RIXATHON 100 mg
întreţinere cu rituximab pentru obiectivele secundare ale studiului, supravieţuirea fără evenimente
(SFE), timpul până la următorul tratament anti-limfom (TNLT), timpul până la următoarea cură de
chimioterapie (TNCT) şi rata de răspuns globală (RRG) (Tabel 9).
Datele din monitorizarea extinsă a pacienţilor din cadrul studiului (timpul median de observaţie de
9 ani) au confirmat avantajele pe termen lung ale terapiei de întreţinere cu rituximab în ceea ce
priveşte SFP, SFE, TNLT şi TNCT (Tabelul 9).
Tabel 9 Profilul eficacităţii, rezultate pentru rituximab întreţinere faţă de observaţie la
analiza primară stabilită în protocol şi după durata mediană de monitorizare de
(durata mediană de FU: (durata mediană de FU:
Observaţie Rituximab Observaţie Rituximab
(valoare mediană) NR NR 4,06 ani 10,49 ani
Valoarea p (testul log-rank) < 0,0001 < 0,0001
Raport de risc (IÎ 95%) 0,50 (0,39, 0,64) 0,61 (0,52, 0,73)
Valoarea p (testul log-rank) 0,7246 0,7948
Raport de risc (IÎ 95%) 0,89 (0,45, 1,74) 1,04 (0,77, 1,40)
(valoare mediană) 38 luni NR 4,04 ani 9,25 ani
Valoarea p (testul log-rank) < 0,0001 < 0,0001
Raport de risc (IÎ 95%) 0,54 (0,43, 0,69) 0,64 (0,54, 0,76)
Valoarea p (testul log-rank) 0,0003 < 0,0001
Raport de risc < (IÎ 95%) 0,61 (0,46, 0,80) 0,66 (0,55, 0,78)
Valoarea p (testul log-rank) 0,0011 0,0004
Raport de risc (IÎ 95%) 0,60 (0,44, 0,82) 0,71 (0,59, 0,86)
Valorile p din testul Chi-pătrat < 0,0001 < 0,0001
Risc relativ estimat (IÎ 95%) 2,33 (1,73, 3,15) 2,43 (1,84, 3,22)
Valorile p din testul Chi-pătrat < 0,0001 < 0,0001
Risc relativ estimat (IÎ 95%) 2,21 (1,65, 2,94) 2,34 (1,80, 3,03)
* la sfârşitul tratamentului de întreţinere/observaţie; rezultatele analizei finale pe baza timpului median de
FU: monitorizare; NR: nu a putut fi atins la momentul opririi studiului clinic; TNCT: timpul până la următoarea
cură de chimioterapie; TNLT: timpul până la următorul tratament anti-limfom.
Tratamentul de întreţinere cu rituximab a adus beneficii considerabile tuturor subgrupurilor predefinite
testate: sex (bărbat, femeie), vârstă (< 60 ani, ≥ 60 ani), scorul indexului internaţional de prognostic al
limfomului folicular, FLIPI (≤ 1, 2 sau ≥ 3), terapia de inducţie (R-CHOP, R-CVP sau R-FCM) şi
indiferent de calitatea răspunsului la tratamentul de inducţie (RC, RCu sau RP). Analiza exploratorie a
beneficiului tratamentului de întreţinere a arătat un efect mai puţin pronunţat la pacienţii vârstnici
(> 70 ani), dar grupurile de testat au fost mici.
