Metotrexat-BP 100 mg/ml, concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Ce trebuie să știți înainte de utilizare

să vi se administreze Metotrexat-BP concentrat pentru soluţie perfuzabilă 3. Cum să vi se administreze Metotrexat-BP concentrat pentru soluţie perfuzabilă 4. Reacții adverse posibile 5. Cum se păstrează Metotrexat-BP concentrat pentru soluţie perfuzabilă 6. Conținutul ambalajului și alte informații 1. Ce este Metotrexat-BP concentrat pentru soluţie perfuzabilă și pentru ce se utilizează Metotrexatul este utilizat pentru a trata cancerul. Poate fi administrat singur dar, mai frecvent, este utilizat în asociere cu alţi agenţi anticanceroşi. Indicaţiile terapeutice sunt, de exemplu, leucemia limfatică acută (LLA), limfoame non-Hodgkiniene, cancer de sân, coriocarcinom. 2. Ce trebuie să știți înainte să vi se administreze Metotrexat-BP concentrat pentru soluţie perfuzabilă Nu utilizați Metotrexat-BP - Dacă sunteti alergic la metotrexat sau la oricare dintre celelalte componente ale acestui medicament (enumerate la pct. 6) - Dacă suferiţi de boli ale ficatului, rinichilor sau de o boală de sânge (de exemplu, după radioterapie sau chimioterapie) - În cazul în care consumaţi cantităţi mari de alcool - Dacă suferiţi de ulcere ale gurii, ulcere la nivelul stomacului sau intestinului - Dacă sunteţi gravidă (cu excepția situației în care există o indicație vitală) sau alăptaţi - Dacă aveți infecții active severe și/sau existente - Dacă aveți o scădere a stării de imunitate a organismului. Atenționări și precauții Înainte să utilizați Metotrexat-BP, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului sau asistentei medicale. 1 Metotrexat-BP poate fi administrat numai sub supravegherea unui medic specialist oncolog cu experienţă în chimioterapia antineoplazică. Având în vedere posibilitatea unor reacții adverse toxice severe (care pot fi letale) în tratamentul pacienților cu afecțiuni neoplazice, metotrexatul, în special în doze medii și mari, trebuie utilizat numai la pacienții cu afecțiuni neoplazice letale. În tratamentul afecțiunilor neoplazice au fost raportate decese în urma administrării de metotrexat. În timpul tratamentului cu metotrexat trebuie să fiți monitorizat cu atenție deoarece simptomele de intoxicație pot fi detectate rapid. Medicul dumneavoastră vă va vorbi despre avantajele și riscurile tratamentului cu metotrexat și care sunt semnele și simptomele timpurii ale reacțiilor nedorite. Dacă apar simptome de intoxicație, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Întreruperea tratamentului cu metotrexat nu determină întotdeauna remisia completă a reacțiilor adverse. La pacienții cu reținere patologică de lichid în corp, precum ascită (acumularea anormala de lichid în cavitatea abdominală) și revărsat pleural, timpul de eliminare din organism al metotrexatului este prelungit. Aceste lichide trebuie eliminate înainte de începerea tratamentului cu metotrexat, dacă este posibil, prin puncție. Stomatita ulcerativă sau diareea, hematemeza (vărsătura cu sânge), modificările de culoare neagră în scaun sau urmele de sânge în scaun necesită întreruperea tratamentului, în caz contrar poate să apară enterita hemoragică (afectare a intestinului) şi decesul prin perforaţie intestinală. Dacă aveți diabet zaharat este necesară prudența deoarece în cazuri izolate a apărut hepatociroza. Dacă aveți o creștere tumorală rapidă, metotrexat, similar altor medicamente citostatice, poate induce un sindrom de liză tumorală. Măsurile adecvate de susținere pot preveni sau reduce apariția acestor complicații. Trebuie să se ia în considerare afectarea măduvei osoase atunci când sunt administrate medicamente cu mielotoxicitate cumulativă, inclusiv iradierea măduvei osoase. Acesta poate avea ca rezultat creșterea sensibilității măduvei osoase în timpul tratamentului cu metotrexat, cu supresie crescută a sistemului hematopoietic. Dacă este necesar, în timpul tratamentului pe termen lung cu metotrexat trebuie efectuată biopsia măduvei osoase. Radioterapia efectuată în timpul utilizării de metotrexat poate crește riscul de necroză osoasă sau a țesuturilor moi. La adolescenții și adulții tineri cărora li s-a administrat metotrexat în asociere cu citarabina s-au observat cazuri severe de reacții adverse neurologice, care au crescut în intensitate de la dureri de cap la paralizie, comă și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral. Se recomandă precauție specială în cazul administrării concomitente de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene și metotrexat. În acest caz, în special după administrarea unor doze mari de metotrexat, s2 au raportat reacții adverse severe, inclusiv deces, mielosupresie severă neașteptată (suprimarea funcțiilor măduvei oasoase), anemie aplastică și toxicitate gastro-intestinală. Din cauza efectului său hepatotoxic, consumul de alcool etilic și medicamente hepatotoxice sau cu potențial hepatotoxic trebuie evitat în timpul tratamentului cu metotrexat. În general, numai după utilizarea pe termen lung, metotrexatul poate determina hepatită acută și cronică, posibil hepatotoxicitate letală (fibroză și ciroză a ficatului). Frecvent au fost observate creșteri acute ale concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice. Acestea sunt de obicei tranzitorii și asimptomatice și nu există riscul de hepatopatie ulterioară. Metotrexatul induce reactivarea hepatitei B sau agravarea hepatitei C, uneori cu potențial