RCP · MAVIRET 100 mg/40 mg

Tratamentul cu Maviret trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu infecţie cu virusul hepatitic C (VHC).

Doze

Adulți, adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste, sau copii cu greutatea de cel puțin 45 kg Doza de Maviret recomandată este de 300 mg/120 mg (trei comprimate a câte 100 mg/ 40 mg), administrată pe cale orală, o dată pe zi, în timpul mesei(vezi pct. 5.2).

Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienţii infectaţi cu VHC genotipul 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 şi cu boală hepatică compensată (cu sau fără ciroză) este prezentată în tabelul 1 şi în tabelul 2.

Tabel 1: Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienţii netrataţi anterior pentru VHCa

Genotipul Durata recomandată a tratamentului Fără ciroză Ciroză GT 1, 2, 3, 4, 5, 6 8 săptămâni 8 săptămâni a. Pacienți care nu au primit tratament pentru infecția actuală

Tabel 2: Durata recomandată a tratamentului cu Maviret pentru pacienţii care au avut eșec la tratamentul anterior cu peg-IFN + ribavirină +/- sofosbuvir sau sofosbuvir + ribavirinăa

Genotipul Durata recomandată a tratamentului Fără ciroză Ciroză

a. Pacienți care au avut eșec la tratamentul pentru infecția actuală

Pentru pacienții care au avut eșec la tratamentul anterior cu un inhibitor NS3/4A și/sau cu un inhibitor NS5A, vezi pct. 4.4.

Omiterea dozei În cazul omiterii unei doze de Maviret, doza prescrisă poate fi luată în interval de 18 ore de la momentul în care trebuia administrată. Dacă au trecut mai mult de 18 ore de la momentul în care Maviret este administrat de obicei, doza omisă nu mai trebuie luată, iar pacientul trebuie să ia următoarea doză conform schemei uzuale de administrare. Pacienţii trebuie instruiţi să nu ia o doză dublă.

În cazul în care apar vărsături în interval de 3 ore de la administrare, trebuie luată o doză suplimentară de Maviret. Dacă vărsăturile apar după mai mult de 3 ore de la administrare, nu este necesară administrarea unei doze suplimentare de Maviret.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienţii cu insuficienţă renală de orice grad, incluzând pacienţii care efectuează ședințe de dializă (vezi pct. 5.1 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei de Maviret la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A). Maviret nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh B) şi este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh C) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Pacienţi cu transplant hepatic sau renal A fost evaluat un tratament cu durata de 12 săptămâni și acesta se recomandă la pacienţii cu sau fără ciroză, cu transplant hepatic sau renal (vezi pct. 5.1). Trebuie luată în considerare o durată a tratamentului de 16 săptămâni la pacienţii infectaţi cu genotipul 3 şi care au fost trataţi anterior cu peg-IFN + ribavirină +/- sofosbuvir sau sofosbuvir + ribavirină.

Pacienți cu infecție concomitentă cu HIV-1 Urmați recomandările privind doza din tabelele 1 și 2. Pentru recomandări privind doza atunci când se utilizează concomitent medicamente antivirale împotriva HIV, vezi pct. 4.5.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea Maviret la copii cu vârsta sub 3 ani sau cu greutatea sub 12 kg nu au fost stabilite și nu sunt disponibile date.

Maviret sub formă de granule drajefiate este indicat pentru administrare la copii cu vârsta cuprinsă între 3 ani și mai puțin de 12 ani, cântărind între 12 kg și mai puțin de 45 kg. Pentru recomandări

3 privind schemele terapeutice în funcție de greutatea corporală, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Maviret granule drajefiate în plic. Deoarece formele farmaceutice au profiluri farmacocinetice diferite, comprimatele și granulele drajefiate nu sunt interschimbabile. Prin urmare, este necesar un tratament complet cu aceeași formă farmaceutică (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatele întregi cu alimente şi să nu mestece, să nu zdrobească sau să nu rupă comprimatele, deoarece biodisponibilitatea medicamentului se poate modifica (vezi pct. 5.2).

