RCP · TRIUMEQ 5 mg/60 mg/30 mg

Terapia trebuie prescrisă de către medici cu experiență în tratamentul infecției cu HIV.

Doze

Adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutate de cel puţin 25 kg) Doza recomandată este de un comprimat pe zi.

Triumeq comprimate filmate nu trebuie administrat la adulţii, adolescenţii sau copii cu greutate sub 25 kg, deoarece este un comprimat ce conţine o doză fixă, care nu poate fi scăzută. Comprimatele dispersabile Triumeq trebuie administrate copiilor cu vârsta de cel puțin 3 luni și care cântăresc cel puțin 6 kg până la mai puțin de 25 kg.

Sunt disponibile medicamente individuale cu dolutegravir, abacavir sau lamivudină, destinate cazurilor în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozelor uneia dintre substanţele active. În aceste cazuri, medicul trebuie să citească informaţiile specifice fiecărui medicament în parte.

O doză separată de dolutegravir (comprimate filmate sau comprimate dispersabile) este recomandată în cazul în care este indicată o ajustare a dozei din cauza interacțiunilor cu alte medicamente, de exemplu cu rifampicină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenitoină, fenobarbital, sunătoare, etravirină (fără administrare de inhibitori de protează potențați), efavirenz, nevirapină sau tipranavir/ritonavir (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Comprimate dispersabile Triumeq este disponibil sub formă de comprimate dispersabile pentru pacienții cu vârsta de cel puțin 3 luni și care cântăresc cel puțin 6 kg până la mai puțin de 25 kg. Biodisponibilitatea dolutegravirului din comprimatele filmate și comprimatele dispersabile nu este comparabilă; prin urmare, acestea nu trebuie utilizate ca înlocuitori direcţi (vezi pct. 5.2).

Doze omise Dacă pacientul omite o doză de Triumeq, acesta trebuie s-o ia cât mai curând posibil, cu condiţia ca administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 4 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în termen de 4 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament.

Grupe speciale

Vârstnici Există disponibile date limitate cu privire la utilizarea de dolutegravir, abacavir şi lamivudină la pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită faţă de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2). Se recomandă precauţie la această grupă de vârstă, din cauza modificărilor asociate vârstei, cum ar fi scăderea funcţiei renale şi modificări ale parametrilor hematologici.

Insuficienţă renală Nu se recomandă utilizarea Triumeq la pacienţi cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min (vezi pct. 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cu toate acestea, expunerea la lamivudină este semnificativ mai crescută la pacienții cu un clearance al creatininei < 50 ml/min (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică Abacavir este metabolizat în principal la nivel hepatic. Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, prin urmare utilizarea Triumeq nu este recomandată decât dacă este considerată necesară. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (scor Child-Pugh 5-6) este necesară monitorizarea atentă, inclusiv monitorizarea valorilor concentraţiei plasmatice ale abacavirului, dacă este posibil (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii Siguranţa şi eficacitatea Triumeq pentru tratamentul copiilor cu vârsta sub 3 luni și cu o greutate mai mică de 6 kg nu au fost determinate încă. Nu există date disponibile.

Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Administrare orală. Triumeq poate fi luat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2).

