Linedor 600 mg/300 ml 600 mg/300 ml, soluţie perfuzabilă

Conţinutul ambalajului şi alte informații Ce conţine Linedor Substanţa activă este linezolid. 1 ml soluţie perfuzabilă conţine linezolid 2 mg. Flacoanele de 300 ml soluţie perfuzabilă conţin linezolid 600 mg. Celelalte componente sunt: glucoză monohidrat (un tip de zahăr, vezi pct. 2 „Linedor conţine glucoză”), citrat de sodiu (vezi pct. 2 „Linedor conţine sodiu”), acid citric anhidru , clorură de sodiu, hidroxid de sodiu şi apă pentru preparate injectabile. Cum arată Linedor şi conținutul ambalajului Linedor se prezintă sub formă de soluţie limpede, incoloră până la galben deschis. fără particule vizibile, în flacoane individuale care conţin 300 ml (600 mg linezolid) de soluţie. Flaconul este închis cu dop din bromobutil de culoare gri şi capsă albă din aluminiu, de tipul flip-off. Linedor este disponibil în cutii cu 1 flacon, gata de utilizare, a câte 300 ml soluţie perfuzabilă. Deținătorul certificatului de înregistrare și fabricantul Deținătorul certificatului de înregistrare VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş. Maslak Mahallesi AOS 55. Sokak 42 Maslak A Blok Sit. No: 2/134 Sarıyer/İSTANBUL/TURCIA Fabricantul VEM İlaç San. ve Tic. A.Ş. Çerkezköy Organize Sanayi Bölgesi Karaağaç Mah. Fatih Bulv. No: 38 Kapaklı/TEKİRDAĞ/TURCIA Acest prospect a fost aprobat în mai 2024 Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale (AMDM) http://nomenclator.amdm.gov.md/

Următoarele informații sunt destinate numai medicilor şi personalului medical: Linedor 600 mg/300 ml soluție perfuzabilă Linezolid IMPORTANT Consultaţi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) înaintea prescrierii. Linezolid nu este activ împotriva infecţiilor determinate de germeni Gram negativ. Dacă este evidenţiată sau suspectată o infecţie concomitentă cu germeni Gram negativ, trebuie iniţiat tratamentul specific împotriva bacteriilor Gram negativ. Descriere Flacon din sticlă de tip I, transparentă cu o capacitate de 300 ml, cu dop din bromobutil de culoare gri şi capsă albă din aluminiu, de tipul flip-off. Fiecare cutie conține 1 flacon cu solutie perfuzabila. Linezolid soluție perfuzabilă conține linezolid 2 mg/ml într-o soluţie limpede, incoloră până la galben deschis. fără particule vizibile. Celelalte componente sunt: glucoză monohidrat, citrat de sodiu, acid citric anhidru , clorură de sodiu, hidroxid de sodiu şi apă pentru preparate injectabile. Doze și mod de administrare Tratamentul cu Linedor trebuie inițiat numai în spital şi numai la recomandarea unui medic specialist, de exemplu un microbiolog sau un medic specialist în boli infecțioase. Pacienții care încep tratamentul cu soluție perfuzabilă pot fi trecuți ulterior, atunci când starea clinică o permite, la oricare dintre formele farmaceutice cu administrare orală. În aceste cazuri nu este necesară ajustarea dozelor, deoarece linezolidul are o biodisponibilitate după administrare orală de aproximativ 100%. Soluția perfuzabilă trebuie administrată în decurs de 30 până la 120 minute. Doza recomandată de linezolid se administrează intravenos (IV), de două ori pe zi. Dozele recomandate şi durata tratamentului la adulţi Durata tratamentului depinde de bacteria patogenă implicată, de localizarea infecției şi de gradul de severitate al acesteia, precum şi de răspunsul clinic al pacientului. Următoarele recomandări privind durata tratamentului reflectă datele obținute din studiile clinice. Durata de tratament poate fi mai scurtă în anumite tipuri de infecții, dar acest lucru nu a fost evaluat în studiile clinice. Durata maximă de tratament este de 28 de zile. Siguranța şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile nu au fost stabilite. În infecțiile cu bacteriemie concomitentă nu sunt necesare doze mai mari decât cele recomandate şi nici prelungirea duratei de tratament. Dozele recomandate pentru Linedor soluție perfuzabilă, sunt următoarele: Infecţii

