RCP · MEKTOVI 15 mg
Fișă tehnică pentru profesioniști. Text oficial (ANMDMR).
- Denumire comună (DCI): MEKTOVI 15 mg
- Cod ATC: L01EE03
- Forma farmaceutică: comprimate filmate
- Concentrație: 15mg
- Deținătorul autorizației: PIERRE FABRE MÉDICAMENT PRODUCTION - FRANTA
Acțiune farmacologică
Doze și mod de administrare
Tratamentul cu binimetinib în combinație cu encorafenib trebuie început și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Testarea mutațiilor BRAF
Înainte de a se administra binimetinib în combinație cu encorafenib, mutația BRAF V600E a pacienților trebuie confirmată prin evaluarea cu un dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (IVD) care poartă marcajul CE, având o utilizare prevăzută corespunzătoare. În cazul în care nu este disponibil un IVD cu marcaj CE, trebuie utilizat un test alternativ validat.
Eficacitatea și siguranța binimetinib în combinație cu encorafenib au fost stabilite numai la pacienții cu tumori de tip melanom ce exprimă mutațiile BRAF V600E și V600K sau NSCLC ce exprimă mutația BRAF V600E. Binimetinib în combinație cu encorafenib nu trebuie utilizate la pacienți cu melanom malign cu BRAF de tip sălbatic sau la pacienții cu NSCLC cu BRAF de tip sălbatic.
Doze
Doza recomandată de binimetinib este de 45 mg (trei comprimate de 15 mg sau un comprimat de 45 mg) de două ori pe zi la interval de aproximativ 12 ore, ceea ce corespunde unei doze zilnice totale de 90 mg.
Modificarea dozei
Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozei, întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului (vezi Tabelul 1 și Tabelul 2 de mai jos).
La pacienții cărora li se administrează binimetinib 45 mg de două ori pe zi, doza redusă recomandată de binimetinib este de 30 mg de două ori pe zi. Nu se recomandă reducerea dozei la valori mai mici de 30 mg de două ori pe zi. Tratamentul trebuie întrerupt dacă pacientul nu poate tolera 30 mg de două ori pe zi pe cale orală.
Dacă reacția adversă care a dus la reducerea dozei este gestionată în mod eficace, poate fi luată în considerare reescaladarea dozei la 45 mg de două ori pe zi. Reescaladarea dozei la 45 mg de două ori pe zi nu este recomandată dacă reducerea dozei a fost efectuată din cauza unei disfuncții a ventriculului stâng (DVS) sau a oricărei toxicități de gradul 4.
Recomandările referitoare la modificările dozei în caz de reacții adverse sunt indicate mai jos, în Tabelele 1 și 2.
Dacă apar toxicități asociate tratamentului la utilizarea de binimetinib în combinație cu encorafenib, doza trebuie redusă simultan pentru ambele medicamente sau administrarea ambelor medicamente trebuie întreruptă sau oprită simultan. Cazurile de excepții, în care modificările dozei sunt necesare numai pentru encorafenib (reacțiile adverse asociate în principal cu encorafenib) sunt: sindromul eritrodisesteziei palmo-plantare (SEPP), uveita, inclusiv irita și iridociclita, și prelungirea intervalului QTc.
Dacă apare una dintre aceste toxicități, citiți pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru encorafenib pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de encorafenib.
Dacă tratamentul cu binimetinib este întrerupt temporar, doza de encorafenib trebuie redusă la 300 mg o dată pe zi în perioada întreruperii tratamentului cu binimetinib (vezi Tabelele 1 și 2), întrucât encorafenib nu este bine tolerat la doza de 450 mg în monoterapie. Dacă tratamentul cu binimetinib este oprit definitiv, tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt.
Dacă tratamentul cu encorafenib este întrerupt temporar (vezi pct. 4.2 din RCP pentru encorafenib), tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt. Dacă tratamentul encorafenib este oprit definitiv, atunci tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv.
Pentru informații privind dozele și modificările recomandate ale dozei de encorafenib, vezi pct. 4.2 din RCP pentru encorafenib.