Triumeq conţine dolutegravir, abacavir şi lamivudină, prin urmare orice interacţiune identificată individual pentru aceste substanţe este relevantă şi pentru Triumeq. Nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic între dolutegravir, abacavir şi lamivudină. Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir-ului, abacavir-ului şi lamivudinei Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către uridin difosfat glucoroniltransferază (UGT)1A1. Dolutegravir este de asemenea un substrat al UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, glicoproteinei P (P-gp) şi al proteinei de rezistenţă la tratament în cancerul de sân (breast cancer resistance protein, BCRP). Aşadar, administrarea concomitentă a Triumeq şi altor medicamente care inhibă UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 şi/sau P-gp poate creşte concentraţia plasmatică a dolutegravir. Medicamentele care induc aceste enzime sau transportori pot reduce concentraţia plasmatică a dolutegravir şi efectul terapeutic al dolutegravir (vezi Tabel 1). Absorbţia dolutegravir este redusă de anumite medicamente antiacide (vezi Tabel 1). Abacavirul este metabolizat de UGT (UGT2B7) şi alcooldehidrogenază; administrarea concomitentă de inductori (de exemplu, rifampicină, carbamazepină şi fenitoină) sau inhibitori enzimatici (de exemplu, acid valproic) ai UGT sau cu compuşi eliminaţi prin intermediul alcooldehidrogenazei ar putea modifica expunerea la abacavir. Lamivudina se elimină renal. Secreţia renală activă a lamivudinei în urină este mediată prin intermediul TCO2 şi al transportorilor polimedicament şi de extruzie a toxinelor (TPET1 şi TPET- 2K). S-a evidenţiat faptul că trimetoprim (un inhibitor al acestor transportori de medicament) creşte concentraţiile plasmatice ale lamivudinei, însă creşterea generată nu a fost semnificativă din punct de vedere clinic (vezi Tabelul 1). Dolutegravir este un inhibitor de TCO2 şi de TPET1, dar, potrivit unei analize a studiilor, concentraţiile de lamivudină au fost similare cu sau fără administrarea concomitentă de dolutegravir, ceea ce indică faptul că dolutegravir nu influenţează expunerea la lamivudină in vivo. Lamivudina este, de asemenea, un substrat al transportotului TCO1 implicat în captarea hepatică. Întrucât eliminarea pe cale hepatică are un rol minor în clearance-ul lamivudinei, este puţin probabil ca interacţiunile medicamentoase cauzate de inhibiţia TCO1 să fie semnificative clinic. Deşi abacavirul şi lamivudina sunt substraturi ale BCRP şi P-gp in vitro, probabilitatea ca inhibitorii acestor transportori de eflux să aibă un impact clinic relevant asupra concentraţiilor plasmatice de abacavir sau lamivudină este foarte redusă, având în vedere gradul înalt de biodisponibilitate absolută a abacavirului şi lamivudinei. Efectul dolutegravir, abacavir şi lamivudină asupra farmacocineticii altor medicamente In vivo, dolutegravir nu a avut vreun efect asupra midazolamului, un substrat al CYP3A4. Pe baza datelor in vivo şi/sau in vitro nu se estimează ca dolutegravir să afecteze farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale acestor enzime sau transportori majori cum sunt CYP3A4, CYP2C9 şi Pgp (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2). In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii renali TCO2 şi TPET1. In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul TCO2 şi TPET1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de TCO2 şi/sau TPET1 (de exemplu fampridină [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformin) (vezi Tabel 1). In vitro, dolutegravir a inhibat asimilarea renală a transportorilor anionici organici (OAT)1 și OAT3. Pe baza lipsei eficienţei asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT a tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamentelor pentru care excreţia este dependentă de OAT3. In vitro, abacavir a demonstrat potențialul de a inhiba izoenzima CYP1A1 şi un potențial limitat de inhibare a metabolizării prin intermediul CYP3A4. Abacavir a inhibat TPET1, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii. In vitro, abacavir a inhibat TCO1 şi TCO2, dar nu se cunosc consecinţele clinice ale acestei inhibiţii. Interacțiunile stabilite și cele teoretice cu medicamentele antiretrovirale și non-antiretrovirale selectate sunt prezentate în Tabelul 1. Tabelul interacţiunilor Interacțiunile dintre dolutegravir, abacavir, lamivudină și medicamentele administrate concomitent sunt prezentate în Tabelul 1 (creșterea este indicată prin "↑" , scăderea - prin "↓", nicio modificare - prin "↔", aria de sub curba variației în timp a concentrației plasmatice prin “ASC”, concentraţia plasmatică maximă observată prin “Cmax”, concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare prin “Cτ”). Tabelul nu trebuie să fie considerat ca fiind exhaustiv, dar este reprezentativ pentru categoriile studiate. Tabelul 1: Interacţiuni medicamentoase Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Medicamente antiretrovirale Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT) Etravirină fără inhibitori de protează potenţaţi//Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 71% Cmax ↓ 52% C ↓ 88% Etravirină  (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Etravirina fără inhibitori de protează potenţaţi a redus concentrația plasmatică a dolutegravir. Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi pentru pacienţii cărora li se administrează etravirină fără inhibitori de protează potenţaţi. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ

12 ore după Triumeq, pe durata

administrării concomitente a etravirinei fără inhibitori de protează potențați (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Lopinavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir Dolutegravir  ASC ↑ 11% Cmax ↑ 7% C ↑ 28% Lopinavir  Ritonavir  Etravirină  Nu este necesară ajustarea dozei. Darunavir+ritonavir+etravirină/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 25% Cmax ↓ 12% C ↓ 36% Nu este necesară ajustarea dozei. Darunavir  Ritonavir  Etravirină  Efavirenz/Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 57% Cmax ↓ 39% C ↓ 75% Efavirenz  (grupuri de control precedente) (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu efavirenz. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ

12 ore după Triumeq, pe durata

administrării concomitente a efavirenz (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Nevirapină/Dolutegravir Dolutegravir ↓ (Nu s-a studiat, dar datorită inducţiei, este de aşteptat o scădere a expunerii sistemice observate ca şi în cazul efavirenz) Administrarea concomitentă cu nevirapină poate reduce concentraţia plasmatică a dolutegravir ca urmare a inducţiei enzimelor şi nu a fost studiată. Este foarte probabil ca efectul nevirapinei asupra expunerii la dolutegravir să fie similar celui produs de efavirenz. Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu nevirapină. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a nevirapinei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Rilpivirină Dolutegravir  ASC ↑ 12% Cmax ↑ 13% Cτ ↑ 22% Rilpivirina  Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT) Tenofovir Emtricitabină, didanosină, stavudină, zidovudină. Dolutegravir  ASC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir  Nu a fost studiată interacţiunea Nu este necesară ajustarea dozei când Triumeq este administrat concomitent cu inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei. Administrarea concomitentă de Triumeq şi medicamente care conţin emtricitabină nu este recomandată, deoarece atât lamivudina (din Triumeq), cât şi emtricitabina sunt analogi de citidină (de ex.: există risc de interacţiuni intracelulare (vezi pct. 4.4)) Inhibitori de protează Atazanavir/Dolutegravir Dolutegravir ↑ ASC ↑ 91% Nu este necesară ajustarea dozei. Cmax ↑ 50% C ↑ 180% Atazanavir  (grupuri de control precedente) (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Atazanavir+ ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir ↑ ASC ↑ 62% Cmax ↑ 34% C ↑ 121% Atazanavir  Ritonavir  Nu este necesară ajustarea dozei. Tipranavir+ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 59% Cmax ↓ 47% C ↓ 76% Tipranavir  Ritonavir  (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu tipranavir/ritonavir. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ

12 ore după Triumeq, pe durata

administrării concomitente a tipranavir/ritonavir (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Fosamprenavir+ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir↓ ASC ↓ 35% Cmax ↓ 24% C ↓ 49% Fosamprenavir Ritonavir  (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Fosamprenavir/ritonavir reduce concentraţiile de dolutegravir, dar potrivit unui număr limitat de date, acestea nu au determinat scăderea eficienţei în studii de Fază III. Nu este necesară ajustarea dozei Lopinavir+ritonavir/ Dolutegravir Lopinavir+ritonavir/ abacavir Dolutegravir  ASC ↓ 4% Cmax  0% C24↓ 6% Lopinavir  Ritonavir  Abacavir ASC ↓ 32% Nu este necesară ajustarea dozei. Darunavir+ritonavir/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 22% Cmax ↓ 11% C ↓ 38% Darunavir  Ritonavir  (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Alte medicamente antivirale Daclatasvir/Dolutegravir Dolutegravir  ASC ↑ 33% Cmax ↑ 29% C ↑ 45% Daclatasvir  Daclatasvir nu a modificat concentraţia plasmatică a dolutegravir într-o măsură relevantă clinic. Dolutegravir nu a modificat concentraţia plasmatică a daclatasvir. Nu este necesară ajustarea dozei. Medicamente anti-infecţioase Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Abacavir Trimetoprim/sulfametoxazol (Cotrimoxazol)/Lamivudină (160 mg/800 mg o dată pe zi timp de 5 zile/300 mg în doză unică) Interacţiunea nu a fost studiată Lamivudină: ASC ↑43% Cmax ↑7% Trimetoprim: ASC  Sulfametoxazol: ASC  (inhibarea transportorilor cationici organici) Nu este necesară ajustarea dozei de Triumeq, cu excepţia cazului în care pacientul are insuficienţă renală (vezi pct. 4.2). Medicamente utilizate pentru tratamentul infecţiilor cu microbacterii Rifampicină/Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 43% C ↓ 72% (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Doza de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu rifampicină. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ 12 ore după Triumeq, pe durata administrării concomitente a rifampicinei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Rifabutină Dolutegravir  ASC ↓ 5% Cmax ↑ 16% Cτ ↓ 30% (inducţia enzimelor UGT1A1 şi CYP3A) Nu este necesară ajustarea dozei. Anticonvulsivante Carbamazepină/Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 49% Cmax ↓ 33% C ↓ 73% Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu carbamazepină. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ

