RCP · LUTATHERA 370 MBq/ml

Instrucțiuni importante privind siguranța

Lutathera trebuie administrat numai de către persoane autorizate să manipuleze produse radiofarmaceutice, în structuri ce pot oferi servicii medicale de specialitate (vezi pct. 6.6) și după evaluarea pacientului de către un medic calificat.

Identificarea pacienților

Înainte de începerea tratamentului cu Lutathera, trebuie să fie confirmată imagistic [prin scintigrafie sau tomografie cu emisie de pozitroni (PET)] supraexprimarea receptorilor de somatostatină în țesutul tumoral, absorbția tumorală fiind cel puțin la fel de ridicată ca absorbția normală a ficatului.

Doze

Adulţi Schema de tratament cu Lutathera recomandată adulților este compusă din 4 perfuzii a câte 7 400 MBq fiecare. Intervalul recomandat între fiecare administrare este de 8 săptămâni (±1 săptămână).

Informații privind modificarea dozei în vederea gestionării reacțiilor adverse grave sau intolerabile sunt furnizate în secțiunea respectivă de mai jos.

Soluția de aminoacizi O soluție de aminoacizi care conține L-lizină și L-arginină trebuie administrată intravenos în decurs de 4 ore (vezi compoziția din Tabelele 1 și 2), în scopul protecṭiei funcṭiei renale. Perfuzia cu soluția de aminoacizi trebuie inițiată cu 30 de minute înainte de începerea perfuziei cu Lutathera. Metoda preferată de administrare este perfuzarea soluției de aminoacizi și Lutathera printr-un abord venos separat în fiecare dintre brațele pacientului. Cu toate acestea, dacă două linii intravenoase nu sunt posibile din cauza accesului venos slab sau a preferințelor instituționale/clinice, soluția de aminoacizi și Lutathera pot fi perfuzate prin aceeași linie printr-o supapă cu trei căi, luând în considerare debitul și menținerea accesului venos. Doza de soluție de aminoacizi nu trebuie scăzută chiar dacă se administrează o doză redusă de Lutathera.

O soluție de aminoacizi care conține exclusiv L-lizină și L-arginină în cantitățile specificate în Tabelul 1 se consideră a fi medicament de elecție, datorită volumului de perfuzat redus și a osmolalității scăzute.

Soluția de aminoacizi poate fi preparată ca produs compus, conform bunelor practici de preparare a medicamentelor din spital, în mediu steril și în conformitate cu compoziția specificată la Tabelul 1.

Tabelul 1 Compoziția soluției compuse de aminoacizi

Compus Cantitate L-lizină HCl 25 g* L-arginină HCl 25 g** Clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) soluție injectabilă sau apă 1l pentru preparate injectabile * echivalentul a 20,0 g L-lizină ** echivalentul a 20,7 g L-arginină

În mod alternativ, pot fi utilizate soluții de aminoacizi disponibile pe piață, dacă sunt conforme cu specificațiile descrise la Tabelul 2.

Tabelul 2 Specificația soluțiilor de aminoacizi disponibile pe piață

Caracteristică Specificație L-lizină HCl Între 18 și 25 g* L-arginină HCl Între 18 și 25 g** Volum Între 1 l și 2 l Osmolalitate <1 200 mOsmol/kg * echivalentul a 14,4-20 g L-lizină ** echivalentul a 14,9-20,7 g L-arginină

Monitorizarea tratamentului Înainte de fiecare administrare și în timpul tratamentului cu Lutathera, sunt necesare teste de laborator pentru a evalua starea pacientului și a adapta protocolul terapeutic, după cum este necesar (doză, interval de perfuzie, număr de perfuzii) (vezi Tabelul 3).

