RCP · NINLARO 3 mg

Tratamentul trebuie iniţiat şi monitorizat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul mielomului multiplu.

Doze

Doza iniţială recomandată de ixazomib este 4 mg, administrată pe cale orală o dată pe săptămână, în Zilele 1, 8 şi 15 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.

Doza iniţială recomandată de lenalidomidă este 25 mg, administrată zilnic în Zilele 1-21 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.

Doza iniţială recomandată de dexametazonă este 40 mg, administrată în Zilele 1, 8, 15 şi 22 ale unui ciclu de tratament de 28 de zile.

Schema de administrare: ixazomib administrat în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă

α = administrarea medicamentului

Pentru informaţii suplimentare privind lenalidomida şi dexametazona, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) aferent acestor medicamente.

Înainte de iniţierea unui nou ciclu de tratament:

000/mm3• Numărul absolut de neutrofile trebuie să fie ≥ 1 000/mm3• Numărul de trombocite trebuie să fie ≥ 75

• În general, în caz de toxicitate non-hematologică, starea pacientului ar trebui să revină la cea iniţială sau ≤ gradul 1, la latitudinea medicului.

Tratamentul trebuie continuat până la evoluţia bolii sau până la toxicitate inacceptabilă. Tratamentul cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pe o durată mai mare de 24 de cicluri trebuie să aibă ca bază evaluarea individuală a raportului beneficiu-risc, deoarece datele privind toleranţa şi toxicitatea pe o perioadă mai lungă de 24 de cicluri sunt limitate (vezi pct. 5.1).

Doze întârziate sau omise

În cazul în care o doză de ixazomib este întârziată sau omisă, doza trebuie administrată numai dacă următoarea doză este programată la o distanţă de ≥ 72 de ore. O doză omisă nu trebuie administrată cu mai puţin de 72 de ore înainte de următoarea doză programată. Nu trebuie administrată o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Dacă un pacient vomită după administrarea unei doze, nu trebuie să ia din nou doza, ci trebuie să reia administrarea la momentul următoarei doze programate.

Modificarea dozei

Etapele de reducere a dozei de ixazomib sunt prezentate în Tabelul 1, iar îndrumările de modificare a dozei sunt furnizate în Tabelul 2.

Tabelul 1: Etapele de reducere a dozei de ixazomib

*Doză redusă recomandată de 3 mg în prezenţa insuficienţei hepatice moderate sau severe, insuficienţei renale severe sau bolii renale în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă.

Se recomandă o abordare alternantă a modificării dozei pentru ixazomib şi lenalidomidă, din cauza suprapunerii toxicităţilor care determină trombocitopenie, neutropenie şi erupţie cutanată. Din cauza acestor toxicităţi, prima etapă în modificarea dozei este aceea de a reduce doza de lenalidomidă/înceta administrarea acesteia. Consultaţi RCP aferent lenalidomidei, pct. 4.2, pentru etapele de reducere a dozei pentru aceste toxicităţi.

Tabelul 2: Ghid de modificare a dozei pentru ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă

Tabelul 2: Ghid de modificare a dozei pentru ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă

*În cazul în care situaţia se repetă, alternaţi modificarea dozei de lenalidomidă şi de ixazomib †Clasificare pe baza criteriilor terminologice uzuale ale Institutului Naţional pentru Cancer (National Cancer Institute) (CTCAE) versiunea 4.03.

Medicamente administrate concomitent

Trebuie luată în considerare profilaxia antivirală la pacienţii trataţi cu ixazomib, în scopul reducerii riscului de reactivare a virusului herpes zoster. Pacienţii incluşi în studiile efectuate cu ixazomib, cărora li s-a administrat tratament antiviral profilactic, au prezentat o incidenţă mai redusă a infecţiei cu herpes zoster comparativ cu pacienţii cărora nu li s-a administrat tratament profilactic.

Se recomandă tromboprofilaxia la pacienţii trataţi cu ixazomib în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, iar aceasta trebuie să se bazeze pe evaluarea riscurilor subiacente ale pacientului şi pe starea clinică a acestuia.

Pentru alte medicamente a căror administrare concomitentă ar putea fi necesară, consultaţi RCP aferent lenalidomidei şi dexametazonei.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de ixazomib la pacienţii cu vârsta peste 65 ani.

Întreruperea tratamentului la pacienţi cu vârsta > 75 ani a fost raportată la 13 pacienţi (28%) aflaţi în schema de tratament cu ixazomib şi la 10 pacienţi (16%) aflaţi la schema de tratament cu placebo. Au fost observate aritmii cardiace la pacienţi cu vârsta > 75 ani la 10 pacienţi (21%) aflaţi la schema de tratament cu ixazomib şi la 9 pacienţi (15%) aflaţi la schema de tratament cu placebo.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de ixazomib la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (bilirubina totală ≤ limita superioară a valorilor normale (LSVN) şi aspartataminotransferaza (AST) > LSVN sau bilirubina totală > 1-1,5 x LSVN şi orice valoare a AST). Se recomandă administrarea dozei reduse de 3 mg la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (bilirubina totală > 1,5-3 x LSVN) sau severă (bilirubina totală > 3 x LSVN) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei de ixazomib la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance-ul creatininei ≥ 30 ml/minut). Se recomandă administrarea dozei reduse de 3 mg la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/minut) sau cu boală renală în stadiu terminal (BRST) care necesită dializă. ixazomib nu este dializabil; prin urmare, poate fi administrat fără a se ţine seama de momentul dializei (vezi pct. 5.2).

