RCP · PEGASYS 180 microrgrame/0,5ml

Tratamentul trebuie inițiat doar de către un medic specializat în tratarea pacienților cu hepatită B sau C.

Consultați și rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Monoterapia este indicată pentru tratamentul hepatitei C doar în cazul în care alte medicamente sunt contraindicate.

Doze

Hepatită B cronică – pacienți adulți

Doza recomandată de Pegasys și durata tratamentului, atât pentru HBC cu AgHBe pozitiv, cât și pentru cea cu AgHBe negativ este de 180 micrograme o dată pe săptămână, timp de 48 de săptămâni. Pentru informații referitoare la valorile predictive ale răspunsului legat de tratament, vezi pct. 5.1.

Hepatită C cronică – pacienți adulți

Pacienți adulți care nu au mai fost tratați anterior

Doza recomandată de Pegasys este de 180 micrograme o dată pe săptămână, în asociere cu ribavirină administrată oral sau în monoterapie.

Doza de ribavirină care trebuie utilizată în asociere cu Pegasys este dată în tabelul 1. Doza de ribavirină trebuie administrată în timpul mesei.

Durata tratamentului – tratament dublu cu Pegasys și ribavirină

Durata tratamentului asociat cu ribavirină pentru HCC depinde de genotipul viral. Pacienții infectați cu VHC genotip 1 care au ARN-VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie tratați timp de 48 săptămâni. Durata tratamentului de 24 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienții infectați cu - genotip 1 cu încărcătura virală inițială mică (LVL) (≤ 800 000 UI/ml) sau - genotip 4 care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament și rămân cu valori negative ARN-VHC în săptămâna 24. Indiferent de caz, o durată totală a tratamentului de 24 săptămâni poate fi

3 asociată cu un risc crescut de recădere comparativ cu o durată a tratamentului de 48 săptămâni (vezi pct. 5.1). La acești pacienți, toleranța la terapia asociată și factorii de prognostic suplimentari, cum ar fi gradul de fibroză, trebuie luați în considerare când se stabilește durata tratamentului. La pacienții cu genotip 1, care prezintă inițial încărcătura virală mare (HVL) (> 800 000 UI/ml) și care ajung la valori ARN-VHC negative în săptămâna 4 de tratament și rămân cu valori negative ARN-VHC în săptămâna 24, scurtarea duratei tratamentului se va face cu cât mai multă precauție, deoarece datele disponibile limitate sugerează că poate influența semnificativ negativ răspunsul viral susținut.

Pacienții infectați cu VHC genotipul 2 sau 3, care au ARN-VHC detectabil în săptămâna 4, indiferent de încărcătura virală anterioară tratamentului, trebuie să fie tratați timp de 24 săptămâni. O durată de tratament de numai 16 săptămâni poate fi luată în considerare la pacienții selectați, infectați cu genotipul 2 sau 3, care prezintă inițial LVL (≤ 800 000 UI/ml) și care ajung la valori VHC negative în săptămâna 4 de tratament și rămân cu valori VHC negative în săptămâna 16. O durată generală de tratament de 16 săptămâni poate fi asociată cu o șansă mai mică de răspuns la tratament și poate fi asociată cu un risc mai mare de recădere, comparativ cu o durată de tratament de 24 săptămâni (vezi pct. 5.1). La acești pacienți trebuie luate în considerare tolerabilitatea la terapia asociată și prezența factorilor de prognostic sau clinici suplimentari, cum este gradul de fibroză, când se ia decizia devierii de la durata standard de tratament de 24 săptămâni. Scurtarea duratei tratamentului la pacienții infectați cu genotipul 2 sau 3, care prezintă inițial HVL (> 800 000 UI/ml) și care ajung la valori VHC negative în săptămâna 4 de tratament, trebuie făcută cu multă precauție, deoarece poate influența negativ semnificativ răspunsul viral susținut (RVS) (vezi tabelul 1).

