TALZENNA 0,5 mg

Expunerea la talazoparib a crescut în general proporțional cu doza în cadrul intervalului de 0,025mg

până la 2mg după administrarea zilnică de doze multiple. Ca urmare a dozelor zilnice repetate de

1mg talazoparib în monoterapiela paciențicu cancer mamar, media geometrică (% coeficient de

variație [CV%]) a ariei de sub curba concentrație plasmatică-timp (ASC) și concentrația plasmatică

maximă observată (C ) ale talazoparib în starea de echilibru au fost în intervalul 126 (107)ng•h/ml

până la 208(37) ng•h/ml șirespectiv 11 (90)ng/ml până la 19(27)ng/ml. După administrarea orală de

0,5mg talazoparib o dată pe zi în asociere cu enzalutamida la pacienți cu mCRPC, media geometrică

(CV%) a C în starea de echilibru în cadrul vizitelor a variat de la 3,29 până la 3,68ng/ml (45 până

la 48%), ceea ce este similar cu valorile observate de 3,53 (61%)ng/ml atunci când talazoparib în

monoterapie a fost administrat îndoză de 1mg o dată pe zi la pacienți cu cancer mamar. Ca urmare a

dozelor zilnice repetate, concentrațiile plasmatice ale talazoparib au atins starea de echilibru în interval

de 2 până la 3săptămâniatunci când este administrat singur, și aproximativ îninterval de 9săptămâni

atunci când este administrat în asociere cu enzalutamida. Rata medie de acumulare a talazoparib ca

urmare a administrării orale repetate de 1mg o dată pe zi în monoterapie a fost în intervalul de 2,3

până la 5,2. Talazoparib este un substrat al transportorilor P-gp și BCRP.

După administrarea orală a talazoparib, valoarea mediană a timpului până la C (T ) a fost în

general între 1până la 2ore după dozare. La oameni nu a fost efectuat studiul biodisponibilității

absolute. Totuși, pe baza datelor de excreție urinară, biodisponibilitatea absolută este de cel puțin 41%

cu fracția absorbită de cel puțin 69% (vezi Eliminare). Nu este de așteptat niciun efect semnificativ al

anti-acidelor asupra expunerii la talazoparib,dată fiind solubilitatea suficientă a talazoparib la toate

valorile de pH între 1 și 6,8. Douăzeci și opt la sută (28%) dintre pacienții din studiul pivot luau anti-

acide, în principal inhibitori de pompă de protoni.

Aportul de alimente a scăzut rata, dar nu și proporția absorbției de talazoparib. După o doză orală

unică de talazoparib cu alimente cu conținut crescut de grăsimi și calorii (aproximativ 827 calorii, 57%

grăsime), C medie a talazoparib a fost scăzută cu aproximativ 46%, T mediu a fost întârziat de la

1 la 4ore, în timp ce ASC nu a fost afectată. Pe baza acestor rezultate, Talzenna poate fi administrat

Media populațională a volumului aparent de distribuție (V /F) al talazoparib a fost de 420l. In vitro,

talazoparib este în proporție de aproximativ 74% legat de proteine plasmatice fără o dependență a

concentrației în intervalul de concentrații de 0,01µM până la 1µM.Insuficiența renală sau hepatică nu

pare săaibă impact asupra legării de proteine a talazoparib, deoarece nu a existat nicio tendință

evidentă de modificare a valoriifracției de talazoparibsub formă demedicament nelegat (f ) în plasma

umană in vivo,în condițiile deteriorării funcției renalesau a funcției hepatice.

Talazoparib suferă o metabolizare hepatică minimă la oameni. După administrarea orală a unei doze

unice de 1mg [14C]talazoparib la om, nu au fost identificați metaboliți principali circulanți în plasmă,

iar talazoparib a fost singura entitate circulantă identificată, derivată din medicament. Niciun metabolit

care să reprezinte în mod individual mai mult de 10% din doza administrată nu a fost recuperat din

In vitro, talazoparib nu a fost un inhibitor al citocromului (CYP)1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9,

CYP2C19, CYP2D6 sau CYP3A4/5 sau inductor al CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4 la concentrațiile

In vitro, talazoparib nu a inhibat niciunul dintre principalii transportori membranari intestinali, hepatici

sau renali (P-gp, BCRP, polipeptidul transportor al anionilor organici [PTAO]1B1, PTAO1B3,

transportorul cationic organic [TCO]1, TCO2, transportorul anionic organic [TAO]1, TAO3, pompa

de export a sărurilor biliare [BSEP], proteina de extruziune multi-medicamente și toxine [MATE]1 și

MATE2-K) la concentrațiile relevante clinic.