Tabelul 1: Modificările recomandate ale dozei de binimetinib (utilizat în combinație cu encorafenib) pentru anumite reacții adverse
| Severitatea reacției adversea | Binimetinib |
|---|---|
| Reacții cutanate | |
| • Gradul 2 | Tratamentul cu binimetinib trebuie menținut. Dacă erupția cutanată tranzitorie se agravează sau nu se ameliorează în interval de 2 săptămâni cu tratament, tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt până la ameliorarea până la gradul 0 sau 1, apoi reluat la aceeași doză, în cazul unei prime apariții, sau la doză redusă, dacă este vorba despre o reacție recurentă de grad 2. |
| • Gradul 3 | Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt până la ameliorarea până la gradul 0 sau 1, apoi reluat la aceeași doză, în cazul unei prime apariții, sau la doză redusă, dacă este vorba despre o reacție recurentă de grad 3. |
| • Gradul 4 | Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| Evenimentele oculare | |
| • Dezlipiri ale epiteliului pigmentar retinian (DEPR) simptomatice (gradul 2 sau 3) | Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la 2 săptămâni și monitorizarea oftalmologică trebuie repetată, inclusiv evaluarea acuității vizuale. • În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1, tratamentul cu binimetinib trebuie reluat la aceeași doză. • În cazul ameliorării până la gradul 2, tratamentul cu binimetinib trebuie reluat la doză redusă. • În cazul neameliorării până la gradul 2, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| • DEPR simptomatice (gradul 4) asociate cu acuitate vizuală redusă (gradul 4) | Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| • Ocluzie venoasă retiniană (OVR) | Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| Evenimente cardiace | |
| • Reducere de gradul 2 a fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) sau reducere absolută asimptomatică a FEVS de mai mult de 10 % în comparație cu valoarea inițială, sub limita inferioară a normalului (LIN) | FEVS trebuie evaluată la fiecare 2 săptămâni. • Dacă este vorba despre un caz asimptomatic: Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni. Tratamentul cu binimetinib trebuie reluat la doză redusă dacă toate condițiile următoare sunt îndeplinite în interval de 4 săptămâni: FEVS este la nivelul LIN sau peste o Creșterea absolută față de valoarea inițială este o de 10 % sau mai mică. • Dacă FEVS nu se ameliorează în interval de 4 săptămâni, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| • Reducere de gradul 3 sau 4 a FEVS sau disfuncție a ventriculului stâng (DVS) simptomatică | Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. FEVS trebuie evaluată la fiecare 2 săptămâni până la recuperare. |
| Rabdomioliză/creșterea valorilor creatinfosfokinazei (CK) | |
| • Gradul 3 (CK > 5–10x limita superioară a normalului [LSN]), asimptomatică | Doza de binimetinib trebuie menținută și trebuie asigurată o hidratare corespunzătoare a pacientului. |
| Severitatea reacției adversea | Binimetinib |
|---|---|
| • Gradul 4 (CK 10x LSN), asimptomatică | Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt până la ameliorarea până la gradul 0 sau 1. Trebuie asigurată o hidratare corespunzătoare a pacientului. |
| • Gradul 3 sau 4 (CK > 5x LSN) cu simptome musculare sau insuficiență renală | Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt până la ameliorarea până la gradul 0 sau 1. • În cazul remiterii în interval de 4 săptămâni, tratamentul cu binimetinib trebuie reluat la doză redusă sau • Tratamentul cu binimetinib trebuie redus definitiv. |
| Tromboembolie venoasă (TEV) | |
| • Tromboză venoasă profundă (TVP) fără complicații sau embolie pulmonară (EP) ≤ gradul 3 | Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt. • În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1, tratamentul trebuie reluat la doză redusă sau • În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| • EP de gradul 4 | Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| Anomalii în rezultatele testelor funcției hepatice | |
| • Gradul 2 aspartat aminotransferază (AST) sau alanin aminotransferază (ALT) > 3x – ≤ 5x limita superioară a normalului (LSN) | Doza de binimetinib trebuie menținută. Dacă nu are loc nicio ameliorare în interval de 2 săptămâni, tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt până la ameliorarea până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, apoi tratamentul trebuie reluat la aceeași doză. |
| • Prima apariție, gradul 3 (AST sau ALT > 5x LSN și bilirubinemie > 2x LSN) | Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni. • În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă sau • În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| • Prima apariție, gradul 4 (AST sau ALT > 20x LSN) | Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni. • În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă sau • În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. Ca alternativă, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| • Apariție recurentă, gradul 3 (AST sau ALT > 5x LSN și bilirubinemie > 2x LSN) | Trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu binimetinib. |
| • Apariție recurentă, gradul 4 (AST sau ALT > 20x LSN) | Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| Severitatea reacției adversea | Binimetinib |
|---|---|
| Boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită | |
| • Gradul 2 | Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni. • În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1, tratamentul trebuie reluat la doză redusă sau • În cazul neremiterii în interval de 4 săptămâni, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| • Gradul 3 sau 4 | Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
a Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – NCI CTCAE), versiunea 4.03
Tabelul 2: Modificările recomandate ale dozei de binimetinib (utilizat în combinație cu encorafenib) pentru alte reacții adverse
| Severitatea reacției adverse | Binimetinib |
|---|---|
| • Reacții adverse recurente sau intolerabile de gradul 2 • Prima apariție a reacțiilor adverse de gradul 3 | Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni. • În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă, sau • În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| • Prima apariție a reacțiilor adverse de gradul 4 | Tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni. • În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă, sau • În cazul neameliorării, tratamentul cu binimetinib. Ca alternativă, tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
| • Reacții adverse recurente de gradul 3 | Trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu binimetinib. |
| • Reacții adverse recurente de gradul 4 | Tratamentul cu binimetinib trebuie oprit definitiv. |
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie continuat până ce pacientul nu mai obține niciun beneficiu sau până la apariția de toxicități inacceptabile.
