RCP · PREVYMIS 240 mg

Tratamentul cu letermovir trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a pacienților la care s-a efectuat un transplant alogen de celule stem hematopoetice sau transplant de rinichi.

Doze

Letermovir este disponibil, de asemenea, sub formă de granule în plic (20 mg şi 120 mg) și de concentrat pentru soluţie perfuzabilă (240 mg şi 480 mg).

Letermovir comprimate, granule în plic şi concentrat pentru soluţie perfuzabilă pot fi utilizate în mod alternativ, conform deciziei medicului. Ajustarea dozei poate fi necesară la pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de 30 kg, atunci când se face schimbarea între formele cu administrare orală și cele cu administrare intravenoasă. Consultați informațiile de prescriere pentru letermovir concentrat pentru soluție perfuzabilă pentru informații despre doze.

TCSH Tratamentul cu letermovir trebuie început după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat în ziua efectuării transplantului şi nu mai târziu de 28 zile după TCSH. Tratamentul cu letermovir poate fi iniţiat înainte sau după grefare. Tratamentul profilactic cu letermovir trebuie continuat pe durata a 100 zile după TCSH.

Profilaxia prelungită cu letermovir mai mult de 100 zile după TCSH poate fi benefică la unii pacienți cu risc crescut de reactivare tardivă a infecției cu VCM (vezi pct. 5.1). Siguranța și eficacitatea administrării letermovir pentru mai mult de 200 zile nu au fost studiate în studii clinice.

Pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată fie sub forma unui comprimat de 480 mg, fie sub forma a două comprimate de 240 mg.

La pacienții care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze.

Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg la care s-a efectuat TCSH În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi. • Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi. • Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg și până la mai puțin de 30 kg la care s-a efectuat TCSH Doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, care poate fi administrată sub forma unui comprimat de 240 mg (vezi și pct. 5.2).

La pacienții copii și adolescenți care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze.

3 Ajustarea dozei la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 15 kg și până la mai puțin de 30 kg la care s-a efectuat TCSH În cazul în care letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 120 mg o dată pe zi (vezi și pct. 4.5 şi 5.2). La pacienții care necesită o doză de 120 mg, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granulele în plic pentru informații despre doze. • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 120 mg o dată pe zi. • Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 240 mg o dată pe zi. • Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Transplant de rinichi Tratamentul cu letermovir trebuie început în ziua efectuării transplantului și nu mai târziu de 7 zile după transplantul de rinichi și trebuie continuat pe durata a 200 zile după transplant.

Pacienți adulți și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi Doza recomandată de letermovir este de 480 mg o dată pe zi, care poate fi administrată fie sub forma unui comprimat de 480 mg, fie sub forma a două comprimate de 240 mg.

La pacienții care nu pot înghiți comprimate, consultați informațiile de prescriere pentru letermovir granule în plic pentru informații despre doze.

Ajustarea dozei la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 40 kg la care s-a efectuat transplant de rinichi În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2). • Dacă administrarea ciclosporinei este iniţiată după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi. • Dacă se întrerupe administrarea ciclosporinei după începerea tratamentului cu letermovir, doza următoare de letermovir trebuie crescută la 480 mg o dată pe zi. • Dacă administrarea ciclosporinei este întreruptă temporar din cauza valorilor crescute ale concentrațiilor plasmatice de ciclosporină, nu este necesară ajustarea dozei de letermovir.

Doze omise Pacienţii trebuie instruiţi ca, în cazul omiterii unei doze de letermovir, să o administreze imediat ce îşi amintesc. Dacă nu îşi amintesc până la momentul administrării următoarei doze, aceştia trebuie să renunţe la administrarea dozei omise şi să urmeze schema obișnuită de administrare. Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă sau o doză mai mare decât doza recomandată.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în funcţie de vârstă (vezi pct. 5.1 și 5.2)

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de letermovir în cazurile de insuficienţă hepatică uşoară (Clasificarea Child-Pugh clasa A) până la moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa B). Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică asociată cu insuficiență renală Letermovir nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată asociată cu insuficiență renală moderată sau severă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu este recomandată ajustarea dozei de letermovir la pacienții cu insuficiență renală ușoară, moderată sau severă. Nu se pot face recomandări privind dozele la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care efectuează sau nu dializă. Eficacitatea și siguranța nu au fost demonstrate la pacienții cu BRST.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea letermovir la pacienţi la care s-a efectuat TCSH cu greutatea corporală mai mică de 5 kg sau la pacienţi la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mică de 40 kg nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Nicio recomandare privind dozele pentru pacienții la care s-a efectuat transplant de rinichi cu greutatea corporală mai mai mică de 40 kg nu a putut fi susținută prin extrapolare farmacocinetică/farmacodinamică.

