RCP · KEYTRUDA 25 mg/ml

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către medici specialiști cu experienţă în tratamentul neoplasmului.

Pacienții cărora li se administrează pembrolizumab subcutanat pot trece la administrarea de pembrolizumab intravenos la următoarea lor doză programată. Pacienții cărora li se administrează pembrolizumab intravenos pot trece la administrarea de pembrolizumab subcutanat la următoarea lor doză programată.

Testarea PD-L1

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu KEYTRUDA pe baza expresiei tumorale PD-L1 trebuie confirmată printr-un test validat (vezi pct. 4.1, 4.4, 4.8 și 5.1).

Testarea MSI/MMR

Dacă este specificat în indicație, selectarea pacientului pentru tratamentul cu KEYTRUDA pe baza statusului tumoral MSI-H/dMMR trebuie confirmată printr-un test validat (vezi pct. 4.1 și 5.1).

Doze

Doza recomandată de KEYTRUDA la adulți este fie de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie de 400 mg la interval de 6 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.

Doza recomandată de KEYTRUDA în monoterapie la pacienți copii și adolescenți cu vârsta de 3 ani și peste cu LHc, sau la pacienți adolescenți cu vârsta de 12 ani și peste cu melanom, este de 2 mg/kg greutate corporală (GC) (până la un maxim de 200 mg) la interval de 3 săptămâni, administrată sub forma unei perfuzii intravenoase cu durata de 30 minute.

Pentru utilizarea în asociere, vezi Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru tratamentele concomitente.

Pacienților trebuie să li se administreze KEYTRUDA până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile (și până la durata maximă a tratamentului, dacă este specificată pentru o indicație). S-au observat răspunsuri atipice (de exemplu, o creştere iniţială tranzitorie a dimensiunii tumorii sau apariţia unor noi leziuni de dimensiuni mici în primele câteva luni urmate de reducerea tumorii). La pacienţii stabili clinic cu dovezi inițiale de progresie a bolii se recomandă continuarea tratamentului până la confirmarea progresiei bolii.

Pentru tratamentul adjuvant al melanomului, NSCLC sau RCC, KEYTRUDA trebuie administrat până la recurența bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pentru o durată de până la un an.

Pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al NSCLC rezecabil, pacienții trebuie tratați cu KEYTRUDA ca neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 4 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 2 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu KEYTRUDA în monoterapie pentru o perioadă de 13 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 7 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurența bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Pacienților care prezintă progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă sau apariţia toxicităţii inacceptabile legată de administrarea KEYTRUDA ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, nu trebuie să li se administreze KEYTRUDA în monoterapie ca tratament adjuvant.

Pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al MIBC care nu este eligibil pentru administrarea de cisplatină, pacienții trebuie tratați cu KEYTRUDA ca neoadjuvant în asociere cu enfortumab vedotin, pentru o perioadă de 3 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau până la progresia bolii care împiedică cistectomia radicală, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu KEYTRUDA în asociere cu enfortumab vedotin pentru o perioadă de 14 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 7 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurența bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile.

Pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al HNSCC local avansat rezecabil, pacienții trebuie tratați cu KEYTRUDA ca neoadjuvant în monoterapie pentru o perioadă de 2 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 1 doză a 400 mg sau până la progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu KEYTRUDA

6 în asociere cu radioterapie cu sau fără administrarea concomitentă de cisplatină pentru o perioadă de 3 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 2 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni, urmat de KEYTRUDA în monoterapie pentru o perioadă de 12 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 6 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurența bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Pacienților care prezintă progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă sau apariţia toxicităţii inacceptabile legată de administrarea KEYTRUDA în monoterapie ca tratament neoadjuvant nu trebuie să li se administreze KEYTRUDA în asociere cu radioterapie cu sau fără administrarea concomitentă de cisplatină ca tratament adjuvant.

