RCP · KYPROLIS 60 mg

Tratamentul cu Kyprolis trebuie supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor anti-neoplazice.

Doze

Doza se calculează folosind valoarea suprafeţei corporale a pacientului la momentul începerii tratamentului. Pacienţii cu o valoare a suprafeţei corporale mai mare de 2,2 m2 trebuie să primească o doză bazată pe o valoare a suprafeţei corporale egală cu 2,2 m2. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru modificări ale greutăţii corporale ≤ 20%.

Kyprolis administrat în asociere cu lenalidomidă şi cu dexametazonă

Atunci când este administrat în asociere cu lenalidomidă şi cu dexametazonă, Kyprolis se administrează intravenos sub formă de perfuzii cu durata de 10 minute, în două zile consecutive, în fiecare săptămână timp de trei săptămâni (zilele 1, 2, 8, 9, 15 şi 16), urmate de o perioadă de repaus de 12 zile (zilele 17 - 28), conform recomandărilor din tabelul 1. Fiecare interval cu durata de 28 de zile este considerat un ciclu de tratament.

Kyprolis se administrează în doză iniţială de 20 mg/m2 (doza maximă 44 mg) în zilele 1 şi 2 ale ciclului 1 de tratament. Dacă este tolerată, doza trebuie crescută în ziua 8 a ciclului 1 de tratament la 27 mg/m2 (doza maximă 60 mg). Începând cu ciclul 13 de tratament, dozele de Kyprolis din ziua 8 şi 9 nu se mai administrează.

Tratamentul poate fi continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Deoarece datele privind tolerabilitatea şi toxicitatea carfilzomib pentru o perioadă de tratament mai mare de 18 cicluri sunt limitate, tratamentul cu Kyprolis în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă pentru o perioadă mai mare de 18 cicluri trebuie să se bazeze pe o evaluare individuală a raportului beneficiu/risc (vezi pct. 5.1).

În cazul tratamentului asociat cu Kyprolis, lenalidomida se administrează în doză de 25 mg pe cale orală, în zilele 1-21, iar dexametazona se administrează în doză de 40 mg pe cale orală sau intravenos, în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclurilor de tratament cu durata de 28 de zile. Se va avea în vedere reducerea în funcţie de necesităţi a dozei iniţiale de lenalidomidă conform recomandărilor din varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă, de exemplu în cazul pacienţilor cu insuficienţă renală la începutul tratamentului. Dexametazona trebuie administrată cu 30 de minute - 4 ore înainte de administrarea Kyprolis.

Tabelul 1. Administrarea Kyprolis în asociere cu lenalidomidă şi dexametazonă

Ciclul 1

Kyprolis 20 20 - 27 27 - 27 27 - - - (mg/m2)a Dexametazonă 40 - - 40 - - 40 - - 40 - (mg) Lenalidomidă 25 mg zilnic - -

Ciclurile 2-12

Kyprolis 27 27 - 27 27 - 27 27 - - - (mg/m2)a Dexametazonă 40 - - 40 - - 40 - - 40 - (mg) Lenalidomidă 25 mg zilnic - - Ciclul 13 şi în continuare

Kyprolis 27 27 - - - - 27 27 - - - (mg/m2)a Dexametazonă 40 - - 40 - - 40 - - 40 - (mg) Lenalidomidă 25 mg zilnic - - a. Durata administrării perfuziei este de 10 minute şi se va respecta pe toată durata schemei de tratament

Kyprolis în asociere cu dexametazonă

Atunci când este administrat în asociere cu dexametazonă, Kyprolis se administrează intravenos sub formă de perfuzii cu durata de 30 minute, în două zile consecutive, în fiecare săptămână timp de trei săptămâni (zilele 1, 2, 8, 9, 15 şi 16) urmate de o perioadă de repaus de 12 zile (zilele 17 - 28) conform recomandărilor din tabelul 2. Fiecare interval cu durata de 28 de zile este considerat un ciclu de tratament.

Kyprolis se administrează în doză iniţială de 20 mg/m2 (doza maximă 44 mg) în zilele 1 şi 2 ale ciclului 1 de tratament. Dacă este tolerată, doza trebuie crescută în ziua 8 a ciclului 1 de tratament la 56 mg/m2 (doza maximă 123 mg).