12 ore după Triumeq, pe durata

administrării concomitente a carbamazepinei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Fenobarbital/Dolutegravir Fenitoină/Dolutegravir Dolutegravir↓ Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când Oxcarbazepină/Dolutegravir Carbamazepină/Dolutegravir (Interacţiunea nu a fost studiată, este anticipată o scădere din cauza inducţiei enzimelor UGT1A1 şi CYP3A, este de aşteptat o scădere a expunerii sistemice asemănătoare celei observate la carbamazepină) este administrat concomitent cu aceşti inductori metabolici. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ

12 ore după Triumeq, pe durata

administrării concomitente a acestor inductori metabolici (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Antihistaminice (Antagonişti ai receptorilor histaminergici H2) Ranitidină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei. Cimetidină Interacţiunea nu a fost studiată. Nu sunt anticipate interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic. Nu este necesară ajustarea dozei. Citotoxice Cladribină/Lamivudină Interacţiunea nu a fost studiată. In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, în mediul clinic. Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină și cladribină. Administrarea concomitentă de Triumeq şi cladribină este contraindicată (vezi pct. 4.4). Opioide Metadonă/Abacavir (40 până la 90 mg o dată pe zi, timp de 14 zile/600 mg în doză unică, apoi 600 mg de două ori pe zi, timp de 14 zile) Abacavir: ASC  Cmax ↓35% Metadonă: Cl/F ↑22% Ajustarea dozei de metadonă probabil nu este necesară la majoritatea pacienţilor; ocazional, poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă. Retinoizi Compuşi retinoizi (de exemplu Isotretinoin) Interacţiunea nu a fost studiată Interacţiune posibilă având în vedere calea de eliminare comună, prin intermediul alcooldehidrogenazei (component abacavir). Date insuficiente pentru a recomanda ajustarea dozei. Altele Alcool Etanol/Dolutegravir Etanol/Lamivudină Etanol/Abacavir (0,7 g/kg în doză unică/600 mg în doză unică) Interacţiunea nu a fost studiată (Inhibarea alcooldehidrogenazei) Abacavir: ASC ↑ 41% Etanol: ASC  Nu este necesară ajustarea dozei. Blocante ale canalelor de potasiu Fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină)/Dolutegravir Fampridină ↑ Administrarea concomitentă cu dolutegravir are potențialul de a cauza crize convulsive, din cauza concentrației plasmatice crescute a fampridinei prin intermediul inhibării transportorului TCO2; administrarea concomitentă nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a fampridinei cu Triumeq este contraindicată (vezi pct. 4.3). Sorbitol Sorbitol soluţie (3,2 g; 10,2 g; 13,4 g)/Lamivudină O singură doză de 300 mg de lamivudină soluţie orală Lamivudină: ASC ↓ 14%; 32%; 36% Cmax ↓ 28%; 52%; 55% Atunci când este posibil, evitaţi administrarea pe termen lung a Triumeq împreună cu medicamente care conţin sorbitol sau alţi polialcooli cu acţiune osmotică sau alcooli derivaţi din monozaharide (de exemplu xilitol, manitol, lactitol, maltitol). Luaţi în considerare o monitorizare mai frecventă a încărcării virale cu HIV-1 în cazurile în care administrarea concomitentă pe termen lung nu poate fi evitată. Antiacide şi suplimente Antiacide care conţin magneziu/ aluminiu/Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 74% Cmax ↓ 72% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) Antiacidele care conțin magneziu/ aluminiu trebuie administrate la un anumit interval de timp de la administrarea de Triumeq (minim la 2 ore după sau cu 6 ore înainte de administrarea Triumeq). Suplimente de calciu/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 39% Cmax ↓ 37% C24 ↓ 39% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) - Atunci când sunt administrate cu alimente, Triumeq și suplimentele sau multivitaminele care conțin calciu, fier sau magneziu pot fi administrate în același timp. Suplimente de fier/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 54% Cmax ↓ 57% C24 ↓ 56% (Legături complexe cu ioni polivalenţi) - Dacă Triumeq este administrat în condiții de post alimentar, aceste suplimente trebuie administrate la cel puțin 2 ore după sau 6 ore înainte de administrarea Triumeq. Reducerile expunerii la dolutegravir la starea de echilibru au fost observate în cazul administrării de dolutegravir și a acestor suplimente în condiții de post alimentar. După ingestia de alimente, modificările expunerii după administrarea concomitentă cu suplimentele de calciu sau fier au fost influențate de efectul alimentelor, rezultând o expunere similară cu cea obținută cu dolutegravir administrat în condiții de post alimentar. Multivitamine (conţinând calciu, fier sau magneziu)/Dolutegravir Dolutegravir ↓ ASC ↓ 33% Cmax ↓ 35% C24 ↓ 32% Corticosteroizi Prednison Dolutegravir  ASC ↑ 11% Cmax ↑ 6% Cτ ↑ 17% Nu este necesară ajustarea dozei. Antidiabetice Metformin/Dolutegravir Metformin ↑ Dolutegravir  Atunci când este administrat concomitent cu 50 mg dolutegravir o dată pe zi: Metformin ASC ↑ 79% Cmax ↑ 66% Atunci când este administrat concomitent cu 50 mg dolutegravir de două ori pe zi: Metformin ASC ↑ 145 % Cmax ↑ 111% Trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de metformin la iniţierea şi încetarea coadministrării de dolutegravir cu metformin, pentru a menţine controlul glicemiei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată trebuie avută în vedere o ajustare a dozei de metformin atunci când este administrată concomitent cu dolutegravir, datorită creşterii riscului de acidoză lactică la pacienţii cu insuficienţă renală moderată ca urmare a concentraţiei crescute de metformin (vezi pct. 4.4). Medicamente din plante Sunătoare/Dolutegravir Dolutegravir↓ (Nu s-a studiat, dar este de aşteptat o scădere datorită inducţiei enzimelor UGT1A1 şi CYP3A, o scădere a expunerii sistemice observate ca şi în cazul carbamazepinei). Doza recomandată de dolutegravir este de 50 mg de două ori pe zi atunci când este administrat concomitent cu sunătoarea. Deoarece Triumeq este un comprimat cu doză fixă, trebuie administrat un comprimat suplimentar de dolutegravir de 50 mg, la aproximativ

