RHAPSIDO 25 mg

pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

Remibrutinib este absorbit rapid și atinge C în sânge în jur de aproximativ 1 oră după administrarea

dozei în toate dozele studiate (0,5 mg până la 600 mg). Absorbția este considerată a fi, în mare parte,

completă (86,9%). Biodisponibilitatea orală absolută este de 33,8%.

ASC a remibrutinib a crescut cu 33% și C a scăzut cu 5% la administrarea împreună cu o masă

bogată în grăsimi, comparativ cu starea de repaus alimentar după administrarea remibrutinib.

Remibrutinib poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 4.2).

Remibrutinib este distribuit rapid în celulele sanguine cu un raport sânge-plasmă de 0,813. Legarea de

proteinele plasmatice se ridică la 95,4%, fără dependență de concentrație. Pe baza datelor centralizate

din analiza farmacocinetică populațională (PopPK), volumul de distribuție la starea de echilibru a fost

de 58 litri (compartiment central) și 1 180 litri (compartiment periferic).

Remibrutinib este metabolizat, în principal, de CYP3A4, ceea ce duce la formarea a 18 metaboliţi

inactivi, toţi prezenți în cantităţi mici în circulaţie. Remibrutinib a fost cel mai abundent compus din

Metabolizarea in vitro a CYP este determinată, în principal, de CYP3A4. Datele in vitro au arătat că

Remibrutinib are un timp mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare cuprins între 1 și 2 ore la

starea de echilibru. Clearance-ul oral aparent mediu la starea de echilibru (Clss/F), determinat prin

analiza PopPK, este de 160 litri/h. După administrarea intravenoasă a 100 mg [14C]-remibrutinib,

eliminarea radioactivităţii (remibrutinib şi metaboliţi) a fost de aproximativ 72,9% din doza

administrată în materiile fecale şi 27,1% în urină. Excreția renală a remibrutinib nemodificat după

administrarea orală a fost sub 1% din doză.

Farmacocinetica remibrutinib la starea de echilibru este aproximativ liniară în intervalul total de doze

Relație(i) farmacocinetică(e)/farmacodinamică(e)

Datele clinice farmacocinetice şi farmacodinamice (PK/PD) au estimat un grad de ocupare a BTK de

≥96% în sânge, menţinut pe parcursul întregii zile cu remibrutinib 25 mg de două ori pe zi.

Analiza PopPK a arătat că nu există efecte relevante din punct de vedere clinic ale vârstei (18 până la

80 ani), sexului (63,5% femei și 36,5% bărbați), rasei/etniei (59,3% non-asiatică, 8,8% chineză

continentală, 12,2% japoneză și 19,7% alte etnii asiatice) și greutății corporale (39 la 162 kg; medie

74,8 kg) asupra farmacocineticii remibrutinib.

Efectele insuficienţei renale asupra farmacocineticii remibrutinib nu au fost evaluate într-un studiu

clinic dedicat. Într-o analiză PopPK, nu s-a observat nicio relație semnificativă din punct de vedere

clinic între testele funcției renale și farmacocinetica remibrutinib. În analiza PopPK, au existat 19,3%,

2,2% și 0,1% dintre subiecții cu insuficiență renală ușoară, moderată, respectiv, severă.

C și ASC ale remibrutinib la starea de echilibru au crescut de 1,85 ori și 2,15 ori la subiecții cu

insuficiență hepatică ușoară (clasa A Child-Pugh), de 1,65 ori și 2,07 ori la subiecții cu insuficiență

hepatică moderată (clasa B Child-Pugh) și de 1,99 ori, respectiv 3,12 ori la subiecții cu insuficiență

hepatică severă (clasa C Child-Pugh), comparativ cu subiecții cu funcție hepatică normală, după

administrarea orală a unei doze de remibrutinib 25 mg de două ori pe zi. Nu a existat nicio modificare

a legării de proteinele plasmatice a remibrutinib la subiecţii cu insuficienţă hepatică, comparativ cu

subiecţii cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2).

Nu au fost efectuate studii farmacocinetice cu remibrutinib la pacienţi cu vârsta sub 18 ani.

Remibrutinib a inhibat răspunsurile primare ale anticorpilor în studiile farmacologice la rozătoare și a

crescut timpul de sângerare la nivelul cozii la șobolan în evaluările hemostazei. Aceste observații, care

au apărut la expuneri relevante din punct de vedere farmacologic și clinic, au fost considerate legate de

efectele remibrutinib asupra funcțiilor specifice ale celulelor B, respectiv ale trombocitelor. Datele

non-clinice nu au evidențiat niciun risc special suplimentar pentru om pe baza studiilor convenționale

farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea,

În studiile de dezvoltare embrio-fetală (EFD) la femele gestante de iepure, au crescut malformaţiile

externe fetale (ochi deschişi/opaci, fălci mici, hiperflexia membrelor anterioare) şi toxicitatea maternă

(consum redus, tranzitoriu, de alimente şi semne clinice adverse) au apărut la o doză de aproximativ

141 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om (MRHD) de 25 mg, de două ori pe zi, fără a

se observa o marjă de siguranţă bazată pe efecte adverse (NOAEL) de 23 ori mai mare decât MRHD

de 25 mg, de două ori pe zi, pe baza ASC. S-a considerat că este puţin probabil ca rezultatele fetale să

fie secundare toxicităţii materne. Nu s-a observat niciun efect asupra EFD la șobolan, cu o marjă de

siguranță bazată pe NOAEL de 126 ori mai mare în ceea ce privește ASC la starea de echilibru

Într-un studiu privind dezvoltarea prenatală și postnatală (PPND) la șobolan, remibrutinib a indus

efecte adverse care au afectat femele (stare muribundă și semne clinice de toxicitate, durate ale

gestației ușor crescute) și descendenții până în ziua 1 de lactație (număr mediu ușor crescut de pui

morți sau absenți și număr mediu mai mic al puilor născuți de o femelă la aceeași fătare) cu o marjă de

siguranță bazată pe NOAEL pentru femele și descendenți de aproximativ 67 ori mai mare decât

MRHD de 25 mg, de două ori pe zi, pe baza ASC. Nu s-au observat efecte adverse pentru descendenții

supraviețuitori care s-au dezvoltat până la vârsta adultă.

Într-un studiu privind fertilitatea la șobolan, remibrutinib nu a avut un impact asupra fertilității la

șobolan, femele sau masculi, până la expuneri maxime realizabile de 79 și 15 ori mai mari decât

MRHD de 25 mg de două ori pe zi, pe baza ASC.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

Rhapsido este disponibil în blistere PA/Al/PVC/Al (poliamidă/aluminiu/policlorură de vinil/aluminiu)

cu folie de susținere din aluminiu, în ambalaje care conțin 30, 60 sau 180 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

A. FABRICANTUL (FABRICANȚII) RESPONSABIL(I) PENTRU

B. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND FURNIZAREA ȘI UTILIZAREA

C. ALTE CONDIȚII ȘI CERINȚE ALE AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE

D. CONDIȚII SAU RESTRICȚII PRIVIND UTILIZAREA SIGURĂ ȘI