Consultaţi RCP aferent lenalidomidei pentru recomandările de dozare la pacienţii cu insuficienţă renală.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea ixazomib la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Ixazomib este utilizat pentru administrare orală.

Iixazomib trebuie administrat la aproximativ aceeaşi oră în Zilele 1, 8 şi 15 ale fiecărui ciclu de tratament, cu cel puţin o oră înainte sau cu cel puţin 2 ore după masă (vezi pct. 5.2). Capsula trebuie înghiţită întreagă, cu apă. Nu trebuie spartă, mestecată sau desfăcută (vezi pct. 6.6).

Interacţiuni farmacocinetice Inhibitori ai CYP Administrarea concomitentă de ixazomib şi claritromicină, un inhibitor puternic al CYP3A, nu determină modificări semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la ixazomib. Cmax a ixazomibului a scăzut cu 4%, iar ASC a crescut cu 11%. Prin urmare, nu este necesară modificarea dozei de ixazomib în cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP3A. Administrarea concomitentă de ixazomib şi inhibitori puternici ai CYP1A2 nu a determinat modificări semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la ixazomib, pe baza rezultatelor unei analize de farmacocinetică populaţională. Prin urmare, nu este necesară modificarea dozei de ixazomib în cazul administrării concomitente de inhibitori puternici ai CYP1A2. Inductori ai CYP Administrarea concomitentă de ixazomib şi rifampicină a scăzut Cmax a ixazomibului cu 54% şi ASC cu 74%. Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă de inductori puternici ai CYP3A şi ixazomib (vezi pct. 4.4). Efectul ixazomibului asupra altor medicamente Ixazomib nu este un inhibitor reversibil sau dependent de timp al CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 sau 3A4/5. Ixazomib nu a indus activitatea CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4/5 sau nivelurile proteinelor imunoreactive corespunzătoare acestora. Nu se anticipează ca ixazomib să determine interacţiuni medicament-medicament prin intermediul inhibării sau inducerii CYP. Interacţiuni bazate pe transportori Ixazomib este un substrat cu afinitate scăzută al glicoproteinei P (P-gp). Ixazomib nu este un substrat al transportorilor BCRP, MRP2 sau al OATP hepatice. Ixazomib nu este un inhibitor al P-gp, BCRP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2-K. Nu se anticipează ca ixazomib să determine interacţiuni medicament-medicament mediate de transportori. Contraceptive orale Atunci când ixazomib este administrat în asociere cu dexametazonă, despre care se cunoaşte că este un inductor slab până la moderat al CYP3A4, precum şi al altor enzime şi transportori, trebuie luat în considerare riscul de reducere a eficacităţii contraceptivelor orale. Femeile care utilizează contraceptive hormonale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră.

Deoarece ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă, consultaţi RCP aferent acestor medicamente pentru informaţii suplimentare privind fertilitatea, sarcina şi alăptarea. Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei Pacienţii de sex masculin şi feminin care pot avea copii trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 90 de zile după întreruperea acestuia. ixazomib nu este recomandat la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Atunci când ixazomib este administrat în asociere cu dexametazonă, despre care se cunoaşte că este un inductor slab până la moderat al CYP3A4, precum şi al altor enzime şi transportori, trebuie luat în considerare riscul de reducere a eficacităţii contraceptivelor orale. Prin urmare, femeile care utilizează contraceptive hormonale orale trebuie să utilizeze suplimentar o metodă contraceptivă de tip barieră. Sarcina Ixazomib nu este recomandat în timpul sarcinii deoarece poate produce efecte dăunătoare asupra fătului în cazul administrării la femeia gravidă. Prin urmare, femeile trebuie să evite să rămână gravide în timpul tratamentului cu ixazomib. Nu există date privind utilizarea ixazomib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ixazomib se administrează în asociere cu lenalidomidă, iar aceasta este legată structural de talidomidă. Talidomida este o substanță activă cu efecte teratogene cunoscute la om, care cauzează malformații congenitale severe, care pot pune viața în pericol. Dacă lenalidomida se administrează în timpul sarcinii, este de așteptat un efect teratogen la om. Condițiile Programului de prevenire a sarcinii aferent lenalidomidei trebuie îndeplinite pentru toate pacientele, exceptând cazul în care există dovezi clare că pacienta nu are potențial fertil. Consultați RCP actual aferent lenalidomidei. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă ixazomib sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Nu sunt disponibile date la animale. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari şi, prin urmare, alăptarea trebuie întreruptă. Ixazomib va fi administrat în asociere cu lenalidomidă, iar alăptarea trebuie oprită din cauza utilizării lenalidomidei. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii cu ixazomib privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).