Tratamentul poate fi continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

În cazul tratamentului asociat cu Kyprolis şi dexametazonă, dexametazona se administrează în doză de 20 mg pe cale orală sau intravenos, în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 şi 23 ale ciclurilor de tratament cu durata de 28 de zile. Dexametazona trebuie administrată cu 30 de minute - 4 ore înainte de administrarea Kyprolis.

Tabelul 2. Administrarea Kyprolis în asociere numai cu dexametazonă

Ciclul 1

Kyprolis 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - - (mg/m2)a Dexametazonă 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 - (mg)

Ciclul 2 şi în continuare

Kyprolis 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - (mg/m2)a Dexametazonă 20 20 - 20 20 - 20 20 - 20 20 - (mg) a. Durata administrării perfuziei este de 30 minute şi se va respecta pe toată durata schemei de tratament

Kyprolis administrat în asociere cu daratumumab şi cu dexametazonă

Atunci când este administrat în asociere cu daratumumab şi cu dexametazonă, Kyprolis se administrează intravenos sub formă de perfuzii cu durata de 30 minute, în două zile consecutive, în fiecare săptămână timp de trei săptămâni (zilele 1, 2, 8, 9, 15 şi 16), urmate de o perioadă de repaus de 12 zile (zilele 17 - 28), conform recomandărilor din tabelul 3. Fiecare interval cu durata de 28 de zile este considerat un ciclu de tratament.

Kyprolis se administrează în doză iniţială de 20 mg/m2 (doza maximă 44 mg) în zilele 1 şi 2 ale ciclului 1 de tratament. Dacă este tolerată, doza trebuie crescută în ziua 8 a ciclului 1 de tratament la 56 mg/m2 (doza maximă 123 mg).

Tratamentul poate fi continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Dexametazona se administrează în doză de 20 mg pe cale orală sau intravenos în zilele 1, 2, 8, 9, 15 şi 16 şi în doză de 40 mg pe cale orală sau intravenos în ziua 22 a fiecărui ciclu de tratament cu durata de 28 de zile. Pentru pacienţii cu vârsta > 75 de ani, se administrează dexametazonă în doză de 20 mg pe cale orală sau intravenos, în fiecare săptămână după prima săptămână. Dexametazona trebuie administrată cu 30 de minute ‑ 4 ore înainte de administrarea Kyprolis.

Daratumumab poate fi administrat intravenos sau subcutanat.

Dacă se administrează intravenos, daratumumab se administrează în doză de 16 mg/kg greutate corporală reală; cu o doză fracţionată de 8 mg/kg în zilele 1 şi 2 ale ciclului 1 de tratament. Ulterior, daratumumab se administrează în doză de 16 mg/kg o dată pe săptămână în zilele 8, 15 şi 22 ale ciclului 1 de tratament şi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 - 6 de tratament) şi, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia bolii.

Alternativ, daratumumab poate fi administrat subcutanat în doză de 1800 mg în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 1 de tratament şi în zilele 1, 8, 15 şi 22 ale ciclului 2 de tratament, apoi o dată la 2 săptămâni timp de 4 cicluri de tratament (ciclurile 3 - 6 de tratament) şi, apoi, o dată la 4 săptămâni în ciclurile rămase sau până la progresia bolii.

Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru daratumumab pentru informaţii suplimentare cu privire la utilizarea formulei cu administrare subcutanată.

În zilele în care se administrează mai mult de unul dintre aceste medicamente, ordinea recomandată de administrare este următoarea: dexametazonă, medicamente pre-perfuzie pentru daratumumab (vezi pct. Medicamente administrate concomitent), carfilzomib, daratumumab şi medicamente post-perfuzie pentru daratumumab (vezi pct. Medicamente administrate concomitent).

Pentru detalii suplimentare privind administrarea, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru daratumumab şi dexametazonă.