letal. Unele cazuri de reactivare a hepatitei B au apărut după întreruperea tratamentului cu metotrexat. Pentru a evalua din punct de vedere clinic afecțiunea ficatului (preexistentă) în caz de hepatită B și C în antecedente, medicul Dvs. vă poate recomanda teste clinice și de laborator. Ca rezultat, tratamentul cu metotrexat poate fi inadecvat. Leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) Dacă dumneavoastră, partenerul sau persoana care are grijă de dumneavoastră observați apariția sau agravarea simptomelor neurologice, de exemplu slăbiciune musculară generalizată, tulburări de vedere, modificări de gândire, de memorie și de orientare care duc la confuzie, precum și modificări de personalitate, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră, deoarece acestea pot fi simptome ale unei infecții foarte rare, grave a creierului, numită leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP). La pacienții cu antecedente de iradiere craniană, a fost raportată leucoencefalopatia după administrarea intravenoasă de metotrexat. De asemenea, leucoencefalopatia cronică a apărut la pacienții fără antecedente de iradiere craniană, cărora li s-au administrat în mod repetat doze mari de metotrexat și folinat de calciu. Există dovezi care atestă că asocierea dintre iradierea craniană și utilizarea intratecală de metotrexat crește incidența leucoencefalopatiei. După administrarea intratecală de metotrexat, pot apărea semne de neurotoxicitate (deteriorare a sistemului nervos central, iritație meningeală, paralizie tranzitorie sau permanentă, encefalopatie). În timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat s-a observat un sindrom neurologic acut tranzitor care se poate manifesta prin anomalii comportamentale, simptome senzorio-motorii focale (inclusiv orbire tranzitorie) și reflexe anormale. Cauza exactă este necunoscută. După tratamentul cu doze medii de metotrexat administrate intravenos, la copiii și adolescenții cu leucemie limfatică acută, poate să apară neurotoxicitatea severă (afectare a sistemului nervos); care se manifestă frecvent prin crize epileptice generalizate sau parțiale. La pacienții simptomatici au fost observate leucoencefalopatia și/sau calcificări la nivelul vaselor de sânge în investigații imagistice de diagnostic. În caz de leucemie limfatică acută, metotrexat poate determina dureri la nivelul abdomenului superior stâng. Aparat respirator Este necesară precauția specială la pacienții cu funcție pulmonară afectată. 3 Poate să apară pneumonită interstițială acută sau cronică (boală respiratorie rară, non-infectioasă, care se manifestă acut și care progresează rapid spre insuficiență respiratorie), frecvent asociată cu eozinofilie (creșterea numărului anumitor celule ale sângelui-eozinofile), fiind raportate decese cauzate de aceasta. Simptomele specifice includ dispnee (sezație de lipsă de aer), tuse (în special tuse seacă, neproductivă), durere toracică și febră. Dacă aveți aceste simptome, vă rugăm să spuneți imediat medicului dumneavostră. Episoade apărute brusc de sângerări la nivelul plămânilor au fost raportate la pacienți cu boală reumatologică preexistentă, în asociere cu tratamentul cu metotrexat. Dacă vă confruntați cu simptome cum ar fi că scuipați sau expectorați sânge, adresați-vă imediat medicului dumneavoastră. Complicațiile pulmonare, revărsatul pleural, alveolita sau pneumonia, cu simptome precum tuse uscată, febră, tuse, durere toracică, dispnee, hipoxemie și infiltrate în radiografia toracică sau pneumonie nonspecifică, care apar în timpul tratamentului cu metotrexat pot fi semne ale unei posibile afecțiuni cu rezultat letal. Dacă sunt suspectate aceste complicații, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt imediat și, printre altele, este necesară o investigație atentă pentru a exclude infecțiile și tumorile. Bolile pulmonare induse de metotrexat pot să apară în mod acut în orice moment al tratamentului, nu au fost întotdeauna complet reversibile și au fost raportate la doze mici, de 7,5 mg/săptămână. În timpul tratamentului cu metotrexat pot să apară infecțiile oportuniste, inclusiv pneumocystis carinii pneumonia, care poate avea un rezultat letal. Dacă un pacient are simptome pulmonare trebuie luată în considerare prezența pneumocystis carinii pneumonia. Apariția reacțiilor cutanate severe, unelori letale, precum sindromul Stevens-Johnson și necroliza epidermică toxică (sindrom Lyell), a fost raportată după administrarea unică sau continuă de metotrexat. Dacă apare o erupție gravă sub formă de pete de culoare roșie, adesea cu vezicule situate central sau ulcere la nivelul cavității bucale, gâtului, nasului, organelor genitale și ochilor (ochi roșii și umflați), uneori cu febră și/sau simptome asemănătoare gripei, adresați-vă medicului dumneavoastră sau solicitați imediat asistență medicală. Riscul de apariție a unei infecții este crescut în cazul tratamentului cu citostatice după vaccinarea cu vaccinuri vii. Prin urmare, vaccinarea cu vaccinuri vii trebuie evitată la pacienții tratați cu metotrexat. Citostaticele pot reduce formarea anticorpilor după vaccinarea împotriva gripei. Din cauza potențialului efect asupra sistemului imunitar, metotrexatul poate falsifica rezultatele vaccinării și a testelor (proceduri imunologice pentru înregistrarea reacției imune). În timpul tratamentului cu metotrexat vaccinurile pot fi ineficiente. Metotrexatul trebuie utilizat cu precauție specială la pacienții