Pentru tratamentul neoadjuvant și adjuvant al TNBC, pacienții trebuie tratați cu KEYTRUDA ca neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, pentru o perioadă de 8 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 4 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă, sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile, urmat de tratament adjuvant cu KEYTRUDA în monoterapie pentru o perioadă de 9 doze a 200 mg la interval de 3 săptămâni sau 5 doze a 400 mg la interval de 6 săptămâni sau până la recurența bolii sau apariţia toxicităţii inacceptabile. Pacienților care prezintă progresia bolii care împiedică intervenția chirurgicală definitivă sau apariţia toxicităţii inacceptabile legată de administrarea KEYTRUDA ca tratament neoadjuvant în asociere cu chimioterapie, nu trebuie să li se administreze KEYTRUDA în monoterapie ca tratament adjuvant.

Pentru cancerul cervical local avansat, pacienții trebuie tratați cu KEYTRUDA concomitent cu chimioradioterapie, urmate de administrarea KEYTRUDA în monoterapie. KEYTRUDA poate fi administrat fie în doză de 200 mg la interval de 3 săptămâni, fie în doză de 400 mg la interval de 6 săptămâni până la confirmarea progresiei bolii, apariţia toxicităţii inacceptabile sau pe o perioadă de până la 24 luni.

Amânarea administrării dozei sau întreruperea tratamentului (vezi şi pct. 4.4) Nu este recomandată reducerea dozei de KEYTRUDA. Pentru a gestiona reacțiile adverse, administrarea KEYTRUDA trebuie amânată sau întreruptă, așa cum este descris în Tabelul 1.

Tabelul 1: Recomandări privind modificarea tratamentului pentru KEYTRUDA

Reacţii adverse mediate Severitate Modificarea tratamentului imun Pneumonită Gradul 2 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradele 3 sau 4, sau recurență de Se întrerupe definitiv gradul 2 tratamentul Colită Gradele 2 sau 3 Se amână administrarea dozei până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1* Gradul 4 sau recurență de gradul 3 Se întrerupe definitiv tratamentul Nefrită Gradul 2 cu valori ale Se amână administrarea dozei creatininei > 1,5 până la ≤ 3 ori până când reacțiile adverse se limita superioară a valorilor ameliorează la gradele 0-1* normale (LSVN) Gradul ≥ 3 cu valori ale Se întrerupe definitiv creatininei > 3 ori LSVN tratamentul Endocrinopatii Insuficienţă suprarenală și Se amână tratamentul până hipofizită de gradul 2 când este controlat prin substituție hormonală

Reacţii adverse mediate Severitate Modificarea tratamentului imun Insuficienţă suprarenală sau Se amână administrarea dozei hipofizită simptomatică de până când reacțiile adverse se gradele 3 sau 4 ameliorează la gradele 0-1*

Diabet zaharat de tip 1 asociat cu Pentru pacienții cu hiperglicemie de gradul ≥ 3 endocrinopatii de gradul 3 sau (glucoză > 250 mg/dl gradul 4 care s-au ameliorat sau > 13,9 mmol/l) sau asociat cu până la gradul 2 sau mai puțin cetoacidoză și care sunt controlate cu tratament de substituție Hipertiroidism de grad ≥ 3 hormonală, dacă este indicat, continuarea administrării pembrolizumab poate fi luată în considerare, după întreruperea treptată a corticoterapiei în cazul în care este necesar. În caz contrar, taratamentul trebuie întrerupt definitiv. Hipotiroidism Hipotiroidismul poate fi gestionat prin tratament de substituție hormonală, fără a fi necesară întreruperea tratamentului. Hepatită Gradul 2 cu valori ale aspartat Se amână administrarea dozei aminotransferazei (AST) sau până când reacțiile adverse se NOTĂ: pentru pacienții cu alanin aminotransferazei (ALT) ameliorează la gradele 0-1* RCC tratați cu > 3 până la de 5 ori LSVN sau ale pembrolizumab în asociere bilirubinei totale > 1,5 până la de cu axitinib cu valori 3 ori LSVN