Tabelul 3. Administrarea Kyprolis în asociere cu dexametazonă şi daratumumab

Ciclul 1

Kyprolis 20 20 - 56 56 - 56 56 - - - - (mg/m2)a Dexametazonă 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - - (mg)b Daratumumab (intravenos SAU subcutanat) Administrare 8 8 - 16 - - 16 - - 16 - - i.v. (mg/kg) Administrare 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - - s.c. (mg) Ciclul 2

Kyprolis 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - (mg/m2)a Dexametazonă 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - - (mg)b Daratumumab (intravenos SAU subcutanat) Administrare 16 - - 16 - - 16 - - 16 - - i.v. (mg/kg) Administrare 1800 - - 1800 - - 1800 - - 1800 - - s.c. (mg) Ciclurile 3-6

Kyprolis 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - (mg/m2)a Dexametazonă 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - - (mg)b Daratumumab (intravenos SAU subcutanat) Administrare 16 - - - - - 16 - - - - - i.v. (mg/kg) Administrare 1800 - - - - - 1800 - - - - - s.c. (mg)

Ciclul 7 şi în continuare

Kyprolis 56 56 - 56 56 - 56 56 - - - - (mg/m2)a Dexametazonă 20 20 - 20 20 - 20 20 - 40 - - (mg)b Daratumumab (intravenos SAU subcutanat) Administrare 16 - - - - - - - - - - - i.v. (mg/kg) Administrare 1800 - - - - - - - - - - - s.c. (mg) a. Durata administrării perfuziei este de 30 minute şi se va respecta pe toată durata schemei de tratament b. Pentru pacienţii cu vârsta > 75 de ani, dexametazona se administrează în doză de 20 mg pe cale orală sau intravenos, în fiecare săptămână după prima săptămână.

Medicamente administrate concomitent

Pentru reducerea riscului de reactivare a infecţiei cu herpes zoster la pacienţii trataţi cu Kyprolis, trebuie luată în considerare utilizarea profilactică a medicaţiei antivirale (vezi pct. 4.8).

La pacienţii trataţi cu Kyprolis în asociere cu daratumumab şi dexametazonă, cu lenalidomidă şi dexametazonă sau numai cu dexametazonă este recomandată utilizarea profilactică a anti-coagulantelor, şi ar trebui să se bazeze pe o evaluare a riscurilor existente şi a stării clinice a pacientului. Pentru alte medicamente administrate concomitent, care pot fi necesare, cum este utilizarea profilactică a antiacidelor, citiţi varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă şi dexametazonă.

La pacienţii trataţi cu Kyprolis în asociere cu daratumumab şi dexametazonă, trebuie administrate medicamente pre-perfuzie pentru a reduce riscul de reacţii provocate de administrarea în perfuzie cu daratumumab.

Pentru detalii privind medicamentele administrate concomitent, inclusiv medicamente pre-perfuzie şi post-perfuzie, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru daratumumab.

Hidratare şi monitorizare volemică

Este necesară hidratarea adecvată înainte de administrarea dozei în cazul ciclului 1 de tratament, mai ales la pacienţii cu risc înalt de sindrom de liză tumorală sau toxicitate renală. Toţi pacienţii trebuie monitorizaţi în vederea depistării semnelor de supraîncărcare volemică, iar necesităţile lichidiene trebuie individualizate la fiecare pacient în parte. Volumul total de lichide poate fi ajustat în funcţie de starea clinică la pacienţii cu insuficienţă cardiacă la momentul începerii tratamentului sau la care există riscul apariţiei insuficienţei cardiace (vezi pct. 4.4).

Recomandările privind hidratarea includ atât administrarea orală de lichide (30 ml/kg/zi timp de 48 de ore înainte de ziua 1 a ciclului 1 de tratament) şi intravenos (250 ml - 500 ml de lichid administrat intravenos înainte de administrarea fiecărei doze în ciclul 1 de tratament). După administrarea Kyprolis în ciclul 1 de tratament, se utilizează suplimentar intravenos o cantitate de lichide între 250 ml şi 500 ml în funcţie de necesităţi. Hidratarea orală şi/sau intravenoasă trebuie continuată, în funcţie de necesităţi, în cazul următoarelor cicluri de tratament.

Când este administrat în asociere cu daratumumab intravenos, nu este necesară hidratarea orală şi/sau intravenoasă în zilele în care daratumumab intravenos este dozat.

Concentraţia plasmatică a potasiului trebuie monitorizată lunar, sau mai frecvent în timpul tratamentului cu Kyprolis aşa cum este indicat din punct de vedere clinic şi va depinde de nivelurile de potasiu măsurate înainte de începerea tratamentului, de tratamentul concomitent folosit (de exemplu, medicamente cunoscute pentru cresterea riscului de hipokaliemie) şi comorbidităţi asociate.