Posibilitatea ca Maviret să influenţeze efectul altor medicamente Glecaprevir şi pibrentasvir sunt inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P), ai proteinei de rezistenţă în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP) şi ai polipeptidei transportoare de anioni organici (OATP) 1B1/3. Administrarea concomitentă cu Maviret poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor care sunt substraturi ale gp-P (de exemplu dabigatran etexilat, digoxină), BCRP (de exemplu rosuvastatină) sau OATP1B1/3 (de exemplu atorvastatină, lovastatină, pravastatină, rosuvastatină, simvastatină). Pentru recomandări specifice privind interacțiunile cu substraturile sensibile ale gp-P, BCRP şi OATP1B1/3, vezi tabelul 3. Pentru alte substraturi ale gp-P, BCRP sau OATP1B1/3, poate fi necesară ajustarea dozei. In vivo, glecaprevir şi pibrentasvir sunt inhibitori slabi ai citocromului P450 (CYP) 3A şi ai uridin-glucuronozil-transferazei (UGT) 1A1. Nu s-au observat creșteri semnificative clinic ale expunerii la substraturile sensibile ale CYP3A (midazolam, felodipină) sau UGT1A1 (raltegravir) atunci când acestea sunt administrate concomitent cu Maviret. In vitro, atât glecaprevir, cât şi pibrentasvir inhibă pompa de export a sărurilor biliare (bile salt export pump, BSEP). Nu este de aşteptat inhibarea relevantă a CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, UGT1A6, UGT1A9, UGT1A4, UGT2B7, OCT1, OCT2, OAT1, OAT3, MATE1 sau MATE2K. Pacienţi trataţi cu antagonişti ai vitaminei K Deoarece funcţia hepatică se poate modifica în timpul tratamentului cu Maviret, se recomandă monitorizarea atentă a valorilor raportului internaţional normalizat (INR). Posibilitatea ca alte medicamente să influenţeze efectul Maviret Utilizarea cu inductori puternici ai gp-P/CYP3A Medicamentele care sunt inductori puternici ai gp-P și CYP3A (de exemplu rifampicină, carbamazepină, sunătoare (Hypericum perforatum), fenobarbital, fenitoină și primidonă) pot să scadă semnificativ concentrațiile plasmatice de glecaprevir sau pibrentasvir, fapt ce poate duce la un efect terapeutic redus al Maviret sau la pierderea răspunsului virologic. Este contraindicată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu Maviret (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care sunt inductori moderați ai gp-P /CYP3A poate să scadă concentrațiile plasmatice ale glecaprevir și pibrentasvir (de exemplu oxcarbazepină, eslicarbazepină, lumacaftor, crizotinib). Nu se recomandă administrarea concomitentă de inductori moderați cu Maviret (vezi pct. 4.4). Glecaprevir şi pibrentasvir sunt substraturi ale transportorilor de eflux gp-P şi/sau BCRP. Glecaprevir este, de asemenea, un substrat al transportorilor de recaptare hepatică OATP1B1/3. Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care inhibă gp-P și BCRP ( de exemplu ciclosporină, cobicistat, dronedaronă, itraconazol, ketoconazol, ritonavir) pot să încetinească eliminarea glecaprevirului și pibrentasvirului, crescând astfel expunerea plasmatică la antivirale. Medicamentele care inhibă OATP1B1/3 (de exemplu elvitegravir, ciclosporină, darunavir, lopinavir) cresc concentrațiile plasmatice ale glecaprevir. Interacţiuni medicamentoase cunoscute şi alte interacţiuni medicamentoase posibile Tabelul 3 prezintă efectul raportului mediilor celor mai mici pătrate (interval de încredere 90%) pentru concentraţia plasmatică a Maviret şi a unor medicamente uzuale administrate concomitent. Direcţia săgeţii indică direcţia modificării expunerilor (Cmax, ASC şi Cmin) la glecaprevir, pibrentasvir şi medicamentul administrat concomitent (↑ = creştere (mai mult de 25%), ↓ = scădere (mai mult de 20%)), ↔ = nicio modificare (o scădere egală sau mai mică de 20% sau o creştere egală sau mai mică de 25%). Această listă nu este exclusivă. Toate studiile privind interacțiunile medicamentoase au fost efectuate la adulți. Tabel 3: Interacţiuni între Maviret şi alte medicamente Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin Observaţii clinice ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ANGIOTENSINEI II Losartan

50 mg o singură

doză ↑ losartan 2,51 (2,00; 3,15) 1,56 (1,28; 1,89) -- Nu este necesară ajustarea dozei. ↑ losartan acid carboxilic 2,18 (1,88; 2,53) ↔ -- Valsartan