12 ore după Triumeq, pe durata

administrării concomitente a sunătoarei (pentru această ajustare a dozei este disponibil un preparat separat de dolutegravir, vezi pct. 4.2). Contraceptive orale Etinil estradiol (EE) şi Norgestromină (NGMN)/Dolutegravir Efectul dolutegravir: EE  ASC ↑ 3% Cmax ↓ 1% Efectul dolutegravir: NGMN  ASC ↓ 2% Cmax ↓ 11% Dolutegravir nu a avut niciun efect farmacodinamic asupra hormonului luteinizant (LH), asupra hormonului foliculostimulant (FSH) și asupra progesteronului. Ajustarea dozei de contraceptive orale nu este necesară, atunci când se administrează concomitent cu Triumeq. Antihipertensive Riociguat/Abacavir Riociguat ↑ In vitro, abacavirul inhibă izoenzima CYP1A1. Administrarea concomitentă a unei singure doze de riociguat (0,5 mg) la pacienții cu HIV cărora li s-a administrat Triumeq a dus la o creștere de aproximativ trei ori a ASC(0-∞) a riociguat atunci când s-a comparat cu ASC(0-∞) istorică a riociguat raportată la subiecții sănătoși. Este posibil să fie necesară reducerea dozei de riociguat. Citiți informațiile despre prescrierea riociguat pentru recomandările în ceea ce privește dozarea. Copii și adolescenți Studiile de interacțiune au fost efectuate numai la adulți.