Mod de administrare

Pentru administrare orală. Comprimatul trebuie înghiţit întreg şi poate fi luat cu sau fără alimente. Comprimatul nu trebuie divizat, sfărâmat sau mestecat, deoarece aceste metode nu au fost studiate.

Informații generale cu privire la diferențele de expunere la letermovir între schemele terapeutice diferite de administrare a dozelor - Expunerea plasmatică estimată la letermovir este diferită în funcție de schema terapeutică de administrare a dozelor utilizată (vezi tabelul de la pct. 5.2). Prin urmare, consecințele clinice ale interacțiunilor medicamentoase pentru letermovir vor depinde de schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir utilizată și de faptul dacă letermovir este sau nu administrat concomitent cu ciclosporină. - Administrarea ciclosporinei concomitent cu letermovir poate determina efecte marcate sau suplimentare asupra medicamentelor administrate concomitent, comparativ cu administrarea letermovirului în monoterapie (vezi Tabelul 1). Efectul altor medicamente asupra letermovir In vivo, căile principale de eliminare a letermovirului sunt excreția biliară și glucuronoconjugarea. Importanța relativă a acestor căi de eliminare nu este cunoscută. Ambele căi de eliminare implică absorbția activă în hepatocit de către transportorii de captare hepatocitari OATP1B1/3. După absorbție, glucuronoconjugarea letermovirului este mediată de UGT1A1 și 3. Letermovir pare să fie supus efluxului mediat de gp-P și BCRP la nivelul ficatului și a intestinului (vezi pct. 5.2). Inductori ai enzimelor implicate în metabolizarea medicamentelor sau ai transportorilor Administrarea letermovir (asociat sau nu cu ciclosporină) concomitent cu inductori moderați și puternici ai transportorilor (de exemplu gp-P) și/sau ai enzimelor (de exemplu UGT) nu este recomandată, deoarece poate determina expunerea la concentrații subterapeutice de letermovir (vezi Tabelul 1). -Exemplele de inductori puternici includ rifampicină, fenitoină, carbamazepină, rifabutină și fenobarbital. -Exemplele de inductori moderați includ tioridazină, modafinil, ritonavir, lopinavir, efavirenz și etravirină. Administrarea concomitentă cu rifampicină a determinat inițial o creștere a concentrațiilor plasmatice de letermovir (din cauza inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P) care nu este relevantă clinic, urmată de o scădere relevantă clinic a concentrațiior plasmatice de letermovir (din cauza inducției gp-P/UGT) la continuarea administrării concomitente cu rifampicina (vezi Tabelul 1). Efecte suplimentare ale altor medicamente asupra letermovirului, atunci când acesta este administrat concomitent cu ciclosporina Inhibitori ai OATP1B1 sau 3 Administrarea letermovir concomitent cu medicamente care sunt inhibitori ai proteinelor transportoare OATP1B1/3 poate să ducă la creşteri ale concentraţiilor plasmatice de letermovir. Dacă letermovir este administrat concomitent cu o ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3), doza recomandată de letermovir este de 240 mg o dată pe zi, la pacienți adulţi și copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin 30 kg (vezi Tabelul 1 şi pct. 4.2 şi 5.2). Dacă letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină, la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală mai mică de

