RCP · LUPKYNIS 7,9 mg

Tratamentul cu Lupkynis trebuie început și administrat sub supravegherea unui medic specialist, cu experiență în diagnosticul și tratamentul nefritei lupice.

Doze

Doza recomandată este de 23,7 mg (trei capsule moi de 7,9 mg), de două ori pe zi.

Se recomandă ca Lupkynis să se administreze în mod regulat, cât mai aproape posibil de o schemă terapeutică cu administrare la 12 ore, cu un interval de cel puțin 8 ore între doze. Dacă se omite o doză, trebuie administrată cât mai rapid posibil, în decurs de 4 ore de la omiterea dozei; după intervalul de 4 ore, următoarea doză trebuie administrată la ora programată în mod obișnuit. Următoarea doză nu trebuie dublată.

Lupkynis trebuie administrat în asociere cu micofenolat mofetil.

Medicii trebuie să evalueze eficacitatea tratamentului după cel puțin 24 de săptămâni și trebuie să efectueze o analiză adecvată a raportului beneficiu-risc în vederea continuării terapiei.

2 Ajustarea dozei pe baza RFGe Se recomandă stabilirea unei rate de filtrare glomerulară estimată (RFGe) la momentul inițial, înaintea începerii tratamentului cu voclosporină, și evaluarea la fiecare două săptămâni în prima lună și la fiecare patru săptămâni ulterior.

Ajustările dozei sunt necesare pentru persoanele a căror RFGe este confirmată ca fiind redusă (adică la două evaluări consecutive în decurs de 48 de ore) și sub 60 ml/min/1,73 m2. Dacă RFGe rămâne ≥ 60 ml/min/1,73 m2, nu este necesară modificarea dozei (vezi Tabelul 1).

Tabelul 1: Ajustări recomandate ale dozei, în funcție de RFGe

Scădere confirmată a Recomandare RFGe față de momentul inițial1 scădere ≥ 30% Încetați administrarea de voclosporină. Reluați tratamentul la recuperarea RFGe la 7,9 mg (1 capsulă) de două ori pe zi și creșteți doza în funcție de toleranță, pe baza funcției renale. reducere > 20% Reduceți doza de voclosporină cu 7,9 mg (1 capsulă) de două ori pe zi. și < 30% Testați din nou în decurs de două săptămâni; dacă RFGe nu s-a recuperat, reduceți doza cu încă 7,9 mg (1 capsulă) de două ori pe zi. scădere ≤ 20% Mențineți doza actuală și monitorizați. 1 Dacă RFGe rămâne ≥ 60 ml/min/1,73 m2 nu este necesară nicio acțiune

Se recomandă ca pacienții care necesită o reducere a dozei să fie reevaluați în ceea ce privește recuperarea RFGe, în decurs de două săptămâni. Pentru pacienții care au avut o scădere a dozei din cauza reducerii RFGe, trebuie avută în vedere creșterea dozei cu 7,9 mg de două ori pe zi, pentru fiecare măsurătoare a RFGe care este ≥ 80% față de valoarea inițială; nu trebuie depășită doza inițială.

Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A4 Atunci când Lupkynis este administrat concomitent cu inhibitori moderați ai citocromului P450 (CYP)3A4 (de exemplu, verapamil, fluconazol, diltiazem), doza zilnică trebuie redusă la 15,8 mg dimineața și 7,9 mg seara (vezi pct. 4.5).

Insuficiență hepatică La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și moderată (clasa Child-Pugh A și respectiv B), doza inițială recomandată este de 15,8 mg de două ori pe zi. Efectul voclosporinei la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C) nu a fost evaluat, iar voclosporina nu se recomandă la această categorie de pacienți (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficiență renală Se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale (vezi Tabelul 1 și pct. 4.4). Datele disponibile privind utilizarea Lupkynis la pacienții cu o valoare inițială a RFGe cuprinsă între 30 și < 45 ml/min/1,73 m2 sunt limitate. Se recomandă utilizarea Lupkynis la acești pacienți numai dacă beneficiul depășește riscul și la o doză inițială de 23,7 mg de două ori pe zi. Lupkynis nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 m2) și nu se recomandă la acești pacienți, cu excepția cazului în care beneficiul depășește riscul. Dacă se utilizează, doza inițială recomandată este de 15,8 mg de două ori pe zi (vezi pct. 5.2).

Vârstnici Există date limitate privind NL la pacienții cu vârste > 65 de ani și nu există date privind pacienții cu vârste > 75 de ani. Lupkynis nu este recomandat la pacienții cu vârste > 75 de ani (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți Siguranța și eficacitatea Lupkynis la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 5 și 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date. Nu există nicio utilizare relevantă a Lupkynis la copiii cu vârste mai mici de 5 ani, în nefrita lupică.

Mod de administrare

Administrare orală.

Capsulele moi trebuie înghițite întregi și pot fi luate cu sau fără alimente. Nu se recomandă administrarea Lupkynis împreună cu grepfrut sau suc de grepfrut (vezi pct. 4.5).