80 mg o singură

doză (Inhibarea OATP1B1/3) ↑ valsartan 1,36 (1,17; 1,58) 1,31 (1,16; 1,49) -- Nu este necesară ajustarea dozei. ANTIARITMICE Digoxină 0,5 mg o singură doză (Inhibarea gp-P) ↑ digoxină 1,72 (1,45; 2,04) 1,48 (1,40; 1,57) -- Se recomandă prudenţă şi monitorizarea concentraţiei terapeutice a digoxinei. ANTICOAGULANTE Dabigatran etexilat 150 mg o singură doză (Inhibarea gp-P) ↑ dabigatran 2,05 (1,72; 2,44) 2,38 (2,11; 2,70) -- Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin Observaţii clinice ANTICONVULSIVANTE Carbamazepină 200 mg de 2 ori pe zi (Inducţia gp-P/CYP3A) ↓ glecaprevir 0,33 (0,27; 0,41) 0,34 (0,28; 0,40) -- Administrarea concomitentă poate duce la reducerea efectului terapeutic al Maviret şi este contraindicată (vezi pct. 4.3). ↓ pibrentasvir 0,50 (0,42; 0.59) 0,49 (0,43, 0,55) -- Fenitoină, Fenobarbital, primidonă Nu a fost studiat. Este de aşteptat: ↓ glecaprevir şi ↓ pibrentasvir ANTIMICOBACTERIENE Rifampicină 600 mg o singură doză (Inhibarea OATP1B1/3) ↑ glecaprevir 6,52 (5,06; 8,41) 8,55 (7,01; 10,4) -- Administrarea concomitentă este contraindicată (vezi pct. 4.3). ↔ pibrentasvir ↔ ↔ -- Rifampicină 600 mg o dată pe zia (Inducţia gp-P/BCRP/CYP3 A) ↓ glecaprevir 0,14 (0,11; 0,19) 0,12 (0,09; 0,15) -- ↓ pibrentasvir 0,17 (0,14; 0,20) 0,13 (0,11; 0,15) -- MEDICAMENTE CARE CONŢIN ETINILESTRADIOL Etinilestradiol (EE)/Norgestimat

35 µg/250 µg o

dată pe zi ↑ EE 1,31 (1,24; 1,38) 1,28 (1,23; 1,32) 1,38 (1,25; 1,52) Administrarea concomitentă a Maviret cu medicamente care conţin etinilestradiol este contraindicată din cauza riscului creşterii ALT (vezi pct. 4.3). Nu este necesară ajustarea dozei de levonorgestrel, noretidronă sau norgestimat administrate drept contraceptiv progesteronic. ↑ norelgestromin ↔ 1,44 (1,34; 1,54) 1,45 (1,33; 1,58) ↑ norgestrel 1,54 (1,34; 1,76) 1,63 (1,50; 1,76) 1,75 (1,62; 1,89) EE/Levonorgestrel