Doza

Pneumonie nosocomială Pneumonie comunitară dobândită Infecţii cutanate și ale ţesuturilor moi complicate

600 mg de 2 ori pe zi

Durata tratamentului

600 mg de 2 ori pe zi 8

10-14 zile consecutiv

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea administrării linezolidului la copii (cu vârsta sub 18 ani) nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2 din RCP, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele. Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă renală severă (Clcr < 30 ml/min) Nu este necesară ajustarea dozei. Deoarece nu se cunoaşte semnificaţia clinică a expunerii mai mari (de până la 10 ori) la cei doi metaboliţi primari ai linezolidului la pacienţii cu insuficienţă renală severă, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la aceşti pacienţi şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu. Având în vedere că aproximativ 30 % din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, la aceşti pacienţii linezolidul trebuie administrat după şedinţa de dializă. Metaboliţii primari ai linezolidului sunt îndepărtaţi parţial prin hemodializă, însă concentraţiile plasmatice ale acestora după şedinţa de dializă rămân destul de mari, comparativ cu cele observate la pacienţii cu funcţie renală normală sau cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Ca urmare, linezolidul trebuie administrat cu prudenţă mărită la pacienţii cu insuficienţă renală severă care efectuează şedinţe de dializă şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu. Până în prezent nu există date suficiente privind administrarea linezolidului la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă peritoneală continuă în ambulatoriu (DPCA) sau utilizează alte tratamente pentru insuficienţă renală (altele decât hemodializa). Insuficiență hepatică In cazul pacientilor cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh A sau B): Nu este necesară ajustarea dozei. Insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C): deoarece linezolidul este metabolizat printrun proces neenzimatic, se estimează că afectarea funcţiei hepatice nu modifică semnificativ metabolizarea linezolidului, prin urmare nu este necesară ajustarea dozei. Totuşi, în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă, nu sunt disponibile date farmacocinetice iar datele clinice privind administrarea de linezolid la aceşti pacienţi sunt limitate. La aceşti pacienţi se recomandă administrarea de linezolid cu precauţie specială şi numai după evaluarea raportului risc/beneficiu (vezi punctul 4.4 si 5.2 din RCP). Contraindicaţii Hipersensibilitate la linezolid sau la oricare dintre excipienţii. Linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor trataţi cu medicamente care inhibă monoaminooxidazele A sau B (de exemplu fenelzină, izocarboxazidă, selegilină, moclobemidă) sau în decurs de 2 săptămâni de la terminarea tratamentului cu aceste medicamente. Dacă nu există condiţii pentru supraveghere şi monitorizare riguroasă a tensiunii arteriale, linezolidul nu trebuie administrat pacienţilor cu următoarele boli preexistente sau care utilizează concomitent următoarele medicamente: • Pacienți cu hipertensiune arterială necontrolată terapeutic, feocromocitom, sindrom carcinoid, tireotoxicoză, depresie bipolară, tulburări schizoafective, stări confuzionale acute. 9