cu infecții active. Metotrexat este contraindicat la pacienții cu sindromul imunodeficienței confirmat de teste de laborator. Apariția limfoamelor maligne a fost raportată mai puțin frecvent în timpul utilizării dozelor mici de metotrexat; acestea s-au remis în unele cazuri după întreruperea tratamentului cu metotrexat și, prin urmare, nu a fost necesar tratamentul cu citostatice. În cazul apariției limfoamelor, tratamentul cu metotrexat trebuie oprit și, numai dacă limfomul nu se remite, trebuie inițiat tratamentul adecvat. Se recomandă efectuarea următoarelor verificări și măsuri de siguranță (în special în timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat): 4 Următoarele investigații trebuie efectuate înainte de inițierea tratamentului: hemoleucograma cu formula leucocitară diferențiată, leucocite și trombocite, enzimele hepatice (ALAT [GPT], ASAT [GOT], fosfataza alcalină), bilirubina, albumina serică, testul de retenție renală (dacă este necesar cu clearance-ul creatininei), teste serologice hepatice (A, B, C), dacă este necesar, excluderea tuberculozei, precum și radiografia toracică. Testele funcționale pulmonare pot fi benefice dacă se suspectează o boală pulmonară sau dacă există valori de referință relevante de la prima examinare. Este necesară monitorizarea regulată a concentrațiilor serice de metotrexat, în funcție de doză sau de protocolul de tratament utilizat, în special în timpul și după tratamentul cu doze mari de metotrexat. Astfel, toxicitatea și mortalitatea pot fi reduse considerabil. Fără a prezenta motive vizibile, unii pacienți (cu acumulări de lichide la nivelul abdomenului sau pleurei, ocluzie a tractului gastro-intestinal, care au utilizat anterior cisplatin, cei deshidratați, cu pH urinar scăzut sau insuficiență renală) pot manifesta, de asemenea, eliminare întârziată a metotrexatului. Este important ca acești pacienți să fie identificați în 48 de ore, deoarece în caz contrar toxicitatea metotrexatului poate fi ireversibilă. Tratamentul de susținere cu folinat de calciu trebuie inițiat după tratamentul cu metotrexat. În funcție de doza și durata perfuzării cu metotrexat, sunt necesare diferite doze de folinat de calciu pentru a proteja țesutul de reacțiile adverse toxice severe. O doză adecvată de folinat de calciu trebuie administrată în decurs de 42-48 ore după tratamentul cu metotrexat. În timpul tratamentului cu metotrexat numărul celulelor din sânge trebuie monitorizat continuu (zilnic, până la o dată pe săptămână). În general, leucopenia (scăderea numărului de celule albe) și trombocitopenia (scăderea numărului de plachete) apar după 4 până la 14 zile de la administrarea de metotrexat. A doua fază leucopenică apare rar, după 12 până la 21 de zile de la utilizarea de metotrexat. În tratamentul bolilor neoplazice, tratamentul cu metotrexat trebuie continuat numai dacă beneficiile posibile depășesc riscurile de supresie severă a măduvei osoase. Primele semne ale acestor complicații care pot pune viața în pericol sunt: febră, durere în gât, ulcerații ale mucoasei gurii, simptome asemănătoare gripei, epuizare accentuată, epistaxis (scurgeri de sânge din nas) și hemoragie la nivelul pielii. Dacă aveți aceste simptome, vă rugăm să spuneți imediat medicului dumneavostră. În special în timpul tratamentului de lungă durată, la pacienții vârstnici a fost raportată anemia megaloblastică. Testele funcției ficatului și rinichilor, precum și sumarul de urină trebuie efectuate la intervale regulate. Creșteri tranzitorii ale transaminazelor de până la de 2-3 ori peste limita superioară a normalului sunt observate la 13-20% dintre pacienții tratați cu metotrexat. De obicei, acesta nu este un motiv de a schimba schema terapeutică. Cu toate acestea, persistența unor modificări ale nivelului enzimelor hepatice și/sau scăderea albuminei serice poate fi un semn de hepatotoxicitate severă. În cazul în care concentrațiile plasmatice ale enzimelor hepatice continuă să crească, medicul dvs. va lua în considerare reducerea dozei sau întreruperea tratamentului. La pacienții cu afecțiuni hepatice existente de o perioadă lungă de timp, tratamentul cu metotrexat trebuie întrerupt în orice caz. Evaluările nivelului enzimelor hepatice nu permit nicio predicție a dezvoltării hepatotoxicității morfologice. Chiar și în cazul în care valorile transaminazelor sunt în limite normale, fibroza ficatului sau, mai rar, hepatociroza poate fi prezentă. 5 Din cauza utilizării metotrexatului funcția rinichilor se poate deteriora. Tratamentul cu metotrexat poate determina insuficiență acută a rinichilor cu oligurie/anurie (micșorare sau oprire a producerii de urină) și creșterea valorilor creatininei. Se recomandă monitorizarea creatininei, a ureei și a electroliților în zilele 2 și 3, în special în timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat, cu scopul de a diagnostica precoce o tulburare de eliminare a metotrexatului. Eliminarea urinară și valoarea pH-ului urinar trebuie monitorizate în timpul perfuziei cu metotrexat. Pentru a reduce toxicitatea renală și profilaxia insuficienței renale, în timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat, este absolut necesară infuzia intravenoasă de lichide și alcalinizarea urinei. Condițiile care determină deshidratarea, precum voma, diareea, stomatita, pot crește toxicitatea metotrexatului. În aceste cazuri utilizarea de metotrexat trebuie întreruptă până la remiterea simptomelor. Medicul dvs. vă va inspecta