Testele minime de laborator necesare înainte de fiecare perfuzie sunt: • Hematologie (hemoglobină [Hb], număr de leucocite cu valori diferențiale, număr de trombocite) • Funcția renală (creatinină și clearance-ul creatininei conform formulei Cockcroft-Gault) • Funcția hepatică (alanin aminotransferază [ALT], aspartat aminotransferază [AST], albumină serică, raport normalizat internațional [INR] și bilirubină)

Aceste teste de laborator trebuie efectuate cel puțin o dată în cele 2 până la 4 săptămâni înainte de administrare și cu puțin timp înainte de administrare. De asemenea, se recomandă efectuarea acestor teste la interval de 4 săptămâni, timp de cel puțin 3 luni după ultima perfuzie cu Lutathera și apoi la fiecare 6 luni după aceea, pentru a putea detecta posibile reacții adverse întârziate (vezi pct. 4.8). Este posibil să fie necesar ca schema terapeutică să fie modificată pe baza rezultatelor testelor (vezi Tabelul 3).

Modificarea dozei Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse grave sau intolerabile la medicament poate necesita întreruperea temporară a administrării dozei (extinderea intervalulului dintre doze de la 8 săptămâni până la 16 săptămâni), scăderea dozei sau întreruperea permanentă a tratamentului cu Lutathera (vezi Tabelul 3 și Figura 1).

Tabelul 3 Modificări recomandate ale dozei de Lutathera în cazul apariției reacțiilor adverse la medicament

Reacții adverse la Gravitatea reacției adverse la Modificarea dozei medicament medicament Se întrerupe temporar administrarea dozei până la remiterea completă sau parțială (Grad 0 până la 1). Prima apariție a Se reia administrarea Lutathera cu doza de trombocitopeniei: 3 700 MBq (100 mCi) la pacienții cu remitere Grad 2 (trombocite <75-50 x completă sau parțială. Dacă doza redusă nu 109/l) determină o trombocitopenie de Grad 2, 3 sau Trombocitopenie 4, se administrează Lutathera cu 7 400 MBq Grad 3 (trombocite <50-25 x (200 mCi) ca doză subsecventă. 109/l) Se întrerupe definitiv administrarea Lutathera Grad 4 (trombocite <25 x 109/l) pentru trombocitopenie de Grad 2 sau mai mare dacă necesită un interval de între administrarea dozelor care depășește 16 săptămâni. Grad 2, 3 sau 4 recurent Se întrerupe definitiv administrarea Lutathera.

Se întrerupe temporar administrarea dozei Prima apariție a anemiei: până la remiterea completă sau parțială Grad 3 (Hb <8,0 g/dl) 1; (Grad 0, 1 sau 2). transfuzie indicată Se reia administrarea Lutathera cu doza de Grad 4 (consecințe cu potențial 3 700 MBq (100 mCi) la pacienții cu remitere letal) completă sau parțială. Dacă doza redusă nu Anemie și determină o anemie sau neutropenie de neutropenie Prima apariție a neutropeniei: Grad 3 sau 4, se administrează Lutathera cu Grad 3 (număr absolut de 7 400 MBq (200 mCi) ca doză subsecventă. neutrofile [NAN] <1,0-0,5 x 109/l) Se întrerupe definitiv administrarea Lutathera pentru anemie sau neutropenie de Grad 3 sau Grad 4 (NAN <0,5 x 109/l) mai mare, dacă necesită un interval de între administrarea dozelor care depășește 16 săptămâni.

Reacții adverse la Gravitatea reacției adverse la Modificarea dozei medicament medicament Grad 3 sau 4 recurent Se întrerupe definitiv administrarea Lutathera. Prima apariție a: Se întrerupe temporar administrarea dozei • Clearance al creatininei sub până la remiterea completă sau revenirea la 40 ml/min1; calculat utilizând valoarea inițială. formula Cockcroft Gault cu masa corporală reală, sau Se reia administrarea Lutathera cu doza 3 700 MBq (100 mCi) la pacienții cu remitere • creștere cu 40% față de completă sau revenire la valoarea inițială. valoarea inițială a creatininei Dacă doza redusă nu determină toxicitate Toxicitate renală plasmatice, sau renală, se administrează Lutathera cu 7 400 MBq (200 mCi) ca doză subsecventă. • scădere cu 40% a valorii inițiale a creatininei plasmatice; Se întrerupe definitiv administrarea Lutathera calculată utilizând formula în cazul apariției toxicității renale, dacă Cockcroft Gault cu masa necesită un interval de între administrarea corporală reală. dozelor care depășește 16 săptămâni. Toxicitate renală recurentă Se întrerupe definitiv administrarea Lutathera. Se întrerupe temporar administrarea dozei până la remiterea sau revenirea la valoarea inițială.