•

Pacienți aflați în tratament cu inhibitori ai recaptării serotoninei, antidepresive triciclice, agonişti ai receptorilor serotoninergici 5-HT1 (triptani), simpatomimetice cu acţiune directă sau indirectă (incluzând bronhodilatatoare adrenergice, pseudoefedrină şi fenilpropanolamină), medicamente vasopresoare (de exemplu epinefrină, norepinefrină), medicamente dopaminergice (de exemplu dopamină, dobutamină), petidină sau buspironă. Datele obţinute din studiile la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi pot trece în laptele matern şi, ca urmare, alăptarea trebuie întreruptă înainte de sau în timpul tratamentului (vezi pct. 4.6 din RCP). Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare Mielosupresie La pacienţii trataţi cu linezolid a fost raportată mielosupresie (incluzând anemie, leucopenie, pancitopenie şi trombocitopenie). În cazurile care au putut fi urmărite, după întreruperea tratamentului cu linezolid, parametrii hematologici modificaţi au revenit la valorile iniţiale. Riscul apariţiei acestor modificări pare legat de durata tratamentului. Pacienţii vârstnici trataţi cu linezolid ar putea fi expuşi unui risc sporit de a prezenta discrazii sanguine comparativ cu pacienţii mai tineri. Trombocitopenia poate să apară mai frecvent la pacienţii cu insuficienţă renală severă, indiferent dacă efectuează sau nu şedinţe de dializă, și la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la serveră. Ca urmare, se recomandă monitorizarea atentă a parametrilor hematologici la pacienţii: cu anemie, granulocitopenie sau trombocitopenie preexistentă, cei trataţi concomitent cu medicamente care pot diminua concentraţia de hemoglobină, numărul celulelor sanguine sau pot influenţa numărul de trombocite sau funcţia acestora, cei cu insuficienţă renală severă sau insuficiență hepatică moderată până la severă, precum și pacienții care administrează tratament mai mult de 10-14 zile. La aceşti pacienţi, linezolidul trebuie administrat numai când este posibilă monitorizarea strictă a concentraţiei de hemoglobină, hemoleucogramei şi numărului de trombocite. În cazul apariţiei mielosupresiei semnificative, tratamentul cu linezolid trebuie întrerupt, cu excepţia cazurilor când continuarea acestuia este absolut necesară. În aceste situaţii trebuie monitorizată intensiv hemoleucograma şi trebuie instituite măsurile adecvate de abordare terapeutică. În plus, la pacienţii trataţi cu linezolid, indiferent de numărul iniţial de celule sanguine, trebuie monitorizată săptămânal hemoleucograma (incluzând concentraţia hemoglobinei, numărul de trombocite, numărul total de leucocite şi formula leucocitară). În studii clinice de tip ”tratament de ultimă instanţă” a fost raportată o incidenţă mai mare a anemiei grave la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid peste durata maximă recomandată de 28 de zile. Aceşti pacienţi au necesitat mai frecvent transfuzii sanguine. Cazuri de anemie care au necesitat transfuzii sanguine au fost raportate şi după punerea pe piaţă, mai multe înregistrându-se la pacienţii cărora li s-a administrat linezolid timp de peste 28 de zile. După punerea pe piaţă, s-au raportat cazuri de anemie sideroblastică. În cazurile în care momentul debutului este cunoscut, la majoritatea pacienţilor, tratamentul cu linezolid a fost administrat pe o perioadă mai mare de 28 de zile. Majoritatea pacienţilor au înregistrat o recuperare completă sau parţială în urma întreruperii tratamentului cu linezolid, cu sau fără tratament pentru anemie. Dezechilibrul mortalităţii în cadrul unui studiu clinic la pacienţi cu infecţii sanguine Grampozitive determinate de prezenţa cateterului Într-un studiu deschis efectuat la pacienţi cu infecţii grave determinate de prezenţa cateterului 10