30 kg, doza trebuie redusă (vezi pct. 4.2 și 5.2). Se recomandă precauție în cazul în care alți inhibitori

ai OATP1B1/3 sunt utilizați concomitent cu tratamentul cu letermovir administrat împreună cu ciclosporină. -Exemplele de inhibitori ai OATP1B1 includ gemfibrozil, eritromicină, claritromicină și câțiva inhibitori de protează (atazanavir, simeprevir). Inhibitori ai gp-P/BCRP Rezultatele testelor in vitro indică faptul că letermovirul este un substrat al gp-P/BCRP. Modificările concentraţiilor plasmatice ale letermovir ca urmare a inhibării gp-P/BCRP de itraconazol nu au fost relevante clinic. Efectul letermovir asupra altor medicamente Medicamente eliminate în principal prin metabolizare sau influențate de transportul activ In vivo, letermovir este în general un inductor al enzimelor și transportorilor. Cu excepția cazului în care o anumită enzimă sau un anumit transportor sunt și inhibați, poate fi anticipată apariția inducerii (vezi mai jos). Prin urmare, letermovir poate determina o scădere a expunerii plasmatice și, posibil, reducerea eficacității medicamentelor administrate concomitent, care sunt în principal eliminate prin intermediul metabolizării enzimatice sau transportului activ. Magnitudinea efectului de inducere depinde de calea de administrarea a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Efectul complet de inducere poate să apară după 10-14 zile de tratament cu letermovir. Timpul necesar unui anumit medicament pentru a ajunge la starea de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar pentru a influența complet concentrațiile plasmatice. In vitro, letermovir este un inhibitor al enzimelor CYP3A, CYP2C8, CYP2B6, BCRP, UGT1A1, OATP2B1 și OAT3, la concentrații plasmatice relevante in vivo. In vivo, sunt disponibile studii care investighează efectul net asupra CYP3A4, gp-P, OATP1B1/3, suplimentar enzimei CYP2C19. In vivo, efectul net asupra celorlalte enzime și transportori enumerați nu este cunoscut. Informații detaliate sunt prezentate mai jos. Nu se cunoaște dacă letermovir poate influența expunerea la piperacilină/tazobactam, amfotericină B și micafungină. Interacțiunea potențială dintre letermovir și aceste medicamente nu a fost investigată. Există un risc teoretic de expunere redusă, ca urmare a inducerii, dar, în prezent, magnitudinea efectului și respectiv, relevanța clinică nu sunt cunoscute. Medicamente metabolizate de CYP3A In vivo, letermovir este un inhibitor moderat al CYP3A. Administrarea letermovir concomitent cu midazolam (un substrat al CYP3A) administrat pe cale orală determină creşterea de 2-3 ori a concentraţiilor plasmatice de midazolam. Administrarea concomitentă a letermovir poate genera creşteri relevante clinic ale concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale CYP3A (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2). -Exemplele de astfel de medicamente includ anumite medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, tacrolimus, sirolimus), inhibitori de HMG-CoA reductază și amiodaronă (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă cu pimozidă și alcalozi din ergot este contraindicată (vezi pct. 4.3). Magnitudinea efectului de inducere a CYP3A depinde de calea de administrare a letermovirului și de administrarea concomitentă cu ciclosporina. Din cauza inhibării dependente de timp și a inducerii simultane, este posibil ca efectul inhibitor enzimatic net să nu poată fi atins decât după 10-14 zile. Timpul necesar unui anumit medicament administrat concomitent pentru atingerea stării de echilibru va influența, de asemenea, timpul necesar atingerii concentrațiilor plasmatice care să determine efectul terapeutic maxim. Efectul inhibitor va dispărea după 10-14 zile de la terminarea tratamentului. Dacă monitorizarea este luată în considerare, aceasta este recomandată în primele 2 săptămâni după inițierea și oprirea tratamentului cu letermovir (vezi pct. 4.4), precum și după schimbarea modului de administrare a letermovir. Medicamente transportate de către OATP1B1/3 Letermovir este un inhibitor al transportorilor OATP1B1/3. Administrarea letermovir poate genera o creştere relevantă clinic a concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent și care sunt substraturi ale OATP1B1/3. -Exemplele de astfel de medicamente includ inhibitori de HMG-CoA reductază, fexofenadină, repaglinidă și gliburidă (vezi Tabelul 1). Comparând schemele terapeutice de administrare a dozelor de letermovir utilizat fără ciclosporină, efectul este mai pronunțat după administrarea intravenoasă decât după administrarea orală a letermovirului. Este posibil ca magnitudinea inhibării OATP1B1/3, cu efect asupra medicamentelor administrate concomitent, să fie mai mare atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină (un inhibitor potent al OATP1B1/3). Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul în care schema de administrare a dozelor de letermovir este modificată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat al OATP1B1/3. Medicamente metabolizate de CYP2C9 și/sau CYP2C19 Administrarea letermovir concomitent cu voriconazol (un substrat al CYP2C19) determină scăderea semnificativă a concentrațiilor plasmatice de voriconazol, indicând faptul că letermovir este un inductor al CYP2C19. Este posibil ca CYP2C9 să fie, de asemenea, indus. Letermovirul are potențialul de a reduce expunerea la substraturile CYP2C9 și/sau CYP2C19 și, posibil, să determine concentrații plasmatice mai mici decât cele terapeutice. -Exemplele de astfel de medicamente includ warfarină, voriconazol, diazepam, lansoprazol, omeprazol, esomeprazol, pantoprazol, tilidină, tolbutamidă (vezi Tabelul 1). Se preconizează ca efectul să fie mai puțin pronunțat atunci când letermovir este administrat pe cale orală, fără ciclosporină, decât în cazul în care letermovir este administrat pe cale intravenoasă cu sau fără ciclosporină, sau letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când schema terapeutică de administrare a dozelor de letermovir este schimbată în timpul tratamentului concomitent cu un substrat CYP2C9 sau CYP2C19. De asemenea, a se vedea, mai sus, informațiile generale privind efectul inductor, referitoare la evoluția în timp a interacțiunii. Medicamente metabolizate de CYP2C8 In vitro, letermovir inhibă CYP2C8, dar datorită potențialului său inductor poate să și inducă CYP2C8. In vivo, efectul net nu este cunoscut. -Un exemplu de astfel de medicament, eliminat în principal de către CYP2C8 este reprezentat de repaglinidă (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă de repaglinidă și letermovir utilizat cu sau fără ciclosporină nu este recomandată. Medicamente transportate de către gp-P la nivelul intestinului Letermovir este un inductor al gp-P intestinale. Administrarea letermovir poate determina scăderi semnificative clinic ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt transportate în mod semnificativ de către gp-P la nivel intestinal, cum sunt dabigatran și sofosbuvir. Medicamente metabolizate de către CY P2B6, U GT1A1 sau transportate de către BCRP sau OATP2B1 In vivo, letermovirul este, în general, un inductor, dar, in vitro s-a observat că are și efect inhibitor asupra CYP2B6, UGT1A1, BCRP și OATP2B1. In vivo, efectul net nu este cunoscut. Prin urmare, concentrațiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale acestor enzime sau transportori, pot crește sau scădea atunci când sunt administrate concomitent cu letermovir. Monitorizarea suplimentară poate fi recomandată; consultați informațiile de prescriere pentru astfel de medicamente. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către CYP2B6 includ bupropionă. -Exemplele de medicamente care sunt metabolizate de către UGT1A1 includ raltegravir și dolutegravir. -Exemplele de medicamente care sunt transportate de către BCRP includ rosuvastatină și sulfasalazină. -Un exemplu de medicament transportat de către OATP2B1 este celiprolol. Medicamente transportate de către transportorul renal OAT3 Datele in vitro indică faptul că letermovir este un inhibitor al OAT3; prin urmare, in vivo, letermovir poate fi un inhibitor al OAT3. Concentrațiile plasmatice ale medicamentelor transportate de către OAT3 pot fi crescute. -Exemplele de medicamente care sunt transportate de către OAT3 includ ciprofloxacină, tenofovir, imipenem, și cilastatină. Informații generale În cazul în care, din cauza tratamentului cu letermovir, sunt efectuate ajustări ale dozelor medicamentelor administrate concomitent, dozele respective trebuie reajustate după încheierea tratamentului cu letermovir. De asemenea, la schimbarea căii de administrare sau a medicamentului imunosupresor administrat concomitent poate fi necesară o ajustare a dozei. Tabelul 1 conţine o listă a interacţiunilor medicamentoase stabilite sau posibil semnificative clinic. Interacţiunile medicamentoase descrise sunt bazate pe studiile realizate la adulți cu letermovir sau sunt interacţiuni medicamentoase estimate ca posibile în cazul utilizării letermovir (vezi pct. 4.3, 4.4, 5.1 şi 5.2). Tabelul 1: Interacţiuni şi recomandări privind doza administrată în cazul utilizării concomitente cu alte medicamente. Trebuie luat în considerare faptul că tabelul nu este exhaustiv, dar oferă exemple de interacțiuni relevante clinic. A se vedea, de asemenea, mai sus, textul general privind interacțiunile medicament-medicament (DDI – drug-drug interactions).* Dacă nu este specificat altfel, studile de interacțiune au fost efectuate la adulți cu letermovir administrat pe cale orală, fără ciclosporină. Vă rugăm să luați în considerare faptul că potențialul de interacțiune și consecințele clinice pot fi diferite atunci când letermovir este administrat oral sau intravenos, sau dacă este administrat concomitent cu ciclosporină. Recomandarea privind administrarea concomitentă trebuie reevaluată dacă este modificată calea de administrare sau este schimbat medicamentul imunosupresor administrat concomitent. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Antibiotice nafcilină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Nafcilina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu nafcilină. Antifungice fluconazol (400 mg doză unică)/letermovir (480 mg doză unică) ↔ fluconazol ASC 1,03 (0,99, 1,08) Cmax 0,95 (0,92, 0,99) ↔ letermovir ASC 1,11 (1,01, 1,23) Cmax 1,06 (0,93, 1,21) Interacțiunea la starea de echilibru nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ fluconazol ↔ letermovir Nu este necesară ajustarea dozei. itraconazol (200 mg administrat oral o dată pe zi)/letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) ↔ itraconazol ASC 0,76 (0,71, 0,81) Cmax 0,84 (0,76, 0,92) ↔ letermovir ASC 1,33 (1,17, 1,51) Cmax 1,21 (1,05, 1,39) Nu este necesară ajustarea dozei. posaconazol‡ (300 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) ↔ posaconazol ASC 0,98 (0,82, 1,17) Cmax 1,11 (0,95, 1,29) Nu este necesară ajustarea dozei. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir voriconazol‡ (200 mg administrat de

