RCP · ZELBORAF

Tratamentul cu vemurafenib trebuie iniţiat şi urmărit de către un medic specialist, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Înaintea tratamentului cu vemurafenib, pacienţilor trebuie să li se confirme prin intermediul unui test validat prezenţa la nivelul tumorii a mutaţiei BRAF V600 (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Doze

Doza recomandată de vemurafenib este de 960 mg (4 comprimate filmate de 240 mg) de două ori pe zi (echivalent cu o doză zilnică totală de 1920 mg). Vemurafenib poate fi administrat cu sau fără alimente, dar trebuie evitată administrarea consecventă a ambelor doze zilnice pe stomacul gol (vezi pct. 5.2).

Durata tratamentului

Tratamentul cu vemurafenib trebuie să continue până la progresia bolii sau până la apariţia unei toxicităţi inacceptabile (vezi tabelele 1 şi 2 de mai jos).

Doze uitate

Dacă o doză este omisă, poate fi administrată cu până la 4 ore înainte de următoarea doză, pentru a se menţine regimul de administrare de două ori pe zi. Nu trebuie administrate ambele doze în acelaşi timp.

Vărsături

Dacă apar vărsături după administrarea vemurafenib, pacientul nu trebuie să utilizeze o doză suplimentară de medicament, dar tratamentul trebuie continuat ca de obicei.

Ajustări ale dozei

Tratamentul reacţiilor adverse sau al prelungirii intervalului QTc poate necesita scăderea dozei, întreruperea temporară şi/sau oprirea tratamentului (vezi tabelele 1 şi 2). Nu se recomandă ajustări ale dozei rezultând o doză mai mică de 480 mg de două ori pe zi.

În cazul în care pacientul prezintă carcinom spinocelular (CSC), se recomandă continuarea tratamentului fără modificarea dozei de vemurafenib (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Tabelul 1: Schema modificării dozei în funcţie de gradul oricăror evenimente adverse ( EA)

(a) Intensitatea evenimentelor adverse clinice, clasificată conform Criteriilor de Terminologie Comună pentru Evenimente Adverse v4.0 (CTC-AE).

Într-un studiu de fază II, deschis, necontrolat placebo, la pacienţii cu melanom metastatic trataţi anterior a fost observată prelungirea intervalului QT dependentă de expunere. Tratamentul prelungirii intervalului QTc poate necesita măsuri specifice de monitorizare (vezi pct. 4.4).

Tabelul 2: Schema modificării dozei în funcţie de prelungirea intervalului QT

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară o modificare specială a dozei la pacienţii cu vârsta > 65 ani.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală sunt disponibile date limitate. Nu poate fi exclus riscul de expunere crescută la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt disponibile date limitate. Deoarece vemurafenib este metabolizat la nivelul ficatului, pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă pot prezenta expunere crescută şi trebuie atent monitorizaţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea vemurafenib la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise în secţiunile 4.8, 5.1 şi 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare cu privire la posologie.

Alţi pacienţi decât cei care aparţin rasei albe

Siguranţa şi eficacitatea vemurafenib la alţi pacienţi decât cei care aparţin rasei albe nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Vemurafenib este destinat administrării orale. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu apă. Acestea nu trebuie mestecate sau sfărâmate.