intravascular cărora li s-a administrat linezolid, a fost observată o rată a mortalităţii crescută comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat vancomicină/dicloxacilină/oxacilină [78/363 (21,5%) comparativ cu 58/363 (16,0%)]. Principalul factor care a influenţat rata mortalităţii a fost reprezentat de starea clinică la debutul infecţiei cu germeni Gram pozitiv. Rata mortalităţii a fost similară la pacienţii cu infecţii determinate doar de bacterii Gram pozitiv (risc relativ 0,96; interval de încredere 95%; 0,58-1,59) dar a fost semnificativ mai mare (p=0,0162) la grupul tratat cu linezolid, la pacienţi care au avut orice alt germen patogen sau la pacienţi care nu au avut nici un germen patogen la debut (risc relativ 2,48; interval de încredere 95%: 1,38-4,46). Cea mai mare diferenţă a apărut în timpul tratamentului şi în următoarele 7 zile de la întreruperea administrării medicamentului de studiu clinic. În timpul studiului, în grupul de tratament cu linezolid mai mulţi pacienţi au dezvoltat o infecţie cu germeni patogeni Gram negativ şi au decedat ca urmare a infecţiilor cu aceşti germeni patogeni Gram negativ şi a infecţiilor polimicrobiene. Din acest motiv, linezolidul trebuie administrat pacienţilor cu infecţii ale tegumentelor şi ţesuturilor moi complicate la care a fost demonstrată sau presupusă existenţa infecţiei concomitente cu germeni Gram negativ, doar dacă nu sunt disponibile alternative terapeutice (vezi pct. 4.1). În această situaţie trebuie iniţiat concomitent tratamentul împotriva germenilor Gram negativ. Diaree şi colită asociate tratamentului cu antibiotice Diareea asociată tratamentului cu antibiotice şi colita asociată tratamentului cu antibiotice, inclusiv colita pseudomembranoasă şi diareea asociată cu Clostridium difficile, au fost raportate în asociere cu utilizarea majorităţii antibioticelor, inclusiv linezolid, şi pot varia ca severitate de la diaree uşoară până la colită letală. Prin urmare, este importat să se ia în considerare acest diagnostic la pacienţii care dezvoltă diaree gravă în timpul sau după utilizarea linezolidului. Dacă se suspectează sau se confirmă diareea asociată tratamentului cu antibiotice sau colita asociată tratamentului cu antibiotice, tratamentul curent cu agenţi antibacterieni, inclusiv linezolid, trebuie întrerupt şi trebuie iniţiate imediat măsuri terapeutice adecvate. Medicamentele care inhibă peristaltismul sunt contraindicate în această situaţie. Acidoză lactică În cazul utilizării linezolidului au fost raportate cazuri de acidoză lactică. Pacienţilor care dezvoltă semne şi simptome de acidoză metabolică, inclusiv greaţă sau vărsături recurente, dureri abdominale, valori mici ale concentraţiilor bicarbonatului sau hiperventilaţie în timpul tratamentului cu linezolid trebuie să li se acorde asistenţă medicală de urgenţă. În cazul apariţiei acidozei lactice, beneficiul continuării tratamentului cu linezolid trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri. Disfuncţie mitocondrială Linezolidul inhibă sinteza proteinelor mitocondriale. Se pot produce evenimente adverse, cum sunt acidoza lactică, anemia şi neuropatia (optică şi periferică), drept consecinţă a acestei inhibiţii; aceste evenimente sunt mai frecvente la utilizarea medicamentului pe o perioadă mai lungă de 28 de zile. Sindrom serotoninergic Au fost raportate spontan cazuri grave de sindrom serotoninergic asociat administrării concomitente de linezolid şi medicamente serotoninergice, incluzând antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și opioidele (vezi pct. 4.5 din RCP). Ca urmare, administrarea concomitentă a linezolidului cu medicamente serotoninergice este contraindicată (vezi pct. 4.3 din RCP), cu excepţia cazurilor când utilizarea concomitentă a acestor medicamente este absolut necesară. În aceste cazuri pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru a se observa apariţia semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, de exemplu deficit cognitiv, febră, hiperreflexie şi lipsa coordonării. În cazul apariţiei semnelor şi simptomelor sindromului serotoninergic, trebuie întrerupt tratamentul cu unul sau cu ambele medicamente. Dacă se 11

întrerupe tratamentul cu medicamente serotoninergice, pot să apară simptome de întrerupere. Hiponatremie şi SIADH Hiponatremia şi/sau sindromul de secreţie inadecvată de hormon antidiuretic (SIADH) au fost observate la unii pacienţi trataţi cu linezolid. Se recomandă monitorizarea regulată a concentraţiilor serice de sodiu în cazul pacienţilor cu risc de hiponatremie, cum sunt vârstnicii sau pacienţii care iau medicamente care pot scădea concentraţiile de sodiu din sânge (de exemplu diuretice tiazidice, cum este hidroclorotiazida). Neuropatie periferică şi optică La pacienţi trataţi cu Linedor au fost raportate cazuri de neuropatie periferică, precum şi neuropatie optică şi nevrită optică; aceste raportări au provenit mai ales de la pacienţi trataţi pe perioade mai lungi decât cea maximă recomandată, de 28 de zile. Toţi pacienţii trebuie avertizaţi să raporteze simptomele de tulburare de vedere, de exemplu, modificări ale acuităţii vizuale, modificări ale percepţiei culorilor, vedere înceţoşată sau defecte de câmp vizual. În aceste cazuri, se recomandă evaluare de urgenţă şi consult oftalmologic, dacă este necesar. La pacienţii trataţi cu Linedor pe perioade mai mari decât durata recomandată de 28 de zile, funcţia aparatului vizual trebuie monitorizată regulat. Dacă apare neuropatie periferică sau optică, beneficiul continuării tratamentului cu Linedor trebuie evaluat în funcţie de potenţialele riscuri. Este posibil să existe un risc sporit de neuropatii în cazul utilizării linezolidului la pacienţi cărora li se administrează în prezent sau li s-au administrat recent medicamente antimicobacteriene pentru tratamentul tuberculozei. Convulsii La pacienţii trataţi cu Linedor au fost raportate convulsii. În cele mai multe cazuri au existat antecedente de convulsii sau factori de risc pentru apariţia convulsiilor. Pacienţii trebuie avertizaţi să-şi informeze medicul curant dacă au avut convulsii în antecedente. Inhibitorii monoaminooxidazei Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO); totuşi, la dozele terapeutice utilizate în terapia antibacteriană, nu are efecte antidepresive. Există date foarte limitate din studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă efectuate cu linezolid la pacienţi cu boli preexistente şi/sau tratamente concomitente care ar putea să constituie un risc de inhibare a MAO. Ca urmare, administrarea linezolidului nu se recomandă în aceste situaţii, decât dacă sunt posibile supravegherea atentă şi monitorizarea pacienţilor. Utilizarea cu alimente bogate în tiramină Pacienţii trebuie avertizaţi să nu consume cantităţi mari de alimente bogate în tiramină. Suprainfecţie Efectele tratamentului cu linezolid asupra florei saprofite nu au fost evaluate în studii clinice. Ocazional, administrarea antibioticelor poate determina dezvoltarea excesivă a microorganismelor rezistente. De exemplu, aproximativ 3% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de linezolid au prezentat în timpul studiilor clinice candidoză indusă medicamentos. În cazurile în care apare suprainfecţia în timpul tratamentului, trebuie instituite măsuri terapeutice adecvate.