Prima apariție a Se reia administrarea Lutathera cu doza de • Bilirubinemie mai mare de 3 700 MBq (100 mCi) la pacienții cu remitere 3 ori decât limita superioară a sau revenire la valoarea inițială. Dacă doza valorilor normale (Grad 3 sau redusă de Lutathera nu determină apariția Hepatotoxicitate 4)2, sau hepatotoxicității, se administrează Lutathera cu 7 400 MBq (200 mCi) ca doză • Albuminemie sub 30 g/l, cu subsecventă. INR >1,5 Se întrerupe definitiv administrarea Lutathera în cazul apariției hepatotoxicității, dacă necesită un interval de între administrarea dozelor care depășește 16 săptămâni. Hepatotoxicitate recurentă Se întrerupe definitiv administrarea Lutathera. Se întrerupe temporar administrarea dozei până la remiterea completă sau parțială (Grad 0 până la 2).

Se reia administrarea Lutathera cu doza de 3 700 MBq (100 mCi) la pacienții cu remitere completă sau parțială. Dacă doza redusă nu Alt tip de reacție determină toxicitate de Grad 3 sau 4, se Prima apariție de Grad 3 sau 4 adversă1 grad 3 sau 4 administrează Lutathera cu 7 400 MBq CTCAE (200 mCi) ca doză subsecventă.

Se întrerupe definitiv administrarea Lutathera în cazul apariției unei reacții adverse de Grad 3 sau mai mare, dacă necesită un interval de între administrarea dozelor care depășește 16 săptămâni. Grad 3 sau 4 recurent Se întrerupe definitiv administrarea Lutathera 1 Nu este necesară modificarea dozei pentru toxicitate hematologică de gradul 3 sau de gradul 4 numai din cauza limfopeniei. * CTCAE: Common Terminology Criteria for Adverse Events/Criterii Terminologice Comune pentru Reacțiile Adverse, Institutul Național pentru Cancer SUA

Figura 1 Prezentare generală a instrucțiunilor pentru modificările dozei

DMT: toxicitate care necesită scăderea dozei

Alte motive pentru care se va avea în vedere întreruperea temporară a administrării Lutathera includ apariția unei boli intercurente (de exemplu, infecție a tractului urinar), despre care medicul consideră că ar putea crește riscurile asociate cu administrarea Lutathera și care ar trebui rezolvate sau stabilizate pentru a se putea relua tratamentul sau intervenții chirurgicale majore, caz în care tratamentul trebuie amânat timp de 12 săptămâni de la data intervenției.

Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 ani sau peste această vârstă, deoarece din experiența clinică nu au fost identificate diferențe între răspunsurile pacienților vârstnici și cele ale pacienților mai tineri. Cu toate acestea, deoarece la pacienții vârstnici (vârsta ≥70 de ani) a fost descris un risc crescut de apariție a hematotoxicității, se recomandă o monitorizare atentă, care să permită ajustarea promptă a dozei (DMT) la această populație.