In vitro, talazoparib nu a inhibat niciuna din principalele izoforme ale uridin-difosfat

glucuronoziltransferazei (UGT) (1A1, 1A4, 1A6, 1A9, 2B7 și 2B15) la concentrațiile relevante clinic.

Eliminarea renală a medicamentului nemodificat (filtrare pasivă și secreție activă) este calea principală

pentru eliminarea talazoparib. Este posibil ca P-gp să fie implicat în secreția renală activă a

talazoparib. Timpul mediu de înjumătățire plasmatic terminal (±deviația standard) al talazoparib a fost

de 90 (±58)ore, iar clearance-ul aparent oral,mediu populațional (variabilitate inter-subiect),(CL/F)

a fost de 6,5 (31%)l/h la pacienții cu cancer. La 6paciente de sex feminin cărora li s-a administrat o

singură doză orală de [14C]talazoparib, o medie de 69% (±8,6%) și 20% (±5,5%) din doza totală

radioactivă administrată a fost recuperată în urină și respectiv în fecale. Excreția talazoparib

nemodificat în urină a fost calea principală de eliminare, reprezentând 55% din doza administrată, în

timp ce talazoparib nemodificat recuperat în fecale a reprezentat 14%.

A fost efectuată o analiză FC populațională utilizând date de la 490de pacienți cu cancercărora li s-a

administrat talazoparib 1mg o dată pe zi în monoterapie, pentru a evalua impactul vârstei (variind de

la 18 la 88de ani), sexului (53de bărbați și 437de femei) și greutății corporale (variind de la 35,7kg

la 162kg) asupra FC talazoparib. Rezultatele au arătat că vârsta, sexul și greutatea corporală nu au

avut niciun efect relevant clinic asupra FC talazoparib.

Pe baza unei analize FC populaționale care a inclus 490 de paciențicărora li s-a administrat

talazoparib 1mg o dată pe zi în monoterapie, dintre care 41 de pacienți au fost asiatici și 449de

pacienți au fost non-asiatici (361albi, 16negri, 9altele și 63cu rasă neraportată), CL/F pentru

talazoparib a fost mai mare la pacienții asiatici comparativ cu pacienții non-asiatici, conducănd la

expuneri (ASC) cu 19% mai scăzută la pacienții asiatici.

Farmacocinetica talazoparib nu a fost evaluată la pacienții cu vârsta <18ani.

Datele dintr-un studiu de FC la pacienți cu cancer în stadiu avansat cu grade diferite de insuficiență

renală auindicat că expunerea totală la talazoparib (ASC ) după administrarea de doze repetate de

talazoparib o dată pe zi a crescut cu 92% și respectiv 169% la pacienții cu insuficiență renală moderată

(RFGe30–<60ml/min) și severă (RFGe<30ml/min), față de pacienții cu funcție renală normală

(RFGe≥90ml/min). C atalazopariba crescut cu 90% și respectiv 107% la pacienții cu insuficiență

renală moderată și severă, față de pacienții cu funcțierenală normală. Expunerea la talazopariba fost

similară pentru pacienții cu insuficiență renală ușoară (RFGe60–<90ml/min) și cei cu funcție renală

normală. În plus, pe baza unei analize FC populaționale care a inclus 490 de pacienți, în care 132 de

pacienți au avut insuficiență renală ușoară (60ml/minut≤Cl <90ml/minut), 33 de pacienți au avut

insuficiență renală moderată (30ml/minut≤Cl <60ml/minut) și 1 pacient a avut insuficiență renală

severă (CL <30ml/minut), Cl/F pentru talazoparib a fost scăzut cu 14% și 37% la pacienții cu

insuficiență renală ușoară și respectiv moderată, corespunzând unei creșteri a ASC cu 17% și respectiv

59%, comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (CL ≥90ml/minut). FC talazoparib nu a

fost studiată la pacienții care necesită hemodializă (vezi pct. 4.2).

Talazoparib administrat concomitent cu enzalutamidă