Pentru pacienții infectați cu VHC genotip 5 sau 6, datele disponibile sunt limitate; ca urmare, este recomandat tratamentul asociat cu 1 000/1 200 mg ribavirină pentru o durată de 48 de săptămâni.

Tabelul 1: Recomandări cu privire la doze pentru terapia asociată a pacienților adulți, cu hepatită C cronică Genotip Doza de Pegasys Doza de ribavirină Durata tratamentului Genotip 1 LVL cu RVR* 180 micrograme <75 kg = 1 000 mg 24 săptămâni sau ≥75 kg = 1 200 mg 48 săptămâni Genotip 1 HVL cu RVR* 180 micrograme <75 kg = 1 000 mg 48 săptămâni ≥75 kg = 1 200 mg Genotip 4 cu RVR* 180 micrograme <75 kg = 1 000 mg 24 săptămâni sau ≥75 kg = 1 200 mg 48 săptămâni Genotip 1 sau 4 fără RVR* 180 micrograme <75 kg = 1 000 mg 48 săptămâni ≥75 kg = 1 200 mg

sau 24 săptămâni Genotip 2 sau 3 HVL cu RVR** 180 micrograme 800 mg 24 săptămâni * RVR = răspuns viral rapid (ARN-VHC nedetectabil) în săptămâna 4 și ARN-VHC nedetectabil în săptămâna 24; **RVR = răspuns viral rapid (ARN-VHC negativ) în săptămâna 4 LVL = ≤ 800 000 UI/ml; HVL = > 800 000 UI/ml (a) În prezent nu este clar dacă o doză mai mare de ribavirină (de exemplu, 1 000/1 200 mg pe zi în funcție de greutatea corporală) determină o rată mai mare a RVS decât cel rezultat după administrarea a 800 mg pe zi, când tratamentul este redus la 16 săptămâni.

Nu se cunoaște impactul clinic final al duratei inițiale a tratamentului, scurtată la 16 săptămâni în loc de 24 săptămâni, luând în considerare necesitatea reinițierii tratamentului la pacienții cu recăderi și la cei care nu au răspuns la tratament.

Durata recomandată de monoterapie cu Pegasys este de 48 de săptămâni.

Pacienți adulți tratați anterior

Doza recomandată de Pegasys în asociere cu ribavirina este de 180 micrograme, o dată pe săptămână, administrată subcutanat. La pacienții cu greutate <75 kg și ≥75 kg, trebuie administrate zilnic doze de 1 000 mg și, respectiv 1 200 mg de ribavirină, indiferent de genotipul viral. Pacienții care prezintă virus detectabil la săptămâna 12 trebuie să oprească tratamentul. Durata totală recomandată a tratamentului este de 48 de săptămâni. Dacă sunt luați în considerare pentru tratament pacienți infectați cu genotipul 1 de virus hepatitic, care nu au răspuns la tratamentul anterior cu peginterferon și ribavirină, durata totală recomandată a tratamentului este de 72 de săptămâni (vezi pct. 5.1).

Pacienți adulți infectați concomitent cu HIV-VHC

Doza recomandată de Pegasys, în monoterapie sau în asociere cu ribavirină, este de 180 micrograme o dată pe săptămână, administrată subcutanat, timp de 48 de săptămâni. La pacienții infectați cu VHC genotip 1 cu greutatea <75 kg și ≥75 kg, trebuie administrate zilnic doze de ribavirină de 1 000 mg și, respectiv 1 200 mg. Pacienților infectați cu alte genotipuri VHC decât genotipul 1 trebuie să li se administreze zilnic 800 mg ribavirină. O durată a tratamentului mai mică de 48 de săptămâni nu a fost studiată adecvat.

Durata tratamentului în cazul în care Pegasys este utilizat în asociere cu alte medicamente

Consultați și rezumatul caracteristicilor produsului pentru medicamentele care sunt utilizate în asociere cu Pegasys.