Recomandări privind ajustarea dozelor

Doza trebuie ajustată în funcţie de toxicitatea Kyprolis. Măsurile recomandate şi modificările dozei sunt prezentate în Tabelul 4. Nivelurile de reducere a dozei sunt prezentate în Tabelul 5.

Tabelul 4. Ajustarea dozelor pe durata tratamentului cu Kyprolis

Toxicitate hematologică Măsură recomandată • Număr absolut de • Se întrerupe administrarea neutrofile < 0,5 × 109/l (vezi - Dacă nivelul revine la ≥ 0,5 × 109/l, se continuă cu pct. 4.4) aceeaşi doză • Pentru scăderi ulterioare < 0,5 × 109/l, se respectă recomandările anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reiniţierea tratamentului cu Kyprolisa

neutrofile < 0,5 × 109/l şi dacă febra dispare, se reia tratamentul cu aceeaşi doză temperatura corporală măsurată la nivel bucal > 38,5°C sau două măsurători consecutive > 38,0°C pe durata a 2 ore • Număr de trombocite < 10 × 109/l • Se întrerupe administrarea sau semne de sângerare cu - Dacă nivelul revine ≥ 10 × 109/l şi/sau sângerarea este trombocitopenie (vezi pct. 4.4) controlată se continuă cu aceeaşi doză • Pentru scăderi ulterioare < 10 × 109/l, se respectă recomandările anterioare şi se are în vedere următoarea doză mai mică pentru reiniţierea tratamentului cu Kyprolisa Toxicitate nehematologică (renală) Măsură recomandată • Nivel al creatininei • Se întrerupe administrarea şi se continuă monitorizarea serice ≥ 2 × nivelul iniţial sau funcţiei renale (creatinina serică sau clearance al creatininei) • Clearance al - Tratamentul cu Kyprolis se reia când îmbunătăţirea creatininei < 15 ml/min (sau funcţiei renale atinge un nivel în limita a 25% faţă de clearance-ul creatininei iniţial; se reiniţiază tratamentul cu următoarea doză scade ≤ 50% faţă de nivelul mai micăa iniţial) sau necesitatea iniţierii • La pacienţii dializaţi trataţi cu Kyprolis, doza trebuie dializei (vezi pct. 4.4) administrată după efectuarea dializei Alte tipuri de toxicitate Măsură recomandată nehematologică • Toate celelalte tipuri de toxicitate • Se opreşte tratamentul până la remisiunea acestora sau până nehematologică de grad 3 sau 4 la revenirea la nivelul iniţial (vezi pct. 4.4) • Se are în vedere reiniţierea următorului tratament planificat cu următoarea doză mai micăa a. Vezi tabelul 5 pentru niveluri de reducere a dozei

Tabelul 5. Niveluri de reducere a dozei de Kyprolis

Kyprolis, lenalidomidă şi 27 mg/m2 20 mg/m2 15 mg/m2 a — dexametazonă Kyprolis şi dexametazonă 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a Kyprolis, daratumumab şi 56 mg/m2 45 mg/m2 36 mg/m2 27 mg/m2 a dexametazonă Observaţie: Durata perfuziei cu Kyprolis nu se modifică în cazul reducerii dozei a. Dacă simptomele nu se remit, se întrerupe tratamentul cu Kyprolis

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Pacienţii cu insuficienţă renală moderată sau severă au fost înrolaţi în studiile clinice în care Kyprolis s-a administrat în asociere cu dexametazonă dar au fost excluşi din studiile clinice în care Kyprolis s-a administrat în asociere cu lenalidomidă. Astfel, există date limitate pentru Kyprolis administrat în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă la pacienții cu clearance-ul creatininei (ClCr) < 50 ml/min. Reducerea corespunzătoare a dozei pentru doza iniţială de lenalidomidă la pacienţii cu insuficienţă renală la momentul iniţial ar trebui să fie luată în considerare în conformitate cu recomandările din rezumatul caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă.

Nu este recomandată ajustarea dozei iniţiale de Kyprolis la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă la momentul iniţial sau la pacienţii trataţi cu dializă cronicăpe baza datelor de farmacocinetică disponibile (vezi pct. 5.2). Cu toate acestea, în studiile clinice de fază 3, incidenţa evenimentelor adverse de tip insuficienţă renală acută a fost mai mare la pacienţii cu clearance-ul creatininei la momentul iniţial mai mic decât la pacienţii cu clearance-ul creatininei la momentul iniţial mai mare.