zilnic cavitatea orală și faringele pentru modificări ale mucoasei. Monitorizarea dumneavostră strictă de către medic este necesară în caz de radioterapie intensivă în antecedente, stare generală redusă, dacă sunteți adolescent sau vârstnic. Pot fi necesare verificări mai frecvente la inițierea tratamentului, modificarea dozei sau în timpul fazei care implică un risc crescut de creștere a concentrațiilor plasmatice de metotrexat (de exemplu dehidratare, insuficiență renală, administrarea suplimentară sau crescută de medicamente concomitente, precum antireumaticele nesteroidiene). Utilizarea la copii Se recomandă precauție specială în timpul administrării de metotrexat la copii. Tratamentul trebuie ghidat de protocoale de tratament dezvoltate special pentru copii. La pacienții copii cu leucemie limfatică acută, neurotoxicitatea severă poate să apară după tratamentul cu doze medii de metotrexat administrate intravenos (1 g/m2 suprafață corporală), care frecvent se manifestă prin crize epileptice generalizate sau parțiale. Leucoencefalopatia și/sau calcificările microangiopatice au fost, de obicei, observate la pacienții simptomatici în investigațiile imagistice de diagnostic. Utilizarea la pacienții vârstnici De asemenea, precauție specială se recomandă la pacienții vârstnici. Pacienții trebuie examinați la intervale scurte de timp pentru semne precoce de toxicitate. Doza de metotrexat trebuie ajustată în cazul funcțiilor hepatice și renale reduse din cauza vârstei înaintate. Pentru pacienții vârstnici (cu vârsta peste 55 ani) au fost elaborate protocoalele de tratament modificate parțial, de exemplu pentru tratamentul leucemiei limfatice acute. Utilizarea la bărbați Metotrexatul poate fi genotoxic. Prin urmare, bărbații tratați cu metotrexat sunt sfătuiți să nu conceapă un copil în timpul tratamentului și timp de 3 luni după. Deoarece tratamentul cu metotrexat poate determina afecțiuni severe și posibil ireversibile a spermatogenezei, bărbații sunt sfătuiți să ceară consiliere medicală pentru posibilitatea de conservare a spermei înainte de inițierea tratamentului. Metotrexat-BP împreună cu alte medicamente Spuneți medicului dumneavoastră sau farmacistului dacă utilizați, ați utilizat recent sau s-ar putea să utilizați orice alte medicamente. 6 Eficacitatea tratamentului poate fi influenţată dacă Metotrexat-BP se administrează concomitent cu anumite medicamente: − anestezicele pe bază de oxid nitric cresc efectul medicamentului și determină mielaosupresie (supresia măduvei osoase) și stomatită severe și imprevizibile. Acest efect poate fi redus prin administrarea de folinat de calciu. − L-asparaginaza antagonizează efectele metotrexatului în timpul administrării concomitente. − colestiramina poate crește eliminarea non-renală a metotrexatului prin întreruperea circulației enterohepatice. − Administrarea concomitentă de concentrate eritrocitare și metotrexat necesită o monitorizare specială a pacientului. La pacienții cărora li se administrează transfuzii de sânge după perfuzii cu metotrexat cu durata de peste 24 ore, poate să apară toxicitatea crescută ca urmare a concentrațiilor plasmatice mari prelungite de metotrexat. − sulfonamide, trimetoprim-sulfametoxazol cauzează deficit de acid folic și/sau reducerea secreției tubulare, cazuri rare de toxicitate crescută (mielosupresie). − Pe de altă parte, administrarea concomitentă de medicamente cu vitamine care conțin acid folic sau derivați ai acestuia pot afecta eficacitatea metotrexatului. − consumul regulat de alcool etilic sau de medicamente hepatotoxice, de exemplu azatioprină, leflunomidă, retinoizi (de exemplu etretinat), sulfasalazină poate crește hepatotoxicitatea. − hormonii corticosteroizi administrați concomitent cu metotrexat determină herpes zoster diseminat și nevralgie postherpetică. − leflunomida poate crește riscul de pancitopenie (reducerea severă a tuturor celulelor sanguine). − utilizarea concomitentă de mercaptopurină și metotrexat poate crește concentrațiile plasmatice de mercaptopurină, probabil datorită inhibării metabolizării mercaptopurinei, astfel fiind necesară ajustarea dozei în timpul tratamentului asociat. − medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) nu trebuie administrate înainte sau în timpul tratamentului cu doze mari de metotrexat. Administrarea concomitentă de AINS și metotrexat determină concentrații plasmatice crescute și persistente de metotrexat, rezultând cu deces, din cauza toxicității hematologice și gastro-intestinale severe. − antibioticele orale, precum tetraciclinele, cloramfenicolul și antibioticele neabsorbabile cu spectru larg pot reduce absorbția intestinală a metotrexatului sau pot influenţa circulaţia enterohepatică prin inhibarea florei intestinale sau prin supresia metabolismului bacterian. − penicilinele și sulfonamidele pot determina toxicitate hematologică şi gastrointestinală. − ciprofloxacina determină secreție tubulară renală redusă. − La pacienții cu leucemie limfocitară acută s-a observat o reducere a concentrațiilor plasmatice de fenitoină în timpul tratamentului de inducție care, în plus față de prednison, vincristină și 6mercaptopurină, au utilizat, de asemenea, metotrexat în doze mari și folinat de calciu. − primetamina sau co-trimoxazolul pot determina pancitopenie. − procarbazina crește riscul de insuficiență renală. − inhibitorii pompei de protoni (omeprazol, pantoprazol, lansoprazol) pot detemina întârzierea sau inhibarea eliminării renale. − retinoizii, de exemplu etretinat, pot determina hepatotoxicitate crescută. − Radioterapia efectuată în timpul utilizării de metotrexat poate crește riscul de necroză a țesuturilor moi sau necroză osoasă. − citarabina poate crește riscul de reacții adverse neurologice severe, variind de la cefalee la paralizie, comă și episoade asemănătoare accidentului vascular cerebral. − concentraţiile sanguine ale teofilinei trebuie monitorizate regulat în cazul administrării concomitente cu metotrexat. 