Predictibilitatea răspunsului virusologic și a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys și ribavirină - pacienți care nu au mai fost tratați anterior

Răspunsul virusologic precoce în săptămâna 12, definit ca o descreștere a încărcăturii virale de 2 log sau valori nedetectabile de ARN-VHC, s-a dovedit predictiv pentru răspunsul susținut (vezi tabelele 2 și 13).

Tabelul 2: Valoarea predictivă a răspunsului virusologic în săptămâna 12 la administrarea schemei de dozare recomandate, în cazul administrării Pegasys în terapie asociată, la pacienții adulți cu hepatită C cronică

săptămâna 12 12

Valoarea predictivă negativă pentru răspunsul susținut la pacienții tratați cu Pegasys în monoterapie a fost de 98%. O valoare predictivă negativă similară a fost observată la pacienții infectați concomitent cu HIV-VHC care au fost tratați cu Pegasys în monoterapie sau în asociere cu ribavirină (100% (130/130) sau, respectiv, 98% (83/85)).Valori predictive pozitive de 45% (50/110) și 70% (59/84) au fost observate la pacienții infectați concomitent cu HIV-VHC genotip 1 și genotip 2/3 care au fost tratați cu terapie asociată.

Predictibilitatea răspunsului virusologic și a lipsei de răspuns la tratamentul dublu cu Pegasys și ribavirină - pacienți tratați anterior

La pacienții care nu au răspuns la tratament, tratați din nou timp de 48 sau 72 de săptămâni, supresia virală la săptămâna 12 (valori nedetectabile de ARN VHC definite ca fiind <50 UI/ml) s-a dovedit a fi predictivă pentru răspunsul virusologic susținut. Probabilitatea de a nu se atinge un răspuns virusologic susținut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală nu a fost obținută la săptămâna 12 a fost de 96% (363 din 380), respectiv 96% (324 din 339). Probabilitatea de a se atinge un răspuns virusologic susținut cu 48 sau 72 de săptămâni de tratament dacă supresia virală a fost obținută la săptămâna 12 a fost de 35% (20 din 57), respectiv 57% (57 din 100).

Ajustarea dozei în cazul apariției reacțiilor adverse la pacienții adulți

Generale Dacă ajustarea dozei este necesară din cauza apariției reacțiilor adverse moderate până la severe (clinice și/sau de laborator), scăderea dozei inițiale la 135 micrograme este, în general, adecvată pentru pacienții adulți. În unele cazuri, este necesară reducerea dozei la 90 micrograme sau 45 micrograme. Când reacțiile adverse se remit, se poate lua în considerare creșterea dozei până la sau aproape de valoarea inițială (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Hematologice (vezi, de asemenea, tabelul 3) La adulți, reducerea dozei este recomandată dacă numărul absolut de neutrofile (NAN) este de 500 până la < 750 celule/mm3. La pacienții cu NAN < 500 celule/mm3, tratamentul trebuie întrerupt până când valorile NAN revin la > 1 000 celule/mm3. Inițial, tratamentul trebuie reinstituit cu doza de 90 micrograme Pegasys, iar numărul de neutrofile trebuie monitorizat.

Este recomandată reducerea dozei la 90 micrograme dacă numărul trombocitelor este de 25 000 până la < 50 000 celule/mm3. Este recomandată oprirea tratamentului dacă numărul trombocitelor scade la valori < 25 000 celule/mm3.

Recomandările specifice privind abordarea terapeutică în cazul anemiei apărute în urma tratamentului la adulți sunt următoarele: doza de ribavirină trebuie scăzută la 600 miligrame pe zi (200 miligrame dimineața și 400 miligrame seara), în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă o scădere a valorilor hemoglobinei până la < 10 g/dl și ≥ 8,5 g/dl, sau (2) pacient cu afecțiune cardiovasculară stabilă, care prezintă în oricare interval de 4 săptămâni de tratament o scădere a valorilor hemoglobinei cu ≥ 2 g/dl. În aceste cazuri, nu este recomandată reluarea administrării dozei inițiale. Administrarea ribavirinei trebuie întreruptă în oricare dintre următoarele cazuri: (1) pacient fără boală cardiovasculară semnificativă, care prezintă scăderea confirmată a valorilor hemoglobinei la < 8,5 g/dl; (2) pacient cu boală cardiovasculară stabilă, cu valori ale hemoglobinei care se mențin < 12 g/dl, în ciuda reducerii dozelor timp de 4 săptămâni. Dacă anemia se remite, se poate reîncepe administrarea ribavirinei la doza de 600 miligrame pe zi, apoi aceasta se poate crește la 800 miligrame pe zi, în funcție de decizia medicului terapeut. În aceste cazuri nu este recomandată reluarea administrării dozei inițiale.