20 µg/100 µg o

dată pe zi ↑ EE 1,30 (1,18; 1,44) 1,40 (1,33; 1,48) 1,56 (1,41; 1,72) ↑ norgestrel 1,37 (1,23; 1,52) 1,68 (1,57; 1,80) 1,77 (1,58; 1,98) Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin Observaţii clinice PREPARATE PE BAZĂ DE PLANTE Sunătoare (Hypericum perforatum) (Inducţia gp-P/CYP3A) Nu a fost studiat. Este de aşteptat: ↓ glecaprevir şi ↓ pibrentasvir Administrarea concomitentă poate duce la reducerea efectului terapeutic al Maviret şi este contraindicată (vezi pct. 4.3) MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-HIV Atazanavir + ritonavir 300/100 mg o dată pe zib ↑ glecaprevir ≥4,06 (3,15; 5,23) ≥6,53 (5,24; 8,14) ≥14,3 (9,85; 20,7) Administrarea concomitentă cu atazanavir este contraindicată din cauza riscului de creştere a ALT (vezi pct. 4.3). ↑ pibrentasvir ≥1,29 (1,15; 1,45) ≥1,64 (1,48; 1,82) ≥2,29 (1,95; 2,68) Darunavir + ritonavir 800/100 mg o dată pe zi ↑ glecaprevir 3,09 (2,26; 4,20) 4,97 (3,62; 6,84) 8,24 (4,40; 15,4) Administrarea concomitentă cu darunavir nu este recomandată. ↔ pibrentasvir ↔ ↔ 1,66 (1,25; 2,21) Efavirenz/emtrici- tabină/fumarat de tenofovir disoproxil 600/200/300 mg o dată pe zi. ↑ tenofovir ↔ 1,29 (1,23; 1,35) 1,38 (1,31; 1,46) Administrarea concomitentă cu efavirenz poate duce la reducerea efectului terapeutic al Maviret şi nu este recomandată. Nu sunt de aşteptat interacţiuni semnificative clinic cu fumarat de tenofovir disoproxil. Efectul efavirenz/emtricitabină/fumarat de tenofovir disoproxil asupra glecaprevir şi pibrentasvir nu a fost cuantificat în mod direct în cadrul acestui studiu, însă expunerile la glecaprevir şi pibrentasvir au fost semnificativ mai mici decât la controalele anterioare. Elvitegravir/cobicis -tat/emtricitabină/ tenofovir alafenamidă (Inhibarea gp-P, BCRP şi OATP prin cobicistat, inhibarea OATP prin elvitegravir) ↔ tenofovir ↔ ↔ ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. ↑ glecaprevir 2,50 (2,08; 3,00) 3,05 (2,55; 3,64) 4,58 (3,15; 6,65) ↑ pibrentasvir ↔ 1,57 (1,39; 1,76) 1,89 (1,63; 2,19) Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin Observaţii clinice Lopinavir/ritonavir 400/100 mg de două ori pe zi ↑ glecaprevir 2,55 (1,84; 3,52) 4,38 (3,02; 6,36) 18,6 (10,4; 33,5) Administrarea concomitentă nu este recomandată. ↑ pibrentasvir 1,40 (1,17; 1,67) 2,46 (2,07; 2,92) 5,24 (4,18; 6,58) Raltegravir 400 mg de 2 ori pe zi (Inhibarea UGT1A1) ↑ raltegravir 1,34 (0,89; 1,98) 1,47 (1,15; 1,87) 2,64 (1,42; 4,91) Nu este necesară ajustarea dozei. MEDICAMENTE ANTIVIRALE ANTI-VHC Sofosbuvir 400 mg o singură doză (Inhibarea gp-P/BCRP) ↑ sofosbuvir 1,66 (1,23; 2,22) 2,25 (1,86; 2,72) -- Nu este necesară ajustarea dozei. ↑ GS-331007 ↔ ↔ 1,85 (1,67; 2,04) ↔ glecaprevir ↔ ↔ ↔ ↔ pibrentasvir ↔ ↔ ↔ INHIBITORI DE HMG-COA REDUCTAZĂ Atorvastatină

10 mg o dată pe zi

(Inhibarea OATP1B1/3, gp-P, BCRP, CYP3A) ↑ atorvastatină 22,0 (16,4; 29,5) 8,28 (6,06; 11,3) -- Administrarea concomitentă cu atorvastatină şi simvastatină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Simvastatină

5 mg o dată pe zi

(Inhibarea OATP1B1/3, gp-P, BCRP) ↑ simvastatină 1,99 (1,60; 2,48) 2,32 (1,93; 2,79) -- ↑ acid simvastatinic 10,7 (7,88; 14,6) 4,48 (3,11; 6,46) -- Lovastatină

10 mg o dată pe zi

(Inhibarea OATP1B1/3, gp-P, BCRP) ↑ lovastatină ↔ 1,70 (1,40; 2,06) -- Administrarea concomitentă nu este recomandată. Dacă se utilizează lovastatină, doza nu trebuie să depăşească

20 mg/zi şi

pacienţii trebuie monitorizaţi. ↑ acid lovastatinic 5,73 (4,65; 7,07) 4,10 (3,45; 4,87) -- Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin Observaţii clinice Pravastatină

10 mg o dată pe zi

(Inhibarea OATP1B1/3) ↑ pravastatină 2,23 (1,87; 2,65) 2,30 (1,91; 2,76) -- Se recomandă prudenţă. Doza de pravastatină nu trebuie să depăşească

20 mg pe zi, iar

doza de rosuvastatină nu trebuie să depăşească 5 mg pe zi. Rosuvastatină

5 mg o dată pe zi

(Inhibarea OATP1B1/3, BCRP) ↑ rosuvastatină 5,62 (4,80; 6,59) 2,15 (1,88, 2,46) -- Fluvastatină, Pitavastatină Nu a fost studiat. Este de aşteptat: ↑ fluvastatină şi ↑ pitavastatină Sunt posibile interacţiuni cu fluvastatină şi pitavastatină şi se recomandă prudenţă în timpul administrării concomitente. Se recomandă o doză mică de statină la inițierea tratamentului AAD. IMUNOSUPRESOARE Ciclosporină 100 mg o singură doză ↑ glecaprevirc 1,30 (0,95; 1,78) 1,37 (1,13; 1,66) 1,34 (1,12; 1,60) Maviret nu este recomandat la pacienţii care necesită doze stabile de ciclosporină > 100 mg pe zi. Dacă nu se poate evita asocierea, se poate utiliza dacă beneficiul depășește riscul și se face o monitorizare clinică atentă. ↑ pibrentasvir ↔ ↔ 1,26 (1,15; 1,37) Ciclosporină 400 mg o singură doză ↑ glecaprevir 4,51 (3,63; 6,05) 5,08 (4,11; 6,29) -- ↑ pibrentasvir ↔ 1,93 (1,78; 2,09) -- Tacrolimus