Grupe speciale de pacienţi Linezolidul trebuie administrat cu prudenţă maximă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi numai dacă se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic (vezi pct. 4.2 şi 5.2 din RCP). Este recomandat ca linezolidul să fie administrat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă numai dacă se consideră că beneficiul anticipat justifică riscul teoretic. Afectarea fertilităţii Linezolidul scade în mod reversibil fertilitatea şi induce o morfologie anormală a spermatozoizilor la şobolanii masculi adulţi. Aceste modificări apar la niveluri de expunere aproximativ egale cu cele estimate la om. Nu sunt cunoscute posibilele efecte ale linezolidului asupra aparatului reproducător masculin la om. Studii clinice Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea linezolidului în cazul administrării pe perioade mai mari de 28 de zile. În studiile clinice controlate nu au fost incluşi pacienţi cu leziuni ale piciorului diabetic, decubit sau leziuni ischemice, arsuri severe sau gangrenă. Ca urmare, experienţa privind utilizarea linezolidului la aceşti pacienţi este limitată. Excipienţi Glucoză Fiecare ml de soluţie conţine glucoză 45,45 mg (adică 13,636 g/300 ml). Această informaţie trebuie avută în vedere în cazul pacienţilor cu diabet zaharat sau alte afecţiuni asociate cu scăderea toleranţei la glucoză. Sodiu Acest medicament contine 1,278 mg sodiu per flacon de 300 ml (4,26 mg/ml), echivalentul a 63,9% din aportul zilnic maxim recomandat de OMS de 2 g de sodiu pentru un adult. Conținutul de sodiu va fi luat in considerare la pacienții care urmează o dietă cu restricţie de sodiu. Linedor soluţie perfuzabilă poate fi preparată în continuare pentru administrare cu soluţii care conţin sodiu (vezi pct. 4.2, 6.2 şi 6.6) şi acest aspect trebuie avut în vedere în relaţie cu cantitatea totală de sodiu din toate sursele care va fi administrată pacientului. Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Inhibitori ai monoaminooxidazei Linezolidul este un inhibitor reversibil şi neselectiv al monoaminooxidazei (IMAO). Studiile clinice de interacţiune medicamentoasă şi de siguranţă la pacienţi care sunt trataţi concomitent cu medicamente care i-ar putea expune riscului de inhibare MAO au furnizat date limitate. Ca urmare, administrarea linezolidului în aceste situaţii este recomandată numai dacă este posibilă urmărirea atentă a evoluţiei pacientului. Interacţiuni potenţiale care determină creşterea tensiunii arteriale Studiile clinice la voluntari sănătoşi, normotensivi, au arătat că linezolidul determină o creştere a tensiunii arteriale determinată de pseudoefedrină şi clorhidrat de fenilpropanolamină. Administrarea concomitentă a linezolidului cu pseudoefedrină sau cu fenilpropanolamină a avut ca rezultat o creştere medie a tensiunii arteriale sistolice cu 30 – 40 mm Hg, comparativ cu creşterea cu 11 – 15 mm Hg înregistrată după administrarea linezolidului în monoterapie, cu 14 – 18 mm Hg înregistrată după administrarea de pseudoefedrină sau de fenilpropanoloamină în monoterapie 13