6 Tabelul 3: Ajustarea dozei în cazul apariției reacțiilor adverse la pacienții adulți (pentru informații suplimentare vezi și textul de mai sus) Reducerea Întreruperea Reducerea dozei de Întreruperea Întreruperea

600 mg

celule/mm3 Hemoglobină < 10 g/dl și < 8,5 g/dl - în absența bolii ≥ 8,5 g/dl cardiovasculare HeHemoglobină scădere < 12 g/dl - boală ≥ 2 g/dl în deși dozele au

săptămâni săptămâni

În caz de intoleranță la ribavirină, tratamentul trebuie continuat cu Pegasys în monoterapie.

Funcția hepatică Fluctuațiile valorilor anormale ale testelor pentru evaluarea funcției hepatice sunt frecvente la pacienții cu HCC. La pacienții tratați cu Pegasys s-au observat creșteri ale valorilor ALT peste valoarea inițială (VI), inclusiv la pacienții la care s-a obținut un răspuns virusologic. În studiile clinice pentru HCC efectuate la pacienții adulți, la 8 dintre cei 451 de pacienți cărora li s-a administrat tratament asociat s-au observat creșteri izolate ale ALT (≥ 10 ori față de limita superioară a valorilor normale [LSVN] sau ≥ 2 ori față de VI la pacienții cu VI ale ALT ≥ 10 ori față de LSVN), care s-au remis fără modificarea dozei. Dacă valorile ALT cresc progresiv sau creșterea este persistentă, doza trebuie redusă inițial la 135 micrograme. În cazul în care, în ciuda reducerii dozei, valorile ALT cresc progresiv sau sunt însoțite de creșterea bilirubinei sau de dovezi ale decompensării hepatice, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4).

La pacienții cu HBC, creșterile bruște tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT, depășind uneori de 10 ori LSVN, nu sunt neobișnuite și pot reflecta eliminarea imună. În mod normal, tratamentul nu trebuie inițiat dacă valoarea ALT este > 10 ori față de LSVN. În timpul creșterilor bruște tranzitorii foarte mari ale valorilor ALT trebuie avută în vedere continuarea tratamentului, cu monitorizarea mai frecventă a funcției hepatice. Dacă doza de Pegasys este redusă sau întreruptă, tratamentul poate fi reluat imediat ce această creștere foarte mare se reduce (vezi pct. 4.4).

Hepatită B și C cronică – pacienți copii și adolescenți

Pegasys este contraindicat la nou-născuți și copii cu vârsta până la 3 ani, din cauza excipientului alcool benzilic (vezi pct. 4.3 și 4.4). Pacienții care încep tratamentul înainte de împlinirea vârstei de 18 ani trebuie să mențină dozele pediatrice până la finalizarea tratamentului.

Dozele de Pegasys administrate copiilor și adolescenților se bazează pe suprafața corporală (BSA). Pentru calcularea BSA, se recomandă utilizarea ecuației lui Mosteller:

Î𝑛𝑛ă𝑙𝑙ț𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖𝑖 (𝑐𝑐𝑐𝑐)𝑥𝑥 𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺𝐺 (𝑘𝑘𝑘𝑘) 𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵𝐵 (𝑚𝑚2 ) = �� � 3600

La pacienții cu HBC, durata de tratament recomandată este de 48 săptămâni.