2 ori pe zi)/ letermovir

(480 mg zilnic) ↓ voriconazol ASC 0,56 (0,51, 0,62) Cmax 0,61 (0,53, 0,71) (inducere a CYP2C9/19) În cazul în care este necesară administrarea concomitentă, este recomandată monitorizarea atentă (TDM) a efectului terapeutic al voriconazolului în primele

2 săptămâni de la inițierea sau

finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir sau a medicamentelor imunosupresoare utilizate concomitent. Antimicobacteriene rifabutină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Rifabutina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu rifabutină. rifampicină Administrarea de doze repetate de rifampicină poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu rifampicină. (600 mg doză unică administrată oral)/letermovir (480 mg doză unică administrată oral) ↔letermovir ASC 2,03 (1,84, 2,26) Cmax 1,59 (1,46, 1,74) C24 2,01 (1,59, 2,54) (inhibare a OATP1B1/3 și/sau gp-P) (600 mg doză unică administrată intravenos)/letermovir (480 mg doză unică administrată oral) ↔letermovir ASC 1,58 (1,38, 1,81) Cmax 1,37 (1,16, 1,61) C24 0,78 (0,65, 0,93) (inhibare a OATP1B1/3 și/sau gp-P) (600 mg administrat oral o dată pe zi)/letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) ↓ letermovir ASC 0,81 (0,67, 0,98) Cmax 1,01 (0,79, 1,28) C24 0,14 (0,11, 0,19) (Cumulare a inhibării OATP1B1/3 și/sau gp-P și a inducerii gp-P/UGT) (600 mg administrat oral o dată pe zi (după 24 ore de la administrarea rifampicinei))§ / letermovir (480 mg administrat oral o dată pe zi) ↓ letermovir ASC 0,15 (0,13, 0,17) Cmax 0,27 (0,22, 0,31) C24 0,09 (0,06, 0,12) (inducere a gp-P/UGT) Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Antipsihotice tioridazină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Tioridazina poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu tioridazină. Antagoniști ai endotelinei bosentan Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Bosentan poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu bosentan. Antivirale aciclovir‡ (400 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) ↔ aciclovir ASC 1,02 (0,87, 1,2) Cmax 0,82 (0,71, 0,93) Nu este necesară ajustarea dozei. valaciclovir Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ valaciclovir Nu este necesară ajustarea dozei. Produse din plante Sunătoare (Hypericum perforatum) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Sunătoarea poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Administrarea letermovir concomitent cu sunătoare este contraindicată. Medicamente anti-HIV efavirenz Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) ↑ or ↓ efavirenz (inhibare sau inducere a CYP2B6) Efavirenz poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu efevirenz. etravirină, nevirapină, ritonavir, lopinavir Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Aceste medicamente antivirale pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu aceste medicamente antivirale. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Inhibitori de HMG-CoA reductază atorvastatin㇠(20 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) ↑ atorvastatină ASC 3,29 (2,84, 3,82) Cmax 2,17 (1,76, 2,67) (inhibare a CYP3A, OATP1B1/3) Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. Doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg zilnic în cazul administrării concomitente cu letermovir# . Deși nu a fost studiată, în cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, se preconizează ca mărimea creșterii concentrațiilor plasmatice ale atorvastatinei să fie mai mare decât în cazul administrării letermovir în monoterapie. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, administrarea de atorvastatină este contraindicată. simvastatină, pitavastatină, rosuvastatină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ inhibitori de HMG-CoA reductază (inhibare a CYP3A, OATP1B1/3) Letermovir poate determina creșterea substanțială a concentraţiilor plasmatice ale acestor statine. Nu este recomandată administrarea concomitentă cu letermovir utilizat în monoterapie. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină nu este recomandată administrarea de statine. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir fluvastatină, pravastatină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ inhibitori de HMG-CoA reductază (inhibare a OATP1B1/3 și/sau BCRP) Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale statinelor. În cazul administrării letermovir concomitent cu aceste statine poate fi necesară o ajustare a dozei de statină# . Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, nu este recomandată administrarea pravastinei, iar pentru fluvastatină poate fi necesară o reducere a dozei. Se recomandă monitorizarea atentă pentru evenimente adverse asociate tratamentului cu statine, precum miopatia. Imunosupresoare ciclosporină (50 mg doză unică)/ letermovir (240 mg zilnic) ↑ ciclosporină ASC 1,66 (1,51, 1,82) Cmax 1,08 (0,97, 1,19) (inhibare a CYP3A) În cazul în care letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, doza de letermovir trebuie redusă la 240 mg o dată pe zi la adulți (vezi pct. 4.2 şi 5.1) și la pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală de cel puțin

30 kg (vezi pct. 4.2). În cazul în care

letermovir este administrat pe cale orală concomitent cu ciclosporină la pacienți copii și adolescenți cu greutate corporală mai mică de

30 kg, doza trebuie redusă (vezi

pct. 4.2). Concentraţiile de ciclosporină din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea căii de admininistrare a letermovir şi după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de ciclosporină trebuie ajustată corespunzător# . ciclosporină (200 mg doză unică)/ letermovir (240 mg zilnic) ↑ letermovir ASC 2,11 (1,97, 2,26) Cmax 1,48 (1,33, 1,65) (inhibare a OATP1B1/3) Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir micofenolat de mofetil (1 g doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) ↔acid micofenolic ASC 1,08 (0,97, 1,20) Cmax 0,96 (0,82, 1,12) ↔ letermovir ASC 1,18 (1,04, 1,32) Cmax 1,11 (0,92, 1,34) Nu este necesară ajustarea dozei. sirolimus‡ (2 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) ↑ sirolimus ASC 3,40 (3,01, 3,85) Cmax 2,76 (2,48, 3,06) (inhibare a CYP3A) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir Concentraţiile de sirolimus din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea căii de administrare a letermovir şi ulterior, după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de sirolimus trebuie ajustată corespunzător# . Se recomandă monitorizarea frecventă a concentrațiilor plasmatice de sirolimus la inițierea și întreruperea tratamentului cu ciclosporină administrată concomitent cu letermovir. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină consultați, de asemenea, informațiile de prescriere ale sirolimus pentru recomandări specifice privind dozele în cazul administrării sirolimus împreună cu ciclosporină. Atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină, magnitudinea creșterii concentrațiilor plasmatice de sirolimus poate fi mai mare, comparativ cu administrarea letermovir în monoterapie. tacrolimus (5 mg doză unică)/ letermovir (480 mg zilnic) ↑ tacrolimus ASC 2,42 (2,04, 2,88) Cmax 1,57 (1,32, 1,86) (inhibare a CYP3A) Concentraţiile de tacrolimus din sânge trebuie monitorizate frecvent în timpul tratamentului, la schimbarea modului de admininistrare a letermovir şi ulterior după întreruperea tratamentului cu letermovir, iar doza de tacrolimus trebuie ajustată corespunzător# . tacrolimus (5 mg doză unică)/ letermovir (80 mg de