sau cu 8 – 11 mm Hg după administrarea de placebo. Nu s-au efectuat studii similare la pacienţii hipertensivi. Când sunt administrate concomitent cu linezolidul, dozele medicamentelor cu acţiune vasopresoare, incluzând medicamentele dopaminergice, trebuie crescute treptat cu atenţie, pentru a se obţine răspunsul dorit. Interacţiuni serotoninergice potenţiale Posibila interacţiune medicamentoasă cu dextrometorfan a fost studiată la voluntarii sănătoşi. Subiecţilor li s-a administrat dextrometorfan (2 doze de 20 de mg, administrate la interval de 4 ore) cu sau fără linezolid. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat linezolid şi dextrometorfan nu au fost observate semnele sindromului serotoninergic (confuzie, delir, nelinişte, tremor, eritem facial tranzitoriu, diaforeză, febră). Experienţa după punerea pe piaţă a fost raportat cazul unui pacient care a prezentat semne asemănătoare sindromului serotoninergic în timpul tratamentului cu linezolid şi dextrometorfan, care au dispărut după întreruperea administrării ambelor medicamente. În practica clinică au fost raportate cazuri de sindrom serotoninergic în timpul administrării linezolidului cu medicamente serotoninergice incluzând antidepresive cum sunt inhibitorii selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) și opioidele. Ca urmare, în timp ce administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3 din RCP), este necesară o abordare terapeutică corespunzătoare a pacienţilor la care este esenţial tratamentul cu linezolid şi medicamente serotoninergice. Utilizarea cu alimente bogate în tiramină La subiecţii care au utilizat concomitent linezolid şi tiramină în doză mai mică de 100 mg, nu a fost observat un răspuns presor semnificativ. Această observaţie arată faptul că este suficient să se evite ingerarea unor cantităţi excesive de alimente şi băuturi ce conţin cantităţi mari de tiramină (de exemplu brânză fermentată, extracte din drojdie, băuturi alcoolice nedistilate, produse fermentate din soia, cum este sosul de soia). Medicamente metabolizate de citocromul P450 Linezolidul nu este metabolizat semnificativ de către sistemul enzimatic al citocromului P450 (CYP) şi nu inhibă nici una dintre izoenzimele CYP cu importanţă clinică la om (1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4). Similar, linezolidul nu are acţiune inductorie asupra izoenzimelor citocromului P450 la şobolani. Ca urmare pentru linezolid nu sunt aşteptate interacţiuni medicamentoase mediate prin intermediul CYP450. Rifampicină Efectul administrării rifampicinei asupra profilului farmacocinetic al linezolidului a fost studiat pe un număr de 16 voluntari adulţi, de sex masculin, cărora li s-a administrat o doză de 600 mg de linezolid de 2 ori pe zi, timp de 2,5 zile, în monoterapie sau în asociere cu rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 8 zile. Rifampicina a determinat scăderea concentraţiei plasmatice maxime (Cmax) a linezolidului şi a ariei de sub curba concentraţiei în funcţie de timp (ASC) cu o valoare medie de 21% [interval de încredere 90%, 15, 27], respectiv 32% [interval de încredere 90%, 27, 37]. Nu se cunosc mecanismul de acţiune şi semnificaţia clinică a acestei interacţiuni. Warfarină Adăugarea warfarinei la tratamentul cu linezolid, atunci când concentraţia plasmatică a acestuia a atins starea de echilibru, a determinat o scădere medie cu 10% a valorii maxime a INR , şi de 5% a ASC a INR. Datele obţinute de la pacienţii la care s-a administrat concomitent warfarină şi linezolid nu sunt suficiente pentru a putea stabili semnificaţia clinică a acestor observaţii, dacă aceasta există. 14