7 − Următoarele medicamente pot determina o toxicitate crescută a metotrexatului: derivați de amidopirină, acid para-aminobenzoic, barbiturice, doxorubicină, contraceptive orale, fenilbutazonă, fenitoină, probenecid, salicilați, sulfonamide, tetracicline și tranchilizante. − Următoarele medicamente pot reduce secreția tubulară și, în consecință, crește toxicitatea metotrexatului, în special la doze mici: acid para-aminohipuric, medicamente antiinflamatoare nesteroidiene, probenecid, salicilați, sulfonamide și alți acizi organici slabi (cum sunt diureticele de ansă-tablete de apă) şi pirazolul . − Cisplatina poate scădea excreția renală de metotrexat, ceea ce duce la creșterea toxicității. − În timpul tratamentului cu medicamente care prezintă posibile reacții adverse asupra măduvei osoase (de exemplu derivați de amidopirină, cloramfenicol, fenitoină, pirimetamină, sulfonamide, trimetropim-sulfametoxazol, citostatice) trebuie luată în considerare posibilitatea de apariție a afecțiunilor hematopoietice profunde ca urmare a tratamentului cu metotrexat. Metotrexat-BP împreună cu alimente, băuturi și alcool În cursul tratamentului cu Metotrexat-BP, nu trebuie să beţi nicio băutură alcoolică şi trebuie să evitaţi consumul excesiv de cafea sau băuturi răcoritoare care conţin cafeină şi ceai negru. Sarcina, alăptarea și fertilitatea Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă, adresați-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament. Fertilitatea Femeile şi bărbaţii trebuie să folosească măsuri eficiente de contracepţie în timpul tratamentului cu metotrexat şi încă 3 luni după terminarea tratamentului. În cazul în care rămâneți gravidă pe durata tratamentului cu metotrexat anunțați imediat medicul oncolog. Sarcina Nu trebuie să utilizaţi Metotrexat-BP în timpul sarcinii, din cauza riscului de malformații ale fătului. Alăptarea Trebuie să îmtrerupeţi alăptarea înainte de începerea tratamentului cu metotrexat şi nu trebuie să alăptaţi în timpul tratamentului. Conducerea vehiculelor și folosirea utilajelor Acest medicament poate afecta capacitatea de reacţie şi de a conduce vehicule. În timpul tratamentului cu Metotrexat-BP pot apărea efecte adverse care afectează sistemul nervos central, cum ar fi oboseală şi ameţeli. În unele cazuri, capacitatea de a conduce vehicule şi/sau de a folosi utilaje, poate fi astfel afectată. Dacă vă simţiţi obosit sau ameţit nu trebuie să conduceţi vehicule sau să folosiţi utilaje. Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conține sodiu”. 3. Cum să vi se administreze Metotrexat-BP concentrat pentru soluţie perfuzabilă Acest medicament va fi administrat numai de către personalul medical; nu îl administraţi singur. Dacă observați orice manifestări, simptome sau senzaţii neobişnuite, vă rugăm spuneţi imediat medicului dumneavoastră sau farmacistului. Adulţi şi copii: metotrexatul poate fi administrat intramuscular (în mușchi), intravenos (în venă, ca injecție sau perfuzie) sau intraarterial (într-o arteră). 8 Metotrexat-BP concentrat pentru soluție perfuzabilă poate fi diluat înainte de administrare cu un mediu adecvat fără conservanți, cum ar fi soluție de glucoză (5 %) sau soluție de clorură de sodiu (0,9 %). Metotrexat-BP 100 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu este adecvat pentru administrarea intratecală (în spaţiul care înconjoară măduva spinării) sau intraventriculară (la nivelul ventriculilor creierului). Doze Doza care trebuie să vă fie administrată va fi calculată de către medicul oncolog în funcție de diagnostic, suprafață corporală (calculată pe baza valorilor greutății și înălțimii), starea dumneavoastră generală, valorile mai multor teste de sânge și asocierea cu alte medicamente. Metotrexatul a fost utilizat cu efecte benefice într-o gamă largă de boli neoplazice, în monoterapie sau în asociere cu alte citotoxice, hormoni, radioterapie sau intervenţii chirurgicale. Ca urmare, schemele de dozaj variază considerabil, în funcţie de utilizarea clinică, mai ales în cazul administrării a peste 150 mg/m2, caz în care este urmat de administrarea de folinat de calciu, pentru a proteja celulele normale de efectele toxice. Regimurile de dozaj pentru folinatul de calciu variază în funcţie de doza de metotrexat administrată. În general, se administrează până la 150 mg, în mai multe prize, în decurs de 12-24 ore, prin injectare intramusculară, administrare intravenoasă în injecție sau în perfuzie sau pe cale orală, urmate de 12-25 mg intramuscular sau intravenos sau de 15 mg (un comprimat) oral, la intervale de 6 ore, în următoarele 48 ore. Terapia de protecţie este iniţiată, de obicei, după un interval de 8-24 ore de la începerea administrării injectabile de metotrexat. În cazul utilizării dozelor mai mici (sub 100 mg) de metotrexat poate fi suficientă administrarea unui comprimat (15 mg) de folinat de calciu la intervale de 6 ore, timp de 48-72 ore. Dacă vi se administrează mai mult Metotrexat-BP