Înainte de a iniția tratamentul pentru HBC, trebuie documentate creșterile persisente ale valorilor serice ale ALT. Rata de răspuns a fost mai mică la pacienții cu o creștere minimă a valorilor ALT la momentul inițial (vezi pct. 5.1).

La pacienții copii și adolescenți cu HCC, durata tratamentului cu Pegasys în asociere cu ribavirină depinde de genotipul viral. La pacienții infectați cu genotip viral 2 sau 3, durata tratamentului este de 24 săptămâni, în timp ce la pacienții infectați cu orice alt tip de genotip, durata tratamentului este de 48 săptămâni. Pacienții care continuă să prezinte valori detectabile de ARN-VHC după tratamentul inițial de 24 săptămâni trebuie să oprească tratamentul deoarece este puțin probabil să prezinte un răspuns virologic susținut în cazul continuării tratamentului.

La pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 3 și 17 ani cu HBC și care au BSA mai mare de 0,54 m2 și la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 5 și 17 ani cu HCC și care au BSA mai mare de 0,71 m2, dozele de Pegasys recomandate sunt prezentate în tabelul 4.

Tabelul 4: Recomandări de doze de Pegasys pentru copii și adolescenți cu hepatită B cronică și hepatită C cronică Intervalul de suprafață corporală (BSA) (m2) Doza săptămânală (µg) HCC HBC 0,71-0,74 0,54-0,74 65 0,75-1,08 90 1,09-1,51 135 >1,51 180

La pacienții copii și adolescenți, în funcție de toxicitate, pot fi efectuate până la trei niveluri de modificări ale dozelor, înainte de a se lua în considerare întreruperea sau oprirea tratamentului (vezi tabelul 5).

Tabelul 5: Recomandări privind modificarea dozei pentru Pegasys la pacienții copii și adolescenți cu hepatită B cronică sau hepatită C cronică

Recomandările de modificare a dozelor de Pegasys, în cazul apariției toxicităților, la pacienții copii și adolescenți cu HBC și HCC, sunt prezentate în tabelul 6.

8 Tabelul 6: Recomandări privind modificarea dozei din cauza toxicităților la pacienții copii și adolescenți cu hepatită B cronică sau hepatită C cronică Toxicitate Modificarea dozei de Pegasys Neutropenie 500 până la < 750 celule/mm3: ajustare imediată de nivel 1.

250 până la < 500 celule /mm3: întreruperea dozei până la >1 000 celule/mm3, apoi reluarea dozei cu ajustare de nivel 2 și monitorizare.

< 250 celule/mm3 (sau neutropenie febrilă) : întreruperea tratamentului. Trombocitopenie Trombocite 25 000 până la < 50 000 celule/mm3: ajustare de nivel 2. Trombocite < 25 000 celule /mm3: întreruperea tratamentului. Creșterea alanin La creșterea progresivă sau persistentă a LSVN ≥5x dar <10 x, aplicați aminotransferazei reducerea dozei cu un nivel de ajustare, și monitorizați săptămânal nivelul (ALT) ALT pentru a vă asigura că este stabil sau în scădere.

Pentru creșteri persistente ale valorilor ALT ≥10 x LSVN, întrerupeți tratamentul.

Ajustarea dozelor la pacienții copii și adolescenți – terapie asociată Pegasys și ribavirină

La pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 17 ani cu HCC, doza recomandată de ribavirină se stabilește în funcție de greutatea corporală a pacientului, cu o doză țintă de 15 mg/kg/zi, divizată în două doze zilnice. Pentru pacienții copii și adolescenți cu greutatea de 23 kg sau mai mare, o schemă de administrare cu comprimate de 200 mg ribavirină este prezentată în tabelul 7. Pacienții sau persoanele care îngrijesc pacienții nu trebuie să rupă comprimatele de 200 mg.