1 mg o singură

doză ↑ tacrolimus 1,50 (1,24; 1,82) 1,45 (1,24; 1,70) -- Administrarea concomitentă de Maviret și tacrolimus ↔ glecaprevir ↔ ↔ ↔ Medicament în funcţie de ariile terapeutice/mecan ismul posibil de interacţiune Efectul asupra concentraţiilor plasmatice ale medicamentul ui Cmax ASC Cmin Observaţii clinice (Inhibarea CYP3A4 și gp-P) ↔ pibrentasvir ↔ ↔ ↔ trebuie utilizată cu prudență. Se așteaptă creșterea expunerii la tacrolimus. Prin urmare, se recomandă o monitorizare terapeutică a medicamentului tacrolimus și o ajustare a dozei de tacrolimus efectuată corespunzător. INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI Omeprazol

20 mg o dată pe zi

(Creşte pH-ul gastric) ↓ glecaprevir 0,78 (0,60; 1,00) 0,71 (0,58; 0,86) -- Nu este necesară ajustarea dozei. ↔ pibrentasvir ↔ ↔ -- Omeprazol

40 mg o dată pe zi

(cu 1 oră înainte de micul dejun) ↓ glecaprevir 0,36 (0,21; 0,59) 0,49 (0,35; 0,68) -- ↔ pibrentasvir ↔ ↔ -- Omeprazol

40 mg o dată pe zi

(seara fără alimente) ↓ glecaprevir 0,54 (0,44; 0,65) 0,51 (0,45; 0,59) -- ↔ pibrentasvir ↔ ↔ -- ANTAGONIŞTI AI VITAMINEI K Antagonişti ai vitaminei K Nu a fost studiat. Se recomandă monitorizarea atentă a INR pentru toţi antagoniştii vitaminei K, din cauza modificărilor funcţiei hepatice în timpul tratamentului cu Maviret. AAD= antiviral cu acțiune directă a. Efectul rifampicinei asupra glecaprevir şi pibrentasvir la 24 ore după administrarea ultimei doze de rifampicină. b. Este raportat efectul atazanavir şi ritonavir asupra primei doze de glecaprevir şi pibrentasvir. c. Pacienții la care s-a efectuat transplant, infectați cu VHC, cărora li s-a administrat o doză mediană de ciclosporină de 100 mg pe zi, au avut expuneri la glecaprevir crescute de 2,4-ori față de cei cărora nu li s-a administrat ciclosporină. Au fost efectuate studii suplimentare privind interacțiunea medicamentoasă cu Maviret a următoarelor medicamente și nu au fost evidențiate interacțiuni semnificative din punct de vedere clinic: abacavir, amlodipină, buprenorfină, cafeină, dextrometorfan, dolutegravir, emtricitabină, felodipină, lamivudină, lamotrigină, metadonă, midazolam, naloxonă, noretindronă sau alte contraceptive care conţin numai progestogen, rilpivirină, tenofovir alafenamidă și tolbutamidă.

Sarcina Nu se cunosc sau sunt date limitate provenite din utilizarea glecaprevir sau pibrentasvir la femeile gravide (mai puţin de 300 rezultate obţinute în timpul sarcinilor). Studiile efectuate cu glecaprevir sau pibrentasvir la şobolani/şoareci nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere. A fost observată toxicitate maternă asociată cu pierderea embrionului sau fetusului la iepurii la care a fost administrat glecaprevir, ceea ce a împiedicat evaluarea glecaprevir la această specie, la expuneri corespunzătoare celor determinate de dozele utilizate în clinică (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, utilizarea Maviret nu este recomandată în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă glecaprevir sau pibrentasvir se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice la animale au evidenţiat excreţia glecaprevir şi a pibrentasvir în lapte (pentru informaţii detaliate, vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru copilul alăptat. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a nu începe tratamentul cu Maviret, având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectul glecaprevir şi/sau pibrentasvir asupra fertilităţii la om. Studiile la animale efectuate cu glecaprevir sau pibrentasvir nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare asupra fertilităţii la expuneri mai mari decât expunerile la om pentru doza recomandată (vezi pct. 5.3).