decât trebuie Dacă considerați că vi s-a administrat mai mult Metotrexat-BP decât trebuie sau dacă simţiţi reacţii adverse pronunţate spuneţi imediat medicului dumneavoastră. Simptomele supradozajului: Experiența după punerea pe piață a arătat ca supradozajul cu metotrexat a apărut, în general, după utilizarea pe cale orală dar și după administrarea intravenoasă, intramusculară, și, respectiv intratecală. În rapoartele privind supradozajul apărut în urma administrării pe cale orală, doza săptămânală a fost administrată inadecvat zilnic (ca doză totală sau divizată în mai multe doze unice). Simptomele supradozajului cu administrare orală sau intravenoasă a afectat în principal sistemul hematopoietic și gastro-intestinal. Au apărut, de exemplu, leucopenia, trombocitopenia, anemia, pancitopenia, neutropenia, mielosupresia, mucozita, stomatita, ulcerul în cavitatea bucală, greața, vărsăturile, precum și ulcerații și hemoragii gastro-intestinale. În unele cazuri nu au existat semne de intoxicație. Ca rezultat al supradozajului există rapoarte care au implicat decese. În aceste cazuri s-au raportat sepsis, șoc septic, insuficiență renală și anemie aplastică. În urma supradozajului intratecal, simptomele SNC apar asociate cu cefalee, greață și vărsături, convulsii, crampe și encefalopatie toxică acută. În unele cazuri nu s-au observat simptome. În alte cazuri supradozajul intratecal a avut o evoluție letală; s-a raportat hernia cerebrală în asociere cu presiune intracraniană crescută și encefalopatie toxică acută. Măsuri terapeutice în caz de supradozaj 9 Pentru prevenirea și tratamentul reacțiilor adverse toxice, folinatul de calciu este disponibil ca antidot specific. a) Prevenirea La administrarea unei doze de metotrexat începând cu 100 mg/m2 medicul dvs. vă va administra folinat de calciu. b) Tratament Tratamentul simptomelor de intoxicație cu doze mici de metotrexat (doză unică < 100 mg/m2 suprafață corporală) poate fi atribuit cu deficitul de acid tetrahidrofolic: se administrează imediat i.v. sau i.m. folinat de calciu 6-12 mg, cu administrare repetată a aceleiași doze (cel puțin 4 ori), la intervale de 3-6 ore. În cazul eliminării întârziate de metotrexat în timpul tratamentului cu doze medii și mari, medicul dvs. vă va administra folinatului de calciu conform ghidurilor. Eficacitatea folinatului de calciu scade odată cu creșterea intervalului dintre administrarea metotrexatului și utilizarea folinatului de calciu. Pentru a determina doza și durata administrării de folinat de calciu, este necesară monitorizarea concentrațiilor plasmatice de metotrexat. În cazul unui supradozaj masiv, pentru a evita precipitarea metotrexatului și a metaboliților săi în tubulii renali, este necesară hidratarea și alcalinizarea urinei. Dacă intoxicația este cauzată de o eliminare întârziată (concentrații plasmatice de metotrexat!), de exemplu ca rezultat al insuficienței renale acute, pot fi luate în considerare hemodializa și/sau hemoperfuzia. Nici hemodializa standard, nici dializa peritoneală nu au îmbunătățit eliminarea metotrexatului. Un clearance eficient pentru metotrexat a fost realizat prin hemodializă acută, intermitentă cu o dializă cu flux mare. Supradozajul accidental intratecal poate solicita măsuri sistemice intensive: Administarea sistemică – nu intratecală! – de folinat de calciu, diureză alcalină, drenaj rapid al lichidului cefalorahidian și perfuzie ventriculo-lombară. Dacă aveți orice întrebări suplimentare cu privire la acest medicament, adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului sau asistentei medicale.

Reacții adverse posibile

Ca toate medicamentele, acest medicament poate provoca reacții adverse, cu toate că nu apar la toate persoanele. Incidenţa şi severitatea reacţiilor adverse sunt corelate cu doza, modul şi frecvenţa administrării. Deoarece pot să apară reacţii adverse chiar la doze mici, este esenţial ca dumneavoastră să fiţi examinat periodic de către medicul dumneavoastră. Majoritatea reacțiilor adverse sunt reversibile dacă sunt diagnosticate din timp. Cu toate acestea, în cazuri foarte rare, unele dintre reacțiile adverse severe menționate mai jos pot avea ca rezultat moarte subită. 10 Dacă este necesar, în cazul în care apar reacții adverse, doza trebuie redusă în funcție de severitate și intensitate, sau tratamentul trebuie întrerupt și inițiate măsuri adecvate. Dacă se reia tratamentul cu metotrexat, acesta trebuie continuat cu precauție prin evaluarea necesității tratamentului și cu atenție sporită pentru posibilitatea apariției toxicității. Mielosupresia (afectarea măduvei osoase care poate provoca scăderea numărului de celule sanguine și poate fi fatală dacă nu este tratată) și mucozita (apariția unor leziuni ale mucoaselor de la nivelul cavității bucale, gâtului sau tubului digestiv) sunt, de obicei, efectele toxice care limitează doza. Severitatea depinde de doză, modul și durata utilizării metotrexatului. Mucozita apare după aproximativ 3-7 zile de la utilizarea de metotrexat, leucopenia și trombocitopenia apar după 4-14 zile de la utilizarea de metotrexat. Mielosupresia și mucozita sunt în general reversibile în decurs de 14 zile la pacienții cu mecanisme de eliminare normale. Cele mai frecvente reacții adverse raportate sunt trombocitopenie (scăderea numărului de plachete), leucopenie (scăderea numărului de celule albe ale sângelui), stomatită, durere abdominală, lipsa poftei de mâncare, greață, și vărsături (în special