Tabelul 7: Recomandări privind dozele de ribavirină la pacienții copii și adolescenți cu vârsta între 5 și 17 ani cu hepatită C cronică Greutatea corporală kg Doza zilnică de ribavirină Numărul de comprimate de

1 x 200 mg comprimate P.M. 34 – 46 (75-101) 600 mg/zi 1 x 200 mg comprimate A.M. 2 x 200 mg comprimate P.M. 47 – 59 (103-131) 800 mg/zi 2 x 200 mg comprimate A.M. 2 x 200 mg comprimate P.M. 60 – 74 (132-163) 1 000 mg/zi 2 x 200 mg comprimate A.M. 3 x 200 mg comprimate P.M. ≥75 (>165) 1 200 mg/zi 3 x 200 mg comprimate A.M. 3 x 200 mg comprimate P.M.

Notă: A.M.-dimineața, P.M.-seara

Este important de reținut faptul că ribavirina nu trebuie administrată niciodată ca monoterapie. Dacă nu este altfel menționat, abordarea terapeutică a tuturor celorlalte toxicități trebuie să respecte recomandările pentru adulți.

La pacienții copii și adolescenți, toxicitățile asociate tratamentului cu ribavirină, precum anemia rezultată în urma tratamentului, vor fi controlate prin reducerea dozei. Nivelurile de reducere a dozei sunt prezentate în tabelul 8.

Tabelul 8: Schemă de reducere a dozei pentru ribavirină la pacienții copii și adolescenți cu hepatită C cronică Doza întreagă Numărul de comprimate de (Aproximativ Modificarea dozei cu o treaptă ribavirină 15 mg/kg/zi) (Aproximativ 7,5 mg/kg/zi) 400 mg/zi 200 mg/zi 1 x 200 mg comprimate A.M. 1 x 200 mg comprimate A.M. 600 mg/zi 400 mg/zi 1 x 200 mg comprimate P.M. 1 x 200 mg comprimate A.M. 800 mg/zi 400 mg/zi 1 x 200 mg comprimate P.M. 1 x 200 mg comprimate A.M. 1 000 mg/zi 600 mg/zi 2 x 200 mg comprimate P.M. 1 x 200 mg comprimate A.M. 1 200 mg/zi 600 mg/zi 2 x 200 mg comprimate P.M.

Notă: A.M.-dimineața, P.M.-seara

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici La instituirea tratamentului cu Pegasys la pacienții în vârstă, nu este necesară ajustarea dozei recomandate de 180 micrograme o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții adulți cu insuficiență renală ușoară sau moderată. În cazul pacienților adulți cu insuficiență renală severă sau cu boală renală în stadiu terminal, este recomandată o doză redusă de 135 micrograme, o dată pe săptămână (vezi pct. 5.2). Indiferent de doza inițială sau de gradul insuficienței renale, pacienții trebuie monitorizați, iar în cazul apariției reacțiilor adverse, doza de Pegasys trebuie redusă corespunzător pe parcursul tratamentului.

Insuficiență hepatică În cazul pacienților cu ciroză hepatică compensată (de exemplu, clasificarea Child-Pugh clasa A), Pegasys s-a dovedit a fi eficace și sigur. Pegasys nu a fost evaluat la pacienții cu ciroză decompensată (de exemplu: clasificarea Child-Pugh clasa B sau clasa C sau cu sângerare din varicele esofagiene) (vezi pct. 4.3).

Clasificarea Child-Pugh împarte pacienții în clasele A, B și C sau ciroză „ușoară”, „moderată” și „severă”, corespunzând scorurilor 5-6, 7–9, respectiv 10-15.

Evaluare modificată

Grad 1-2 2 Grad 3-4* 3 Ascită Absentă 1 Ușoară 2 Moderată 3 Bilirubinemie (mg/dl) <2 1 2,0-3 2 >3 3

Unități SI (µmol/l) <34 1 34-51 2 >51 3 Albuminemie (g/dl) >3,5 1 3,5-2,8 2 <2,8 3 INR <1,7 1 1,7-2,3 2 >2,3 3 *Stadializare conform Trey, Burns și Saunders (1966)

Copii și adolescenți Există o experiență limitată în ceea ce privește tratamentul cu Pegasys al pacienților copii și adolescenți cu HCC cu vârsta cuprinsă între 3 și 5 ani, sau al celor care nu au fost tratați anterior în mod corespunzător. Nu există date referitoare la pacienții copii și adolescenți care prezintă co-infecție VHC/HIV sau insuficiență renală.