Efectele vemurafenib asupra enzimelor de metabolizare a medicamentelor Rezultatele unui studiu in vivo de interacţiune medicament-medicament în cazul pacienţilor cu melanom metastatic au arătat că vemurafenib este un inhibitor moderat al CYP1A2 şi un inductor al CYP3A4. Nu este recomandată utilizarea concomitentă a vemurafenib cu agenţii metabolizaţi de CYP1A2 cu ferestre terapeutice înguste (de exemplu, agomelatină, alosetron, duloxetină, melatonină, ramelteon, tacrin, tizanidină, teofilină). În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, acţionaţi cu precauţie, deoarece vemurafenib poate creşte expunerea plasmatică a medicamentelor cu substrat al CYP1A2. Reducerea dozei medicamentului cu substrat al CYP1A2, administrat concomitent, poate fi luată în considerare, dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic. Administrarea concomitentă de vemurafenib a mărit expunerea plasmatică (ASC) a cofeinei (substrat CYP1A2) de 2,6 ori. Într-un alt studiu clinic, administrarea de vemurafenib, a determinat creşterea Cmax şi a ASC a unei doze unice de 2 mg de tizanidină (substrat al CYP1A2) de aproximativ 2,2 ori şi, respectiv de 4,7 ori . Nu este recomandată utilizarea concomitentă a vemurafenib cu agenţii metabolizați de CYP3A4 cu ferestre terapeutice înguste. În cazul în care administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie să luaţi în considerare că vemurafenib poate scădea concentraţiile plasmatice ale substraturilor CYP3A4 şi, prin urmare eficacitatea lor poate fi afectată. Pe baza acestei posibilităţi, eficacitatea medicamentelor contraceptive metabolizate de CYP3A4, utilizate concomitent cu vemurafenib, poate fi scăzută. Pentru substraturi CYP3A4 cu indice terapeutic mic, poate fi luată în considerare ajustarea dozei, dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic (vezi pct. 4.4 şi 4.6). Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a vemurafenib a condus la o scădere medie de 39% (maximum de până la 80%) a ASC a midazolam (substrat CYP3A4). In vitro, la o concentraţie de vemurafenib de 10 µM, s-a înregistrat o uşoară inducţie a CYP2B6 de către vemurafenib. Până în prezent, nu se cunoaşte dacă vemurafenib, la o valoare plasmatică de 100 µM observată la pacienţi la starea de echilibru (aproximativ 50 µg/ml), poate scădea concentraţiile plasmatice ale substraturilor CYP2B6 administrate concomitent, de exemplu bupropion. Administrarea concomitentă a vemurafenib a determinat o creştere cu 18% a ASC a warfarinei-S (substrat CYP2C9) . Este necesară precauţie şi monitorizarea unui INR suplimentar (raport normalizat internaţional) atunci când vemurafenib este administrat concomitent cu warfarina (vezi pct. 4.4). In vitro, vemurafenib a inhibat moderat CYP2C8. Nu se cunoaşte relevanţa in vivo a acestei constatări, dar nu poate fi exclus un risc privind un efect relevant din punct de vedere clinic asupra substraturilor CYP2C8 administrate concomitent. Administrarea concomitentă a substraturilor CYP2C8 cu o fereastră terapeutică îngustă trebuie să fie efectuată cu precauţie, deoarece administrarea de vemurafenib poate mări concentraţiile acestora. Datorită timpului de înjumătăţire plasmatic lung al vemurafenib, este posibil ca efectul inhibitor al vemurafenib asupra unui medicament administrat concomitent să nu fie observat în întregime înainte de 8 zile de tratament cu vemurafenib. După oprirea tratamentului cu vemurafenib, poate fi necesară o perioadă de eliminare de 8 zile pentru a evita o interacţiune cu un tratament ulterior. Radioterapie Potenţarea toxicităţii radioterapiei a fost raportată la pacienţii cărora li se administrează vemurafenib (vezi pct. 4.4 şi 4.8). În majoritatea cazurilor, pacienţii cărora le-au fost administrate doze de radioterapie mai mari sau egale cu 2 Gy/zi (scheme de radioterapie hipofracţionată). Efectele vemurafenibului asupra sistemelor de transport ale medicamentelor Studiile in vitro au demonstrat că vemurafenib este un inhibitor al transportorilor de eflux glicoproteina P (gp-P) şi proteina de rezistenţă în cancerul mamar (BCRP). Un studiu clinic privind interacţiunile a demonstrat că dozele orale multiple de vemurafenib (960 mg de două ori pe zi) au crescut expunerea unei singure doze orale de digoxină, un substrat al gp-P, valorile ASCultim şi Cmax fiind de 1,8 ori, respectiv de 1,5 ori mai mari. Administrarea vemurafenib concomitent cu substraturi