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Există date limitate cu privire la utilizarea linezolidului la gravide. Studiile efectuate la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere. Acest risc există, teoretic, şi la om. Linezolidul nu trebuie administrat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar, adică dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul teoretic. Alăptarea Deoarece datele obţinute din studiile efectuate la animale sugerează că linezolidul şi metaboliţii săi se pot excreta în laptele matern, alăptarea trebuie întreruptă înainte de şi în timpul administrării. Fertilitatea În cadrul studiilor la animale, linezolidul a cauzat o reducere a fertilităţii. Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje Pacienţii trebuie avertizaţi cu privire la posibilitatea apariţiei ameţelilor sau simptomelor de afectare a acuităţii vizuale în timpul tratamentului cu linezolid şi trebuie sfătuiţi să nu conducă vehicule şi să nu folosească utilaje dacă apar oricare dintre aceste simptome. Reacţii adverse Tabelul de mai jos prezintă o listă a reacţiilor adverse la medicament, cu frecvenţa acestora, bazată pe datele complete privind cauzalitatea din studiile clinice în care au fost incluşi mai mult de 6000 de pacienţi adulţi, care au fost trataţi timp de până la 28 de zile cu dozele recomandate de linezolid. Reacțiile adverse cele mai frecvent raportate au fost diareea (8, 9%), greața (6,9%), vărsăturile (4,3%) și cefalee (4,2%). Reacţiile adverse determinate de administrarea medicamentului cel mai frecvent raportate, care au dus la întreruperea tratamentului au fost: cefalee, diaree, greaţă şi vărsături. Aproximativ 3% dintre pacienţi au întrerupt tratamentul deoarece au prezentat reacţii adverse legate de administrarea medicamentului. Reacţiile adverse suplimentare raportate din experienţa după punerea pe piaţă sunt incluse în tabel în categoria „cu frecvenţă necunoscută”, întrucât frecvenţa efectivă nu poate fi estimată din datele disponibile. Frecvenţa este definită utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Aparate, organe şi sisteme

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

Infecţii şi infestări

candidoză, candidoză

colită asociată tratamentului 15

Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)

Foart e rare (< 1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

orală, cu antibiotice, candidoză inclusiv colită vaginală, pseudomembra infecţii noasă*,vaginită fungice Tulburări trombocitopenie*, pancitopenie*, hematologice anemie*† leucopenie*, şi limfatice neutropenie, eozinofilie Tulburări ale sistemului imunitar hiponatremie Tulburări metabolice și de nutriţie Tulburări insomnie psihice Tulburări cefalee, convulsii*, ale alterare a neuropatie sistemului gustului (gust periferică*, nervos metalic), hipoestezie, ameţeală parestezie Tulburări neuropatie oculare optică*, vedere înceţoşată*

Tulburări acustice şi vestibulare Tulburări cardiace Tulburări hipertensiune vasculare arterială

Tulburări gastrointestinale

diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale localizate sau generalizate, constipaţie, dispepsie

anemie sideroblastică*

anafilaxie

acidoză lactică*

sindrom serotoninergic**

modificări asociate defectul de câmp vizual*

tinitus

aritmie (tahicardie) accident ischemic tranzitoriu, flebită, tromboflebită pancreatită, gastrită, distensie abdominală, xerostomie, glosită, scaune moi, stomatită, modificări de 16

mielosupresie*

decolorare superficială a dinţilor

nevrită optică*, pierderea vederii*, modificări ale acuităţii vizuale*, modificări ale percepţiei vizuale a culorii*

culoare sau afectare a limbii Tulburări valori creşterea hepatobiliare neobişnuite ale bilirubinei testelor funcţiei totale hepatice; concentraţii crescute ale AST, ALT sau fosfatazei alcaline Afecţiuni prurit, erupţii angioedem, cutanate şi cutanate urticarie, ale dermatită ţesutului buloasă, subcutanat dermatită, diaforeză Tulburări renale şi ale căilor urinare

concentraţii crescute de azot ureic sanguin (BUN)

necroliză epidermică toxică #, sindromul StevensJohnson#, vasculita de hipersensibilitate

insuficienţă renală, concentraţii crescute ale creatininei, poliurie afecţiuni vulvovaginale

Tulburări ale aparatului genital și sânului Tulburări febră, durere frisoane, generale şi localizată fatigabilitate, la nivelul durere la locul locului de injectării, sete administrare intensă Investigaţii Biochimie Biochimie diagnostice Creştere a Creşterea concentraţiilor concentraţiilor plasmatice ale de sodiu sau LDH, calciu. creatinkinazei, Scăderea lipazei, amilazei glicemiei sau a glicemiei postprandiale. postprandiale. Creşterea sau Scăderea scăderea concentraţiilor cloremiei. proteinelor totale, albuminei, sodiului sau calciului. 17

alopecie

Creşterea sau scăderea concentraţiilor de potasiu sau bicarbonat. Hematologie Creşterea numărului de neutrofile sau eozinofile. Scăderea concentraţiei hemoglobinei, hematocritului sau a numărului de hematii. Creşterea sau scăderea numărului trombocitelor sau leucocitelor