Mod de administrare

Pegasys este administrat subcutanat în abdomen sau în coapsă. Expunerea la Pegasys a fost scăzută în studiile clinice după administrarea Pegasys în braț (vezi pct. 5.2).

Pentru prepararea Pegasys trebuie să se utilizeze un ac și o seringă, ambele sterile.

Pegasys este destinat administrării de către pacient sau de către persoana care îngrijește pacientul. Fiecare flacon trebuie utilizat numai de către o singură persoană și este destinat pentru o singură administrare.

Este recomandat ca persoanele care administrează medicamentul și care nu sunt profesioniști din domeniul sănătății să fie instruite corespunzător. ”Instrucțiunile pentru utilizator” furnizate în interiorul cutiei trebuie respectate cu atenție de către pacient.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Administrarea Pegasys 180 micrograme, o dată pe săptămână, timp de 4 săptămâni, la subiecții sănătoși de sex masculin nu a avut niciun efect asupra profilelor farmacocinetice ale mefenitoinei, dapsonei, debrisochinei și tolbutamidei, ceea ce sugerează că Pegasys nu are efect asupra activității metabolice in vivo a izoenzimelor 3A4, 2C9, 2C19 și 2D6 ale citocromului P450. În același studiu, s-a observat creșterea cu 25% a ASC a teofilinei (marker al activității izoenzimei 1A2 a citocromului P450), ceea ce demonstrează că Pegasys este un inhibitor al activității izoenzimei 1A2 a citocromului P450. La pacienții tratați concomitent cu teofilină și Pegasys se recomandă monitorizarea concentrațiilor plasmatice ale teofilinei și ajustarea adecvată a dozei acesteia. Interacțiunea între teofilină și Pegasys pare să fie maximă după mai mult de 4 săptămâni de tratament cu Pegasys. Pacienți infectați numai cu VHC și pacienți infectați numai cu VHB Într-un studiu farmacocinetic efectuat la 24 de pacienți infectați cu VHC, cărora li se administrează concomitent terapie de întreținere cu metadonă (doza mediană 95 mg; interval de la 30 mg până la 150 mg), tratamentul cu Pegasys 180 micrograme s.c., o dată pe săptămână, pentru o perioadă de

4 săptămâni, a fost asociat cu o concentrație medie de metadonă cu 10% până la 15% mai mare decât