2 ori pe zi)

↔ letermovir ASC 1,02 (0,97, 1,07) Cmax 0,92 (0,84, 1,00) Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Contraceptive cu administrare orală etinilestradiol (EE) (0,03 mg)/levonorgestrel (LNG)‡ (0,15 mg) doză unică/ letermovir (480 mg zilnic) ↔ EE ASC 1,42 (1,32, 1,52) Cmax 0,89 (0,83, 0,96) ↔ LNG ASC 1,36 (1,30, 1,43) Cmax 0,95 (0,86, 1,04) Nu este necesară ajustarea dozei. Alte contraceptive cu administrare orală, cu efect sistemic de tip steroidian Risc de ↓ a contraceptivelor cu efect sistemic de tip steroidian Letermovir poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale contraceptivelor cu efect sistemic de tip steroidian, cu administrare orală, afectând astfel eficacitatea acestora. Pentru a asigura un efect contraceptiv adecvat, în cazul utilizării contraceptivelor orale, trebuie alese medicamente care conțin EE sau LNG. Medicamente antidiabetice repaglinidă Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ sau ↓ repaglinidă (inducere a CYP2C8, inhibare a CYP2C8 și OATP1B) Letermovir poate determina creşterea sau scăderea concentraţiilor plasmatice de repaglinidă (efectul net nu este cunoscut). Nu este recomandată administrarea concomitentă. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină, se preconizează creșterea concentrațiilor plasmatice ale repaglinidei, ca urmare a inhibării suplimentare a OATP1B de către ciclosporină. Administrarea concomitentă nu este recomandată# . Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir gliburidă Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ gliburidă (inhibare a OATP1B1/3, inhibare a CYP3A, inducere a CYP2C9) Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de gliburidă. Se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei în primele