ale gp-P (de exemplu aliskiren, ambrisentan, colchicină, dabigatran etexilat, digoxină, everolimus, fexofenadină, lapatinib, maraviroc, nilotinib, posaconazol, ranolazină, sirolimus, sitagliptină, talinolol, topotecan) trebuie efectuată cu prudenţă şi poate fi luată în considerare scăderea dozei medicamenelor administrate concomitent, dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic. Se ia în considerare monitorizarea suplimentară a concentraţiei medicamentelor care sunt substraturi pentru gp-P, cu indice terapeutic mic (ITmic) (de exemplu digoxină, dabigatran etexilat, aliskiren) (vezi pct. 4.4). Efectele vemurafenib asupra medicamentelor care sunt substraturi pentru BCRP nu sunt cunoscute. Nu se poate exclude că vemurafenib poate creşte expunerea medicamentelor transportate de BCRP (de exemplu, metotrexat, mitoxantronă, rosuvastatină). Multe medicamente antineoplazice sunt substraturi ale BCRP şi prin urmare, există un risc teoretic de interacţiune cu vemurafenib. Efectul posibil al vemurafenib asupra altor transportori este necunoscut în prezent. Efectele administrării concomitente de medicamente asupra vemurafenib Studiile in vitro sugerează că metabolismul CYP3A4 şi glucuronoconjugarea sunt responsabile pentru metabolizarea vemurafenib. Excreţia biliară pare să fie o altă cale importantă de eliminare. Studiile in vitro au demonstrat că vemurafenib este un substrat al transportorilor de eflux gp-P şi BCRP. Până în prezent, nu se cunoaşte dacă vemurafenib este, de asemenea, un substrat al altor proteine de transport. Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 sau a inductorilor sau a inhibitorilor/inductorilor proteinelor de transport, poate modifica concentraţiile de vemurafenib. Administrarea concomitentă de itraconazol, un puternic inhibitor al CYP3A4/ gp-P, a determinat o creștere cu aproximativ 40% a ASC pentru vemurafenib, la starea de echilibru. Vemurafenib trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4, ai glucuronoconjugării şi/sau ai proteinelor de transport (de exemplu ritonavir, saquinavir, telitromicină, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, nefazodonă, atazanavir). Pacienții trebuie să fie atent monitorizați pentru siguranță și modificări ale dozei aplicate, dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic (vezi Tabelul 1 la pct. 4.2). Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a unei doze unice de 960 mg vemurafenib cu rifampicină, a scăzut semnificativ expunerea plasmatică a vemurafenib cu aproximativ 40%. Administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai gp-P, ai glucuronoconjugării şi/sau ai CYP3A4 (de exemplu rifampicină, rifabutină, carbamazepină, fenitoină sau sunătoare [Hypericum perforatum]) poate determina expunere suboptimală la vemurafenib şi trebuie evitată. Efectele inhibitorilor gp-P şi BCRP, care nu sunt și inhibitori puternici ai CYP3A4, sunt necunoscute. Nu se poate exclude că farmacocinetica vemurafenib poate fi modificată de asemenea medicamente prin care influenţează gp-P (de exemplu, verapamil, ciclosporină, chinidină) sau BCRP (de exemplu, ciclosporină, gefitinib).

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente în timpul tratamentului şi timp de cel puţin 6 luni după oprirea tratamentului. Vemurafenib poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Sarcina Nu există date privind utilizarea vemurafenib la femeile gravide. Vemurafenib nu a prezentat efecte teratogene asupra embrionului/fetusului de şobolan sau iepure (vezi pct. 5.3). În studiile la animale, s-a demonstrat că vemurafenib poate traversa bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului său de acţiune, vemurafenib poate afecta fătul, dacă este administrat unei femei gravide. Vemurafenib nu trebuie administrat la gravide, decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă vemurafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuţi/sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată decizia fie a întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu vemurafenib. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii specifice cu vemurafenib la animale pentru a evalua efectul asupra fertilităţii. Cu toate acestea, în studii de toxicitate după doze repetate la şobolani şi câini, nu au fost înregistrate modificări histopatologice la nivelul organelor reproductive masculine şi feminine (vezi pct. 5.3).