Doze omise
În caz de omitere a unei doze de binimetinib, aceasta nu trebuie administrată dacă timpul rămas până la următoarea doză programată este mai mic de 6 ore.
Vărsături
În caz de vărsături după administrarea unei doze de binimetinib, pacientul nu trebuie să repete administrarea dozei, ci trebuie să administreze următoarea doză programată.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A). Întrucât encorafenib nu este recomandat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh B) sau gravă (Child-Pugh C), administrarea binimetinib nu este recomandată la acești pacienți (vezi pct. 4.2 din RCP pentru encorafenib).
Insuficiență renală
Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea binimetinib la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Mektovi este pentru administrare orală.
Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente.
Pentru pacienții care nu pot înghiți, comprimatele Mektovi 15 mg pot fi dispersate într-un pahar mic (aproximativ 10 ml) cu apă, suc de portocale sau suc de mere şi administrate imediat. Paharul trebuie clătit cu aproximativ 10 ml de apă, suc de portocale sau suc de mere, iar conţinutul trebuie băut imediat.
Interacțiuni
Efectele altor medicamente asupra binimetinib Binimetinib este metabolizat în principal prin glucuronoconjugarea mediată de UGT1A1. Gradul interacțiunilor medicamentoase mediate de UGT1A1 nu prezintă probabilitatea de relevanță clinică (vezi pct. 5.2); cu toate acestea, întrucât acestea nu au fost evaluate într-un studiu clinic formal, inductorii (cum sunt rifampicina și fenobarbitalul) și inhibitorii UGT1A1 (cum sunt indinavirul, atazanavirul, sorafenibul) trebuie administrați cu precauție în cazul utilizării concomitente. Cu toate că encorafenib este un inhibitor reversibil relativ puternic al UGT1A1, nu au fost observate clinic diferențe în expunerea la binimetinib atunci când acesta a fost administrat concomitent cu encorafenib (vezi pct. 5.2). Inductorii enzimelor CYP1A2 (cum sunt carbamazepina și rifampicina) și inductorii transportului gp-P (cum sunt sunătoarea sau fenitoina) pot scădea expunerea la binimetinib, ceea ce poate determina o scădere a eficacității. Efectele binimetinib asupra altor medicamente Binimetinib este un inductor potențial al CYP1A2 și trebuie manifestată prudență la utilizarea sa împreună cu substraturi sensibile (cum sunt duloxetina și teofilina). Binimetinib este un inhibitor slab al OAT3 și trebuie manifestată prudență la utilizarea sa cu substraturi sensibile (cum sunt prevastatina sau ciprofloxacina).
Sarcină și alăptare
Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu binimetinib și timp de cel puțin 1 lună după administrarea ultimei doze. Sarcina Datele provenite din utilizarea binimetinib la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Binimetinib nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Dacă binimetinib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu binimetinib, pacienta trebuie informată în privința pericolului potențial pentru făt. Alăptarea Nu este cunoscut dacă binimetinib sau metabolitul acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuții/sugarii alăptați. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Mektovi având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu există date privind efectul binimetinib asupra fertilității la om.