2 săptămâni de la inițierea sau

finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină consultați, de asemenea, informațiile de prescriere ale gliburidei pentru recomandări specifice privind dozele. Medicamente antiepileptice (a se vedea, de asemenea, textul general) carbamazepină, fenobarbital Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Carbamazepina sau fenobarbitalul pot determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu carbamazepină sau fenobarbital. fenitoină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) ↓ fenitoină (inducere a CYP2C9/19) Fenitoina poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de letermovir. Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de fenitoină. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu fenitoină. Medicamente anticoagulante orale warfarină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ warfarină (inducere a CYP2C9) Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale warfarinei. Raportul internațional normalizat (INR) trebuie monitorizat frecvent pe perioada în care warfarina este administrată concomitent cu tratamentul cu letermovir# . Se recomandă monitorizarea în primele 2 săptămâni de la inițierea sau finalizarea tratamentului cu letermovir , cât și după schimbarea căii de administrare a letermovir sau a medicamentului imunosupresor. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir dabigatran Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ dabigatran (inducere a gp-P intestinală) Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale dabigatranului și poate scădea eficacitatea acestuia. Administrarea concomitentă cu dabigatran trebuie evitată, din cauza riscului de reducere a eficacității dabigatranului. Dabigatran este contraindicat atunci când letermovir este administrat concomitent cu ciclosporină. Sedative midazolam (1 mg doză unică administrată intravenos)/ letermovir (240 mg administrat oral o dată pe zi) midazolam (2 mg doză unică administrată oral)/ letermovir (240 mg administrat oral o dată pe zi) ↑ midazolam Intravenos: ASC 1,47 (1,37, 1,58) Cmax 1,05 (0,94, 1,17) Administrare orală: ASC 2,25 (2,04, 2,48) Cmax 1,72 (1,55, 1,92) (inhibare a CYP3A) În timpul administrării letermovir concomitent cu midazolam, trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă pentru simptomele de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Trebuie luată în considerare ajustarea dozei de midazolam# . Concentrațiile plasmatice de midazolam pot fi mai mari atunci când midazolam este administrat concomitent cu letermovir în doza clinică recomandată, comparativ cu letermovir administrat în doza studiată. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Agoniști ai receptorilor opiozi Exemple: alfentanil, fentanil Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ medicamente opioide metabolizate de CYP3A (inhibare a CYP3A) Pe durata administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă pentru apariţia reacţiilor adverse corelate cu aceste medicamente. Este posibil să fie necesară ajustarea dozei pentru medicamentele opiode metabolizate de către CYP3A# (vezi pct. 4.4). Monitorizarea se recomandă, de asemenea, la schimbarea căii de administrare. În cazul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină magnitudinea creșterii concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor opioide metabolizate de către CYP3A poate fi mai mare. În timpul administrării letermovir concomitent cu ciclosporină și fentanil sau alfentanil trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă pentru simptomele de deprimare respiratorie și/sau sedare prelungită. Consultați informațiile de prescriere ale medicamentelor respective (vezi pct. 4.4). Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Medicamente antiaritmice amiodaronă Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ amiodaronă (inhibarea în special a CYP3A și inhibare sau inducere a CYP2C8) Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale amiodaronei. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a reacțiilor adverse corelate cu amiodarona. În cazul în care amiodarona este administrată concomitent cu letermovir trebuie efectuată monitorizarea concentrațiilor plasmatice de amiodaronă în mod regulat# . chinidină Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↑ chinidină (inhibare a CYP3A) Letermovir poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale chinidinei. În timpul administrării letermovir concomitent cu chinidina trebuie efectuată o monitorizare clinică atentă. Consultați informațiile de prescriere referitoare la medicamentele respective# . Medicamente pentru afecțiuni cardiovasculare digoxin㇠(0,5 mg doză unică)/ letermovir (240 mg de două ori pe zi) ↔ digoxină ASC 0,88 (0,80, 0,96) Cmax 0,75 (0,63, 0,89) (inducere a gp-P) Nu este necesară ajustarea dozei. Inhibitori ai pompei de protoni omeprazol Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓omeprazol (inducere a CYP2C19) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor substrat pentru CYP2C19. Poate fi necesară o monitorizare clinică şi ajustarea dozei. pantoprazol Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓pantoprazol (posibil ca urmare a inducerii CYP2C19) Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↔ letermovir Letermovir poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor substrat pentru CYP2C19. Poate fi necesară o monitorizare clinică şi ajustarea dozei. Medicament administrat concomitent Efectul asupra raportului mediu al concentraţiei plasmatice† (interval de încredere 90%) pentru ASC, Cmax (mecanism de acţiune probabil) Recomandări privind administrarea concomitentă cu letermovir Medicamente care promovează starea de veghe modafinil Interacțiunea nu a fost studiată. Efect anticipat: ↓ letermovir (inducere a gp-P/UGT) Modafinil poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de letermovir. Nu este recomandată administrarea letermovir concomitent cu modafinil. * Acest tabel nu este exhaustiv. † ↓ =scădere, ↑ =creştere ↔ =fără modificări clinice relevante ‡ Studiu de interacţiune unidirecţională care a evaluat efectul letermovir asupra medicamentului administrat concomitent. § Aceste date reprezintă efectul rifampicinei asupra letermovirului după 24 ore de la ultima doză de rifampicină. # Consultaţi informaţiile de prescriere pentru medicamentul respectiv. Copii şi adolescenţi Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Sarcina Nu sunt disponibile date privind utilizarea letermovir la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Letermovir nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârstă fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă letermovir se excretă în laptele uman. La animale, datele farmacodinamice/toxicologice disponibile au arătat că letermovir se excretă în laptele matern (vezi pct. 5.3). Un risc la nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Trebuie luată o decizie privind întreruperea alăptării sau întreruperea/amânarea tratamentului cu letermovir, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil și beneficiile tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu au fost observate efecte asupra fertilităţii la femelele şobolan. Au fost observate toxicitate testiculară ireversibilă și efecte asupra fertilităţii la şobolanii masculi, însă nu şi la masculii de şoarece sau maimuţe (vezi pct. 5.3).