Insuficiență renală Se va acorda o atenţie specială raportului beneficiu-risc la pacienţii cu insuficiență renală, deoarece este posibilă o expunere crescută la radiaţii. Profilul farmacocinetic și de siguranță al oxodotreotidei de lutețiu (177Lu) la pacienții cu insuficiență renală severă la momentul inițial (clearance-ul creatininei <30 ml/min conform formulei Cockcroft-Gault) sau boală renală în stadiu final nu a fost studiat, prin urmare tratamentul cu Lutathera la pacienții cu insuficiență renală, cu clearance-ul creatininei <30 ml/min este contraindicat (vezi pct. 4.3). Nu este recomandat tratamentul cu Lutathera la pacienții cu clearance-ul creatininei la momentul inițial <40 ml/min (utilizând formula Cockcroft-Gault). Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală, cu clearance-ul creatininei la momentul inițial ≥ 40 ml/min. Cu toate acestea, întrucât se știe că acest medicament este eliminat în mod substanțial prin rinichi, funcția renală trebuie monitorizată mai frecvent în timpul tratamentului, întrucât acești pacienți prezintă un risc mai mare de toxicitate. Pentru detalii suplimentare despre tratamentul pacienților cu toxicitate renală, vezi Tabelul 3 de la pct. 4.2 și pct. 4.4.

Insuficiență hepatică Este necesară o analiză atentă a activității care trebuie administrată la pacienții cu insuficiență hepatică, deoarece la acești pacienți este posibilă o expunere crescută la radiații. Profilul farmacocinetic și de siguranță al oxodotreotidei de lutețiu (177Lu) la pacienții cu insuficiență hepatică severă la momentul inițial nu a fost studiat (bilirubină totală >3 ori peste limita superioară a valorilor normale, indiferent de valoarea serică a AST). Pacienții cu insuficiență hepatică la momentul inițial, fie cu bilirubinemie totală >3 ori limita superioară a normalului sau cu albuminemie <30 g/l și INR >1,5 trebuie tratați cu Lutathera numai după evaluarea atentă a raportului beneficiu-risc. Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată inițială.

Pentru detalii suplimentare despre tratamentul pacienților cu hepatotoxicitate, vezi Tabelul 3 de la pct. 4.2. și pct. 4.4.

6 Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Lutathera la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent la copii și adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste sunt descrise la pct. 4.8, 5.1, 5.2 și 11, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Lutathera se administrează intravenos. Este un medicament radiofarmaceutic gata preparat, doar pentru o singură utilizare.

Instrucțiuni de administrare Metoda gravitațională, metoda pompei peristaltice sau metoda injectomatului pot fi utilizate pentru administrarea dozei recomandate. Profesioniștii din domeniul sănătății pot utiliza alte metode considerate adecvate și sigure, în special atunci când este necesară reducerea dozei.

Când se utilizează metoda gravitațională sau metoda pompei peristaltice, Lutathera trebuie perfuzat direct din recipientul original. Metoda pompei peristaltice sau injectomatul trebuie utilizate atunci când se administrează o doză redusă de Lutathera, după modificarea dozei din cauza unei reacții adverse (vezi Tabelul 3 de la pct. 4.2). Utilizarea metodei gravitaționale pentru administrarea unei doze reduse de Lutathera poate duce la administrarea unui volum incorect de Lutathera, dacă doza nu este ajustată înainte de administrare. Trebuie luate în considerare măsurile de siguranță împotriva radiațiilor, indiferent de metoda de administrare utilizată (vezi pct. 6.6).

Următorul tabel sintetizează întreaga procedură de administrare a Lutathera:

Tabelul 4 Procedura de administrare a soluției antiemetice, a soluției cu aminoacizi și a Lutathera

Substanțe administrate Timp Viteză de perfuzare Durată pornire (ml/oră) (min)

înainte de de prescriere administrarea soluției cu aminoacizi Soluție de aminoacizi, fie preparată 250–500 în funcție de extemporaneu (1 l) fie disponibilă pe 0 4 ore volum piață (1 l până la 2 l) Lutathera cu soluție injectabilă de 30 ± 30 Până la 400 clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9 %) 10 minute

Pentru instrucţiuni privind metoda de preparare și metodele intravenoase de administrare, vezi pct. 12.

Pentru recomandări în caz de extravazare, vezi pct. 4.4.