Funcţia renală trebuie evaluată la iniţierea tratamentului și monitorizată cel puţin lunar sau în conformitate cu regulile de practică clinică, în special la pacienţii cu clearance-ul creatininei mai mic la momentul iniţial (ClCr < 30 ml/min). Trebuie efectuate modificări corespunzătoare ale dozei, în funcție de toxicitate (a se vedea tabelul 4). Sunt disponibile date limitate privind eficacitatea și siguranța la pacienții cu clearance-ul creatininei < 30 ml/min la momentul inițial.

Deoarece clearance-ul prin dializă al concentrațiilor de Kyprolis nu a fost studiat, medicamentul trebuie administrat după procedura de dializă.

Insuficienţă hepatică

Pacienții cu insuficiență hepatică moderată sau severă au fost excluși din studiile clinice în care Kyprolis s-a administrat în asociere fie cu lenalidomidă și dexametazonă fie numai cu dexametazonă.

Farmacocinetica Kyprolis nu a fost evaluată la pacienții cu insuficiență hepatică severă. Nu se recomandă nicio ajustare a dozei inițiale la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată pe baza datelor de farmacocinetică disponibile. Cu toate acestea, la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată la momentul inițial s-a raportat o incidență mai mare a tulburărilor funcției hepatice, de tipul evenimente adverse de grad ≥ 3 și evenimente adverse grave, comparativ cu pacienții cu funcție hepatică normală (vezi pct. 4.4 și 5.2). Enzimele hepatice și bilirubina trebuie evaluate la inițierea tratamentului cu carfilzomib și monitorizate lunar în timpul tratamentului, indiferent de valorile inițiale ale acestor parametri și trebuie efectuate ajustări adecvate ale dozei în funcție de toxicitate (vezi tabelul 4). O atenție specială trebuie acordată pacienților cu insuficiență hepatică

9 moderată și severă ca urmare a existenței unor date de eficacitate și siguranță foarte limitate la această populație.

Vârstnici

În general, incidenţa unor evenimente adverse (inclusiv insuficienţă cardiacă) în studiile clinice a fost mai mare la pacienţii cu vârsta ≥ 75 de ani, comparativ cu pacienţii cu vârsta < 75 de ani (vezi pct 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Kyprolis la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Kyprolis se administrează intravenos în perfuzie. Doza de 20/27 mg/m2 se administrează pe durata a 10 minute. Doza de 20/56 mg/m2 se administrează pe durata a 30 de minute.

Kyprolis nu trebuie administrat prin injectare intravenoasă rapidă sau în bolus.

Linia de administrare intravenoasă trebuie spălată cu soluţie salină normală sau cu soluţie de glucoză 5% injectabilă imediat înainte şi după administrarea Kyprolis.