Sarcină Triumeq poate fi utilizat în timpul sarcinii dacă este necesar din punct de vedere clinic. Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (mai mult de 1 000 de expuneri) nu au indicat toxicitate malformativă sau feto/neonatală asociată cu dolutegravir. Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (mai mult de 1 000 de expuneri) nu au indicat toxicitate malformativă sau feto/neonatală asociată cu lamivudină. Nu există date, sau există date limitate (sub 300 cazuri expuse) cu privire la utilizarea acestei triple combinații în timpul sarcinii. Două studii mari de supraveghere a rezultatelor nașterilor (peste 14 000 nașteri) din Botswana (Tsepamo) și Eswatini, precum și din alte surse, nu indică un risc crescut a pariție a malformațiilor de tub neural după expunerea la dolutegravir. Incidența defectelor de tub neural la nivelul populației generale variază între 0,5 și 1 caz la 1 000 de nou-născuți vii (0,05-0,1%). Datele din studiul Tsepamo nu arată vreo diferență semnificativă în ceea ce privește incidența defectelor de tub neural (0,11%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 9 400 de expuneri), comparativ cu mamele care au fost tratate la concepție cu regimuri antiretrovirale care nu conțineau dolutegravir (0,11%) sau comparativ cu femeile neinfectate HIV (0,07%). Datele studiului Eswatini arată aceeași incidență a defectelor tubului neural (0,08%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (peste 4 800 de expuneri), ca și la sugarii femeilor neinfectate HIV (0,08%). Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral (RSA) din peste 1 000 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la dolutegravir, peste 1 000 sarcini expuse la tratamentul cu abacavir în primul trimestru și peste 1 000 sarcini expuse la tratamentul cu lamivudină în primul trimestru, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore comparativ cu media generală sau cu femeile infectate cu HIV. Un volum moderat de date din RSA privind femeile gravide (între 300 și 1 000 de expuneri în sarcină) nu indică nicio toxicitate malformativă sau feto/neonatală asociată cu dolutegravir, lamivudină și abacavir. În studiile de toxicitate la animal asupra funcției de reproducere derulate cu dolutegravir, nu s-au constatat rezultate negative în ceea ce privește dezvoltarea, inclusiv defecte de tub neural (vezi pct. 5.3). Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă. Transferul placentar al abacavirului și/sau al metaboliților săi asociați a fost demonstrat la oameni. Transferul placentar al lamivudinei a fost demonstrat la oameni. Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților. Studiile pe animale cu abacavir au demonstrat toxicitate pentru embrionul și fătul în curs de dezvoltare la șobolani, dar nu la iepuri. Studiile pe animale cu lamivudină au arătat o creștere a deceselor embrionare timpurii la iepuri, dar nu la șobolani (vezi pct. 5.3). Abacavir şi lamivudină pot inhiba multiplicarea celulară şi s-a demonstrat că abacavir este carcinogen în cazul animalelor studiate (vezi pct. 5.3). Relevanţa clinică a acestor rezultate este necunoscută. Disfuncţia mitocondrială S-a demonstrat in vitro şi in vivo, că analogii nucleozidici şi nucleotidici provoacă un grad variabil de leziuni mitocondriale. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la sugari cu HIV-negativ, expuşi in utero şi/sau în perioada postnatală la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4). Alăptare Dolutegravir se excretă în laptele matern în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente date în ceea ce privește efectele dolutegravir asupra nou-născuților/sugarilor. Abacavirul şi produşii săi de metabolism sunt excretaţi în laptele femelelor de şobolan. Abacavirul este de asemenea excretat în laptele matern. Pe baza observaţiilor la peste 200 perechi mamă/copil trataţi pentru infecţia cu HIV a fost demonstrat că, concentraţiile plasmatice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru infecţia cu HIV sunt foarte mici (< 4% din concentraţia plasmatică maternă) şi scad progresiv până la concentraţii nedetectabile atunci când copii alăptaţi ajung la vârsta de 24 saptămâni. Nu sunt disponibile date privind siguranţa administrării abacavirului şi lamivudinei la copii cu vârsta mai mică de trei luni. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitate Nu există date referitoare la efectele dolutegravir, abacavir sau lamivudină asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei. Studiile la animale nu au indicat existenţa unor efecte ale dolutegravir, abacavir sau lamivudină asupra fertilităţii la bărbaţi sau femei (vezi pct. 5.3).