Analogi de somatostatină Somatostatina și analogii acesteia se leagă competitiv de receptorii de somatostatină și pot interfera cu eficacitatea Lutathera. Astfel, administrarea analogilor de somatostatină cu durată lungă de acțiune trebuie evitată cu 30 de zile înainte de administrarea acestui medicament. Dacă este necesar, pacienții pot fi tratați cu analogi de somatostatină cu durată scurtă de acțiune cu până la 24 de ore înainte de administrarea Lutathera. Glucocorticoizi Există unele dovezi conform cărora glucocorticoizii pot induce scăderea exprimării receptorilor de somatostatină subtip 2 (SSTR2). Prin urmare, ca măsură de precauție, trebuie evitată administrarea repetată de doze mari de glucocorticoizi în timpul tratamentului cu Lutathera. Pacienții cu antecedente de utilizare cronică de glucocorticoizi trebuie evaluați cu atenție pentru o exprimare suficientă a receptorilor de somatostatină. Nu se știe dacă utilizarea intermitentă a glucocorticoizilor pentru prevenirea greței ṣi vărsăturilor în timpul administrării Lutathera ar putea induce scăderea exprimării SSTR2. Ca o chestiune de precauție, trebuie evitați glucocorticoizii ca tratament antiemetic preventiv. În cazul în care tratamentul administrat anterior pentru prevenirea greței și vărsăturilor înainte ca perfuzia cu soluție de aminoacizi să se dovedească insuficientă, se poate utiliza o singură doză de glucocorticoizi, cu condiția ca aceasta să nu fie administrată înainte de inițierea tratamentului sau timp de o oră după terminarea perfuziei cu Lutathera.

Femeile aflate la vârsta fertilă Atunci când se intenționează administrarea de produse radiofarmaceutice unei femei aflate la vârsta fertilă, este important de stabilit dacă aceasta este gravidă sau nu. Până la proba contrarie, trebuie să se presupună că orice femeie căreia i-a întârziat menstruația este însărcinată. Dacă există dubii cu privire la existenţa posibilă a unei sarcini (dacă femeii i-a întârziat menstruaţia, dacă menstruaţia este foarte neregulată etc.), pacientei trebuie să i se recomande tehnici alternative, care nu utilizează radiaţia ionizantă (dacă acestea există). Înainte de utilizarea Lutathera, trebuie exclusă sarcina printr-un test corespunzător/validat. Contracepția la bărbați și femei Lutathera poate fi nocivă pentru făt atunci când este administrat la femei gravide. Pacientele aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 7 luni după ultima doză de Lutathera. Pacienții de sex masculin cu partenere de sex feminin aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuiți să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de 4 luni după ultima doză de Lutathera. Sarcina Nu s-au efectuat studii cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere la animale cărora li s-a administrat oxodotreotidă de lutețiu (177 Lu). Procedurile cu radionuclizi efectuate în cazul femeilor gravide implică şi o doză de radiaţii asupra fătului. Utilizarea Lutathera este contraindicată pe durata sarcinii stabilite sau suspectate, sau când o sarcină nu a fost exclusă, din cauza riscului asociat radiației ionizante (vezi pct. 4.3). Femeile gravide trebuie informate cu privire la riscul pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă oxodotreotida de lutețiu (177 Lu) se excretă în laptele matern. Nu poate fi exclus riscul asociat cu radiațiile ionizante pentru copilul alăptat. Alăptarea trebuie evitată în timpul tratamentului cu acest medicament. Dacă este necesar tratamentul cu Lutathera pe durata alăptării, copilul trebuie să fie înțărcat. Fertilitatea Nu au fost efectuate studii pe animale pentru a determina efectele oxodotreotidei de lutețiu (177 Lu) asupra fertilității la bărbați și femei. Radiațiile ionizante ale oxodotreotidei de lutețiu (177 Lu) pot avea efecte toxice temporare asupra gonadelor feminine și masculine. Se recomandă consultul genetic dacă pacientul dorește să aibă copii după tratament. Crioprezervarea spermei sau ovulelor poate fi discutată ca o opțiune pentru pacienți înainte de tratament.