Voclosporina este metabolizată de CYP3A4 și este un inhibitor al glicoproteinei P (gp P) și al polipeptidei de transport al anionilor organici (OATP)1B1 și OATP1B3. Potențialul altor medicamente de a influența expunerea la voclosporină Voclosporina este metabolizată de CYP3A4. Utilizarea concomitentă a medicamentelor sau remediilor pe bază de plante, cunoscute ca inhibitori sau inductori ai CYP3A4, pot afecta metabolizarea voclosporinei și, prin urmare, pot crește sau reduce nivelurile sanguine ale voclosporinei. Inhibitori ai CYP3A4 Expunerea la voclosporină a fost de 18,6 ori mai mare în prezența inhibitorului puternic al CYP3A4, ketoconazol, comparativ cu voclosporina administrată în monoterapie. Administrarea concomitentă a voclosporinei cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, claritromicină) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Expunerea la voclosporină a fost de 2,71 ori mai mare în prezența inhibitorului moderat al CYP3A4, verapamil, comparativ cu voclosporina administrată în monoterapie. Reduceți doza la 15,8 mg dimineața și 7,9 mg seara atunci când voclosporina este administrată concomitent cu inhibitori moderați ai CYP3A4 (de exemplu, verapamil, fluconazol, eritromicină, diltiazem, grepfrut și suc de grepfrut, vezi pct. 4.2). Inhibitorii slabi ai CYP3A4 pot crește expunerea la voclosporină, însă nu s-a efectuat niciun studiu in vivo. Nu este necesară nicio ajustare a dozei atunci când voclosporina este administrată concomitent cu inhibitori slabi ai CYP3A4, însă se recomandă monitorizarea suplimentară a RFGe, atunci când se începe tratamentul cu un inhibitor slab al CYP3A4. Inductori ai CYP3A4 Expunerea la voclosporină a fost cu 87% mai scăzută, iar concentrația maximă (Cmax) a fost cu 68% mai scăzută în prezența inductorului puternic al CYP3A4, rifampicină (600 mg o dată pe zi, timp de

10 zile consecutive), comparativ cu voclosporina administrată în monoterapie. Administrarea

concomitentă a mai multor doze de inductori moderați ai CYP3A4, se așteaptă, de asemenea, să aibă ca rezultat scăderi semnificative din punct de vedere clinic ale expunerii la voclosporină. Nu se recomandă administrarea inductorilor puternici și moderați ai CYP3A4 (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, rifampicină, sunătoare, efavirenz) concomitent cu voclosporina (vezi pct. 4.4). Inductorii slabi ai CYP3A4 pot avea, de asemenea, ca rezultat scăderea expunerii și posibila scădere a efectului, însă relevanța clinică nu este cunoscută. Potențialul voclosporinei de a afecta expunerea la alte medicamente Substraturi ale gp P Voclosporina este un inhibitor al glicoproteinei P (gp P). Administrarea concomitentă a voclosporinei cu multiple doze de digoxină, a crescut Cmax și aria de sub curba concentrației plasmatice în timp (ASC) a digoxinei de 1,51 ori și, respectiv, 1,25 ori. Trebuie să se acționeze cu prudență în cazul administrării concomitente a voclosporinei cu substraturi sensibile ale gp P, în special cu cele cu indice terapeutic îngust (de exemplu, digoxină, dabigatran etexilat, fexofenadină), când pacienții trebuie monitorizați cu atenție, așa cum este menționat în eticheta produsului respectiv. Substraturi ale OATP1B1/OATP1B3 Voclosporina este un inhibitor al transportatorilor OATP1B1 și OATP1B3. Într-un studiu clinic, administrarea concomitentă a unei doze unice de simvastatină 40 mg cu voclosporină 23,7 mg de două ori pe zi a crescut valorile Cmax și ASC ale metabolitului activ acid simvastatinic (un substrat sensibil al OATP1B1/OATP1B3) de 3,1 ori și, respectiv, de 1,8 ori. În același studiu, expunerea la medicamentul principal simvastatină (care este, de asemenea, un substrat al BCRP) nu a fost afectată în ceea ce privește ASC, în timp ce Cmax a crescut de 1,6 ori, creștere care ar putea fi atribuită unei interacțiuni între BCRP intestinală și voclosporină. Pacienții trebuie monitorizați pentru a depista eventualele evenimente adverse, cum ar fi miopatia și rabdomioliza, atunci când substraturile OATP1B1/OATP1B3 (de exemplu, simvastatină, atorvastatină, pravastatină, rosuvastatină) sunt utilizate concomitent cu voclosporina. Substraturi ale BCRP Voclosporina inhibă proteina de rezistență în cancerul mamar (BCRP) in vitro. O inhibare relevantă din punct de vedere clinic a BCRP intestinală nu poate fi exclusă, însă voclosporina poate crește concentrația acestor substraturi in vivo. Monitorizați utilizarea substraturilor BCRP atunci când schimbările mici ale concentrației pot duce la toxicitate gravă (de exemplu, rosuvastatină), atunci când se utilizează concomitent cu voclosporina. MMF Administrarea concomitentă cu micofenolat mofetil (MMF) nu a avut niciun impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra concentrațiilor sanguine de acid micofenolic (AMF). Substraturi ale CYP3A4 Administrările multiple de voclosporină pe cale orală (0,4 mg/kg de două ori pe zi) nu au avut niciun efect relevant din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii substratului sensibil al CYP3A4, midazolam.

Sarcina Datele provenite din utilizarea voclosporinei la femeile gravide sunt inexistente sau limitate (mai puțin de 300 de rezultate obținute din sarcini). Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Lupkynis nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Alăptarea Într- un studiu efectuat la 12 femei care alăptau, cea mai mare doză estimată de voclosporină ingerată de un sugar alimentat exclusiv prin alăptare a fost de 1,4% din doza maternă ajustată cu greutatea (vezi pct. 5.2). Nu se cunoaște efectul voclosporinei asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Lupkynis având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu sunt disponibile date privind efectele voclosporinei asupra fertilității umane. În studiile efectuate la animale, s-au observat modificări asociate voclosporinei la nivelul tractului reproducător masculin (vezi pct. 5.3).