după primele 24-48 de ore de la administrarea de metotrexat), clearance al creatininei scăzut, precum și creșterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (ALAT, ASAT), fosfatazei alcaline și bilirubinei. Reacțiile adverse se evaluează în funcție de următoarele frecvențe: Foarte frecvente: ≥ 1/10 Frecvente: ≥ 1/100 și < 1/10 Mai puțin frecvente: ≥ 1/1000 și < 1/100 Rare: ≥ 1/10000 și < 1/1000 Foarte rare: < 1/10000 Cu frecvență necunoscută: nu poate fi estimată din datele disponibile Infecții și infestări Frecvente: herpes zoster Mai puțin frecvente: infecții oportuniste care, în unele cazuri, pot fi fatale, incluzând pneumonie Rare: sepsis Foarte rare: nocardioză , histoplasmoză, micoză criptococică, hepatită cu virus herpes simplex, herpes simplex diseminat, sepsis cu rezultat letal, infecții cu citomegalovirus (pneumonie) Tumori benigne, maligne și nespecificate Mai puțin frecvente: limfoame maligne Foarte rare: sindrom de liză tumorală Tulburări hematologice și limfatice Foarte frecvente: trombocitopenie (scăderea numărului de plachete ale sângelui), leucopenie (scăderea numărului de celule albe ale sângelui) Frecvente: anemie cu evoluție la pancitopenie- scăderea progresivă a numărului de globule roșii din sânge până la forme severe, mielosupresie cu evoluție la agranulocitoză- scăderea producției de celule albe și roșii din sânge până la dispariție Rare: anemie megaloblastică Foarte rare: anemie aplastică- scăderea numărului de globule roșii din sânge prin scăderea formării acestora, eozinofilie-creșterea numărului de eozinofile din sânge, neutropenie- scăderea unei 11 subpopulații de celule albe din sânge numite neutrofile, limfadenopatie- umflarea ganglionilor limfatici și tulburări limfoproliferative- tulburări ale formării celulelor albe din sânge. Tulburări ale sistemului imunitar Mai puțin frecvente: reacții alergice, șoc anafilactic, vasculită alergică, febră, imunosupresie Foarte rare: hipogamaglobulinemie- scăderea concentrației de gamma-globuline din sânge Tulburări metabolice și de nutriție Mai puțin frecvente: diabet zaharat Tulburări psihice Mai puțin frecvente: depresie Rare: modificări de comportament, tulburări tranzitorii de percepție Tulburări ale sistemului nervos Frecvente: dureri de cap, oboseală, somnolență, parestezii- amorțeală și furnicături în mâini și picioare Mai puțin frecvente: convulsii, encefalopatie/leucoencefalopatie (în cazul utilizării parenterale), hemipareză- slăbiciune musculară a ambelor membre pe una din părțile corpului, vertij, confuzie Rare: pareză-slăbiciune musculară în tot corpul, tulburări de vorbire, mielopatie- afectarea măduvei spinării Foarte rare: percepție sensorială craniană neobișnuită, miastenie- oboseală musculară excesivă, dureri ale extremităților, tulburări ale gustului, meningită aseptică acută, cu meningism Cu frecvență necunoscută: creșterea presiunii lichidului cefalorahidian după administrarea intratecală (în spaţiul care înconjoară măduva spinării) Administrarea intravenoasă a metotrexatului poate cauza, de asemenea, encefalită acută (afectare a creierului) și encefalopatie acută, ducând la deces. Tulburări oculare Rare: disopie (vedere încețoșată, vedere întunecată), disopie severă de origine necunoscută Foarte rare: edem periobital- umflarea zonei din jurul ochilor, blefarită- inflamația mucoasei pleoapelor, lăcrimarea excesivă și hipersensibilitatea ochilor la lumină, conjunctivită, orbire tranzitorie, pierderea vederii. Tulburări cardiace Rare: hipotensiune arterială Foarte rare: efuziune pericardică- acumulare de lichid în cavitatea din jurul inimii, tamponadă pericardică- compresia inimii prin acumulare de lichid în cavitatea din jurul ei, pericardită- inflamația foiței care înconjoară inima Tulburări vasculare Mai puțin frecvente: vasculită-inflamația vaselor de sânge (ca simptom toxic sever) Rare: evenimente tromboembolice (inclusiv tromboză arterială, tromboză cerebrală, tromboflebită, tromboză venoasă profundă, tromboză venoasă retiniană și embolie pulmonară) Tulburări respiratorii, toracice și mediastiale Frecvente: complicații pulmonare, pe bază de pneumonie interstițială, alveolită care pot duce la deces (vezi pct. 4.4) Mai puțin frecvente: fibroză plumonară, revărsat pleural 12 Rare: faringită Foarte rare: boală pulmonară obstructivă cronică, astm bronșic-reacții asemănătoare cu tusea, dispnee și rezultat patologic la testele funcționale pulmonare, pneumonie cu pneumocystis carinii. Cu frecvență necunoscută: epistaxis- scurgeri de sânge din nas, hemoragie la nivelul alveolelor pulmonare (raportări în cazul utilizării de metotrexat ca tratament în indicații reumatologice și conexe) Tulburări gastro-intestinale Foarte frecvente: stomatită, durere abdominală, lipsa poftei de mâncare, greață, vărsături (în special în primele 24-48 de ore după administrarea de metotrexat) Frecvente: diaree Mai puțin frecvente: ulcer și hemoragie gastro-intestinală, pancreatită Rare: enterită-inflamația intestinului, gingivită-inflamația gingiei, melenă-scaune negre Foarte rare: hematemeză-vărsături cu sânge Cu frecvență necunoscută: peritonită non-infecțioasă Tulburări hepatobiliare Foarte frecvente: creșterea concentrațiilor plasmatice ale enzimelor hepatice (ALAT, ASAT), fosfatază alcalină și bilirubină) Mai puțin frecvente: metamorfoză grasă a ficatului, fibroză hepatică cronică și hepatociroză, scăderea albuminei serice Rare: hepatotoxicitate, hepatită acută Foarte rare: reactivarea