Kyprolis nu trebuie amestecat sau administrat în perfuzie cu alte medicamente.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Carfilzomib este metabolizat în principal prin activitatea peptidazei şi epoxid hidrolazei şi, în consecinţă, este puţin probabil ca profilul farmacocinetic al carfilzomib să fie influenţat de administrarea concomitentă a inhibitorilor şi inductorilor citocromului P450. Studiile in vitro au arătat că utilizarea carfilzomib nu a indus activitatea CYP3A4 în culturile de hepatocite umane. Un studiu clinic în care s-a utilizat midazolam cu administrare orală ca medicament cu acţiune asupra CYP3A efectuat cu carfilzomib în doză de 27 mg/m2 (perfuzie cu durata de 2-10 minute) a demonstrat că profilul farmacocinetic al midazolam nu a fost influenţat de administrarea concomitentă a carfilzomib ceea ce arată că nu se aşteaptă ca utilizarea carfilzomib să inhibe metabolizarea substratelor CYP3A4/5 şi că nu este un inductor al CYP3A4 la subiecţii umani. Nu s-au efectuat studii clinice cu doza de 56 mg/m2 . Cu toate acestea nu se cunoaşte dacă carfilzomib este un inductor al CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2B6 la concentraţii terapeutice. Se recomandă prudenţă atunci când carfilzomib se asociază cu medicamente care sunt substrat pentru aceste enzime, cum sunt contraceptivele orale. Dacă pacienta utilizează contraceptive orale trebuie luate măsuri eficace pentru evitarea sarcinii (vezi pct. 4.6 şi citiţi rezumatul caracteristicilor produsului actual pentru lenalidomidă) şi trebuie folosită o metodă alternativă eficace de contracepţie. Carfilzomib nu inhibă CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 şi 2D6 in vitro şi prin urmare nu este de aşteptat să influenţeze expunerea la medicamente substrat pentru aceste enzime ca rezultat al inhibării lor. Carfilzomib este un substrat al glicoproteinei P (gp-P) dar nu este un substrat al BCRP. Cu toate acestea, având în vedere administrarea intravenoasă şi metabolizarea extensivă a Kyprolis, este puţin probabil ca profilul farmacocinetic al carfilzomib să fie influenţat de inhibitorii sau inductorii gp-P sau BCRP. In vitro, la concentraţii (3 µM) mai mici decât cele aşteptate pentru dozele terapeutice carfilzomib inhibă cu 25% efluxul de digoxină, care este substrat pentru gp-P. Se recomandă prudenţă atunci când carfilzomib se asociază cu medicamente substrat pentru gp-P (de exemplu digoxină, colchicină). In vitro, carfilzomib inhibă OATP1B1 cu un CI50 = 2,01 µM şi nu se ştie dacă poate inhiba sau nu la nivel sistemic alţi transportori OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 şi BSEP. Carfilzomib nu inhibă UGT2B7 umană dar inhibă UGT1A1 umană cu un CI50 de 5,5 µM. De asemenea având în vedere eliminarea rapidă a carfilzomibului cu o scădere rapidă a concentraţiei sistemice la 5 minute după terminarea perfuziei, riscul interacţiunilor relevante clinic cu medicamente substrat pentru OATP1B1 si UGT1A1 este probabil mic.

Femei cu potenţial fertil/Contracepţie la bărbaţi şi femei Pacientele de sex feminin cu potenţial fertil tratate cu Kyprolis (şi/sau partenerii lor) trebuie să utilizeze măsuri de contracepţie eficace în timpul tratamentului şi o lună după terminarea tratamentului. Nu se poate exclude faptul că eficacitatea contraceptivelor orale poate fi redusă în timpul utilizării carfilzomibului (vezi pct. 4.5). În plus, din cauza unui risc crescut de evenimente tromboembolice venoase asociat cu utilizarea carfilzomibului, femeile trebuie să evite utilizarea contraceptivelor hormonale care sunt asociate cu un risc de tromboză în timpul utilizării carfilzomib (vezi pct. 4.4 si 4.8). Dacă o pacientă utilizează la momentul începerii utilizării carfilzomib contraceptive orale sau o metodă hormonală de contracepţie care este asociată cu un risc de tromboză, pacienta trebuie să înceapă să utilizeze o metodă alternativă eficace de contracepţie. Pacienţii de sex masculin trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi

utilizează măsuri eficace de contracepţie. Sarcina Nu există date privind utilizarea carfilzomib la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Având în vedere mecanismul său de acţiune şi rezultatele testelor efectuate la animale, Kyprolis poate avea efecte nocive la făt în cazul utilizării la gravide. Kyprolis nu trebuie administrat în timpul sarcinii cu excepţia cazului in care beneficiul potenţial depăşeste riscul potenţial pentru făt. În cazul în care Kyprolis este utilizat în timpul sarcinii sau în cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului, aceasta trebuie avertizată cu privire la riscul potenţial pentru făt. Lenalidomida este asemănătoare din punct de vedere structural cu talidomida. Talidomida este o substanţă activă cu efect teratogen la om cunoscut care produce defecte de naştere severe care pun viaţa în pericol. În cazul în care se utilizează lenalidomida în timpul sarcinii, se aşteaptă un efect teratogen al acesteia la om. Condiţiile Programului de prevenire a sarcinilor pentru lenalidomidă trebuie îndeplinite de toţi pacienţii cu excepţia cazurilor în care există dovezi solide că pacienta nu are potenţial fertil. Citiţi varianta actuală a rezumatului caracteristicilor produsului pentru lenalidomidă. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă fie carfilzomib sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Având în vedere proprietăţile sale farmacologice nu se poate exclude un risc pentru sugari. In consecinţă, ca măsură de precauţie, alăptarea este contraindicată in timpul utilizării Kyprolis si 2 zile după tratament. Fertilitatea Nu s-au efectuat studii la animale privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).