Într-un studiu prospectiv, deschis, internaţional, multicentric, de fază III, 465 pacienţi cu limfom
folicular recidivat/refractar au fost randomizaţi, într-o primă etapă, pentru terapia de inducţie cu CHOP
(ciclofosfamidă, doxorubicin, vincristina, prednison; n = 231) sau rituximab plus CHOP (R-CHOP,
n = 234). Cele două grupuri de tratament au fost bine echilibrate cu privire la caracteristicile iniţiale şi
statusul bolii. Un total de 334 pacienţi care au prezentat remisiune completă sau parţială după terapia
de inducţie au fost randomizaţi, în a doua etapă, pentru terapia de întreţinere (n = 167) sau observaţie
(n = 167). Tratamentul de întreţinere cu rituximab constă în administrarea unei perfuzii de rituximab,
375 mg/m2 suprafaţă corporală la fiecare 3 luni, pentru o perioadă de maximum doi ani sau până la
Analiza finală a eficacităţii a inclus toţi pacienţii randomizaţi în ambele etape ale studiului. După o
perioadă de observaţie de 31 luni pentru pacienţii randomizaţi în etapa de inducţie, rezultatele pentru
braţul R-CHOP au fost semnificativ îmbunătăţite comparativ cu braţul CHOP, la pacienţii cu limfom
folicular recidivat/refractar (vezi Tabel 10).
Tabel 10 Etapa de inducţie: profilul eficacităţii, rezultate pentru CHOP faţă de R-CHOP
1) Estimările au fost calculate pe baza rapoartelor de risc
2) Ultimul răspuns tumoral evaluat de investigator. Testul statistic “primar” pentru “răspuns” a fost testul trend
pentru RC versus RP versus non-responsivi (p < 0,0001)
Abrevieri: na, nu este disponibil; RRG: rata de răspuns globală; RC: răspuns complet; RP: răspuns parţial
Pentru pacienţii randomizaţi în etapa de întreţinere a studiului, timpul median de observaţie a fost de
28 luni. Tratamentul de întreţinere cu rituximab duce la o îmbunătăţire semnificativă statistic şi
relevantă clinic a obiectivului primar al studiului, SFP, (timpul de la randomizare în etapa de
întreţinere până la recădere, progresia bolii sau deces) comparativ cu braţul observaţional (p < 0,0001
testul log-rank). Valoarea mediană a SFP a fost de 42,2 luni în braţul cu rituximab ca tratament de
întreţinere comparativ cu 14,3 luni în braţul observaţional. Folosind analiza de regresie cox, riscul de
boală progresivă sau deces a fost redus cu 61% în braţul cu rituximab ca tratament de întreţinere
comparativ cu braţul observaţional (IÎ 95%, 45% – 72%). Estimările ratelor fără progresie Kaplan-
Meier la 12 luni au fost de 78% în grupul cu rituximab faţă de 57% în grupul observaţional. O analiză
a supravieţuirii globale a confirmat beneficiul semnificativ al tratamentului de întreţinere cu rituximab
comparativ cu grupul observaţional (p = 0,0039 testul log-rank). Tratamentul de întreţinere cu
rituximab reduce riscul de deces cu 56% (IÎ 95%; 22% – 75%).
Tabel 11 Etapa de întreţinere: profilul eficacităţii, rezultate pentru rituximab faţă de braţul
observaţional (timp median de observaţie 28 luni)
Parametri de Eficacitate Timpul median estimat până la Reducerea
eveniment conform Kaplan-Meier (luni) riscului
Supravieţuirea fără progresie 14,3 42,2 < 0,0001 61%
Timpul până la un nou tratament 20,1 38,8 < 0,0001 50%
Supravieţuirea fără semne de 16,5 53,7 0,0003 67%
Parametri de Eficacitate Timpul median estimat până la Reducerea
eveniment conform Kaplan-Meier (luni) riscului
NR: neatins; a: aplicabil numai la pacienţii care au prezentat RC
Beneficiul tratamentului de întreţinere cu rituximab a fost confirmat în toate subgrupurile analizate,
indiferent de schema terapeutică de inducţie (CHOP sau R-CHOP) sau de calitatea răspunsului la
tratamentul de inducţie (RC sau RP) (Tabel 11). Tratamentul de întreţinere cu rituximab a prelungit
semnificativ valoarea mediană a SFP la pacienţii care au răspuns la terapia de inducţie cu CHOP
(valoarea mediană a SFP de 37,5 luni faţă de 11,6 luni, p < 0,0001), precum şi la cei care au răspuns la
terapia de inducţie cu R-CHOP (valoarea mediană a SFP 51,9 luni faţă de 22,1 luni, p < 0,0071).