hepatitei cronice, necroză hepatică acută, insuficiență hepatică Cu frecvență necunoscută: reactivarea hepatitei B, agravarea hepatitei C Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat Frecvente: înroșirea pielii, erupție cutanată roșie, mâncărimea pielii Mai puțin frecvente: căderea părului, sindrom Stevens Johnson, necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell), erupție cutanată herpetiformă, urticarie, pigmentare crescută a pielii, tulburare a vindecării rănilor. Fotosensibilitate- pielea sau ochii dumneavoastră pot fi extrem de sensibili la lumina soarelui sau la alte forme de lumină în timpul tratamentului cu Metotrexat-BP. Prin urmare, lumina soarelui și solarul trebuie evitate. Rare: acnee, ulcerații ale pielii, vânătăi, eritem polimorf- erupție cutanată de culoare, apariție de noduli, eroziuni dureroase ale plăcilor psoriazice, pigmentare crescută a unghiilor, distrugerea unghiilor, creștere a nodulilor reumatoizi Foarte rare: furunculoză, telangiectazie- spargerea venelor mici ale pielii, paronichie acută-inflamație acută a unghiilor Leziunile psoriazice pot exacerba din cauza radiației UV din timpul tratamentului concomitent cu metotrexat. Dermatita și arsurile solare cauzate de radiații pot să reapară în timpul utilizării de metotrexat (numite radiații de recall). Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv Mai puțin frecvente: dureri ale mușchilor /articulațiilor, osteoporoză Rare: fracturi ca urmare a efortului Tulburări renale și ale căilor urinare Foarte frecvente: clearance de creatinină redus 13 Mai puțin frecvente: neuropatie severă, insuficiență renală, cistită cu ulcerații, tulburări de urinare până la lipsa urinării Rare: creșterea acidului uric și ureei în sânge și concentrații plasmatice crescute ale creatininei Foarte rare: azotemie-creșterea nivelului de azot în sânge, hematurie-sânge în urină, proteinurie-proteine în urină Sarcina, perioada puerperală și perinatală Mai puțin frecvente: deformări congenitale fetale Rare: avort Foarte rare: moarte fetală Tulburări ale aparatului genital și sânului Mai puțin frecvente: ulcerații și inflamații vaginale Rare: tulburări menstruale Foarte rare: afectarea ovogenezei/spermatogenezei- afectarea ovulelor și spermatozoizilor, impotență, infertilitate, pierderea libidoului, oligospermie tranzitorie, scurgeri vaginale, tulburări ale menstruației, ginecomastie-mărirea sânilor la bărbați Reacții adverse în timpul utilizării intratecale de metotrexat (în spaţiul care înconjoară măduva spinării) Metotrexat-BP 100 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă nu este adecvat pentru administrarea intratecală sau intraventriculară (la nivelul ventriculilor creierului). Toxicitatea SNC (sistemului nervos central) care apare după administrarea intratecală de metotrexat se poate manifesta prin diferite modalități: - Arahnoidită chimică acută (inflamația membranei arahnoidă) care se manifestă prin dureri de cap, dureri de spate, rigiditate a gâtului și febră - Mielopatie subcutanată, caracterizată prin parapareză/paraplegie (care implică una sau mai multe rădăcini ale nervului spinal) - Leucoencefalopatie cronică care se manifestă prin confuzie, iritabilitate, somnolență, ataxie, demență, convulsii și comă. Această toxicitate a sistemului nervos central poate progresa, determinând deces. Există dovezi că utilizarea concomitentă a radiației craniene și administrarea intratecală de metotrexat crește frecvența leucoencefalopatiei. După administrarea intratecală de metotrexat pot apărea semnele de neurotoxicitate (iritație meningeală, paralizie tranzitorie sau permanentă, encefalopatie). De asemenea, administrarea intratecală și intravenoasă de metotrexat poate determina encefalită acută și encefalopatie acută cu rezultat letal. Există rapoarte de pacienți cu limfom periventricular al SNC care determină hernie cerebrală după tratamentul intratecal cu metotrexat. Reacții adverse în timpul utilizării intramusculare de metotrexat După utilizarea intramusculară de metotrexat pot apărea reacții adverse locale (senzație de arsură) sau afecțiuni (formarea de abcese sterile, distrugerea țesutului gras) la nivelul locului de injectare. Raportarea reacţiilor adverse Dacă manifestaţi orice reacţii adverse, adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului. Acestea includ orice posibile reacţii adverse nemenţionate în acest prospect. De asemenea, puteţi raporta reacţiile adverse direct prin intermediul sistemului naţional de raportare, ale cărui detalii sunt publicate pe web14 site-ul Agenţiei Medicamentului şi Dispozitivelor Medicale: www.amdm.gov.md sau e-mail: [email protected] Raportând reacţiile adverse, puteţi contribui la furnizarea de informaţii suplimentare privind siguranţa acestui medicament.

Cum se păstrează

Metotrexat-BP Nu lăsați acest medicament la vederea și îndemâna copiilor. Nu utilizați acest medicament după data de expirare înscrisă pe cutie după EXP. Data de expirare se referă la ultima zi a lunii respective. A se păstra la temperaturi sub 25oC, în ambalajul original, pentru a fi protejat de lumină. După diluare, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se utilizează imediat, termenul şi condiţiile de păstrare sunt responsabilitatea utilizatorului. Nu aruncați niciun medicament pe calea apei sau a reziduurilor menajere. Întrebați farmacistul cum să aruncați medicamentele pe care nu le mai folosiți. Aceste măsuri vor ajuta la protejarea mediului.