concentrația inițială. Semnificația clinică a acestor constatări nu este cunoscută; oricum, pacienții trebuie monitorizați pentru simptome și semne de toxicitate determinate de metadonă. În special la pacienții cărora li se administrează o doză mare de metadonă, riscul de prelungire al QTc trebuie luat în considerare. Ribavirina, prin efectul său inhibitor asupra inozin-monofosfat dehidrogenazei, poate interfera cu metabolizarea azatioprinei ducând posibil la acumularea 6-metiltioinozinei monofosfat (6-MTIMP), care a fost asociată cu mielotoxicitate la pacienții tratați cu azatioprină. Trebuie evitată administrarea peginterferonului alfa-2a și a ribavirinei concomitent cu azatioprina. În cazurile individuale în care beneficiul administrării ribavirinei concomitent cu azatioprina depășește riscul potențial, se recomandă ca monitorizarea hematologică atentă să fie realizată în timpul administrării concomitente de azatioprină, pentru a identifica semnele de mielotoxicitate, moment în care tratamentul cu aceste medicamente trebuie întrerupt (vezi pct. 4.4). Rezultatele substudiilor farmacocinetice ale unui studiu pivot de fază III nu au evidențiat nicio interacțiune farmacocinetică a lamivudinei cu Pegasys la pacienții infectați cu VHB sau între Pegasys și ribavirină la pacienții infectați cu VHC. Într-un studiu clinic, care a investigat asocierea telbivudinei, 600 mg zilnic, cu interferon alfa-2a pegilat 180 micrograme, o dată pe săptămână, prin administrare subcutanată, pentru tratamentul infecției cu VHB, a indicat că administrarea concomitentă este asociată cu un risc crescut de dezvoltare a neuropatiei periferice. Nu este cunoscut mecanismul din spatele acestor evenimente; astfel, tratamentul concomitent cu telbivudină și alți interferoni (pegilat sau standard) poate determina, de asemenea, un risc în exces. În plus, beneficiul asocierii telbivudinei cu interferon alfa (pegilat sau standard) nu s-a stabilit până în prezent. Ca urmare, asocierea de Pegasys cu telbivudină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Pacienți infectați concomitent cu HIV-VHC Nu s-a observat nicio dovadă evidentă de interacțiune medicamentoasă la 47 de pacienți infectați concomitent cu HIV-VHC, care au finalizat un substudiu farmacocinetic de 12 săptămâni pentru examinarea efectului ribavirinei asupra fosforilării intracelulare a unor inhibitori nucleozidici ai reverstranscriptazei (lamivudina și zidovudina sau stavudina). Cu toate acestea, din cauza variabilității mari, intervalele de încredere au fost foarte mari. Expunerea plasmatică la ribavirină nu pare să fie afectată de administrarea concomitentă a inhibitorilor nucleozidici ai reverstranscriptazei (INRT). Nu se recomandă administrarea concomitentă a ribavirinei și didanozinei. Expunerea la didanozină sau la metabolitul său activ (5`-trifosfat didezoxiadenozină) este crescută in vitro dacă didanozina este administrată concomitent cu ribavirina. La utilizarea ribavirinei au fost raportate insuficiență hepatică letală, precum și neuropatie periferică, pancreatită și hiperlactacidemie simptomatică/acidoză lactică. Exacerbarea anemiei datorită administrării ribavirinei a fost raportată când zidovudina este parte a schemei terapeutice utilizate pentru tratamentul HIV deși mecanismul exact rămâne a fi elucidat. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a ribavirinei și zidovudinei, din cauza riscului crescut de a dezvolta anemie (vezi pct. 4.4). Trebuie luată în considerare înlocuirea zidovudinei din schema terapeutică asociată cu terapia antiretrovirală, dacă aceasta este deja stabilită. Acest aspect poate fi important, în special, la pacienții cu antecedente cunoscute de anemie indusă de zidovudină.

Sarcina Nu există date sau există date limitate privind utilizarea peginterferonului alfa-2a la femeile gravide. Studiile cu interferon alfa-2a la animale au evidențiat efecte toxice asupra procesului de reproducere (vezi pct. 5.3); riscul potențial pentru om este necunoscut. Pegasys trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potențial pentru mamă justifică riscul potențial asupra fătului. Alăptarea La om, nu se cunoaște dacă peginterferon alfa-2a/metaboliții săi sunt excretați în lapte. Din cauza potențialului de reacții adverse la sugarii alăptați, alăptatul trebuie întrerupt înainte de începerea tratamentului. Fertilitatea Nu există date privind efectele peginterferonului alfa-2a asupra fertilității la femei. La femelele de maimuță s-a observat o prelungire a ciclului menstrual în timpul tratamentului cu peginterferon alfa-2a (vezi pct. 5.3). Utilizarea în asociere cu ribavirină S-au demonstrat efecte teratogene și/sau embriocide semnificative la toate speciile de animale expuse la ribavirină. Terapia cu ribavirină este contraindicată la femeile gravide. Este necesară prudență deosebită pentru evitarea sarcinii în cazul pacientelor sau în cazul partenerelor pacienților care utilizează Pegasys în asociere cu ribavirină. Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de încă 4 luni după terminarea acestuia. Pacienții sau partenerele lor trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului și timp de încă 7 luni după terminarea acestuia. Vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului (RCP-ul) pentru ribavirină.