Hematologie Creşterea numărului de reticulocite. Scăderea numărului de neutrofile

* Vezi pct. 4.4 ** Vezi pct. 4.3 şi 4.5 † Vezi mai jos # Frecvenţele reacţiilor adverse sunt estimate utilizand „ Regula 3“ † Vezi mai jos Următoarele reacţii adverse la linezolid au fost considerate grave în cazuri rare: durere abdominală localizată, accidente ischemice tranzitorii şi hipertensiune arterială. † În studii clinice controlate în care linezolid a fost administrat pe o perioadă de până la 28 de zile, anemia a fost raportată la 2,0% din pacienţi. Într-un program tip „compassionate use” la pacienţi cu infecţii care pot pune în pericol viaţa şi comorbidităţi preexistente, procentul pacienţilor la care a apărut anemie în cazul administrării tratamentului cu linezolid pe o perioadă de maxim 28 de zile a fost de 2,5% (33/1326), comparativ cu 12,3% (53/430) în cazul tratamentului ce a depăşit 28 de zile. Procentul cazurilor la care anemia gravă a fost raportată ca fiind determinată de tratament şi care a necesitat transfuzii sanguine a fost de 9% (3/33) la pacienţii trataţi pe o perioadă de până la maxim 28 de zile, comparativ cu 15% (8/53) la cei trataţi pe o perioadă de peste 28 de zile. Copii şi adolescenţi Datele de siguranţă din studii clinice bazate pe un eşantion de peste 500 de pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârste cuprinse între 0 şi 17 ani) nu indică o diferenţă a profilului de siguranţă al linezolidului la pacienţii copii şi adolescenţi comparativ cu pacienţii adulţi. Raportarea reacţiilor adverse suspectate Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate, prin intermediul sistemului național de raportare disponibil pe site-ul oficial al Agenției Medicamentului și Dispozitivelor Medicale la următoarea adresă web: www.amdm.gov.md sau e-mail: 18

[email protected] Supradozaj Nu se cunoaşte niciun antidot specific. Nu s-au raportat cazuri de supradozaj. Totuşi, următoarele informaţii s-ar putea dovedi utile: Se recomandă tratament de susţinere a funcţiilor vitale împreună cu menţinerea filtrării glomerulare. Aproximativ 30% din doza de linezolid este eliminată în decursul a 3 ore de hemodializă, însă nu există date disponibile cu privire la eliminarea linezolidului prin dializă peritoneală sau hemoperfuzie. Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare Pentru o singură utilizare. Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare, se vor utiliza doar soluţiile limpezi, fără depuneri. Soluția perfuzabilă Linedor trebuie administrată sub formă de perfuzie intravenoasă timp de 30-120 de minute. Orice cantitate de soluţie neutilizată trebuie eliminate în conformitate cu reglementările locale. Linedor soluţie perfuzabilă este compatibil cu următoarele soluţii: – glucoză 5% soluţie perfuzabilă – clorură de sodiu 0,9% soluţie perfuzabilă – soluţie injectabilă Ringer-lactat Incompatibilităţi Nu trebuie introduşi aditivi în această soluţie. Dacă linezolidul trebuie să se administreze concomitent cu alte medicamente, fiecare medicament trebuie administrat separat, ţinând cont de instrucţiunile proprii de utilizare. De asemenea, dacă se foloseşte aceeaşi linie intravenoasă pentru perfuzii consecutive de mai multe medicamente, linia trebuie spălată înainte de şi după administrarea linezolidului cu o soluţie perfuzabilă compatibilă. Se cunoaşte că Linedor soluţie perfuzabilă este incompatibilă din punct de vedere fizic cu următorii compuşi: amfotericină B, clorhidrat de clorpromazină, diazepam, izetionat de pentamidină, lactobionat de eritomicină, fenitoină sodică şi sulfametoxazol/trimetoprim. În plus, este incompatibilă din punct de vedere chimic cu ceftriaxona sodică. Perioada de valabilitate Înainte de deschidere: 3 ani. După deschidere: din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat, cu excepţia cazului în care metoda de deschidere elimină riscul de contaminare microbiană. Dacă nu este utilizat imediat, perioada şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului. Precauţii speciale pentru păstrare A se păstra la temperaturi sub 25ºC, în ambalajul original. A nu se congela.