administrare ce urmează bilirubinei totale > 3 ori LSVN după acest tabel. În cazul metastazelor hepatice cu Se întrerupe definitiv creșteri de gradul 2 ale valorilor tratamentul inițiale ale AST sau ALT, hepatită cu creșteri ale AST sau ALT ≥ 50% și durata ≥ 1 săptămână Reacții cutanate Gradul 3, sau sindrom Se amână administrarea dozei Stevens-Johnson (SSJ) sau până când reacțiile adverse se necroliză epidermică toxică (NET) ameliorează la gradele 0-1* suspectate Gradul 4, sau SSJ sau NET Se întrerupe definitiv confirmate tratamentul

Reacţii adverse mediate Severitate Modificarea tratamentului imun

ameliorează la gradele 0-1* Miocardită gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv Encefalită gradele 3 sau 4 tratamentul Sindrom Guillain-Barré gradele 3 sau 4 Gradul 4 sau recurență de gradul 3 Se întrerupe definitiv tratamentul Sindrom de Gradul 2 Se amână administrarea dozei suprapunere (overlap) până când reacțiile adverse se miocardită-miozită-miastenia ameliorează la gradele 0-1* gravis† Gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv tratamentul Reacţii adverse asociate Gradele 3 sau 4 Se întrerupe definitiv administrării în perfuzie tratamentul Notă: gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Terminologia Criteriilor pentru Evenimente Adverse Versiunea 4.0, formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTCAE v.4). * Dacă toxicitatea asociată tratamentului nu se remite până la gradele 0-1 în interval de 12 săptămâni după administrarea ultimei doze de KEYTRUDA, sau dacă doza zilnică de corticosteroid nu poate fi redusă la ≤ 10 mg prednison sau echivalent în interval de 12 săptămâni, tratamentul cu KEYTRUDA trebuie întrerupt definitiv. † Prezentându-se ca o suprapunere fie a două, fie a tuturor celor trei afecțiuni. Atunci când se evaluează recomandările privind modificarea tratamentului pentru KEYTRUDA, trebuie luat în considerare cel mai sever grad CTCAE al evenimentelor individuale.

Siguranța reluării tratamentului cu pembrolizumab la pacienții care au prezentat miocardită mediată imun în antecedente nu este cunoscută.

Cu excepția cazului în care se specifică altfel în Tabelul 1, tratamentul cu KEYTRUDA, în monoterapie sau ca tratament asociat, trebuie întrerupt definitiv în cazul reacţiilor adverse mediate imun de gradul 4 sau recurente de gradul 3.

Doar la pacienții cu LHc, în cazul toxicităţii hematologice de gradul 4, administrarea KEYTRUDA trebuie amânată până când reacțiile adverse se ameliorează la gradele 0-1.

KEYTRUDA în asociere cu axitinib la pacienți cu RCC Pentru pacienții cu RCC tratați cu KEYTRUDA în asociere cu axitinib, vezi RCP referitor la administrarea axitinib. Când este utilizat în asociere cu pembrolizumab, pot fi luate în considerare creșteri ale dozei de axitinib peste doza inițială de 5 mg la intervale de șase săptămâni sau mai lungi (vezi pct. 5.1).

În cazul valorilor crescute ale enzimelor hepatice, la pacienții cu RCC tratați cu KEYTRUDA în asociere cu axitinib: • Dacă ALT sau AST ≥ 3 ori LSVN dar < 10 ori LSVN fără ca simultan bilirubina totală ≥ 2 ori LSVN, atât administrarea KEYTRUDA cât și a axitinib trebuie amânate până când aceste reacții adverse se ameliorează la gradele 0-1. Poate fi luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi. Pot fi luate în considerare reluarea tratamentului cu un singur medicament sau reluarea secvențială a tratamentului cu ambele medicamente, după ameliorare. În cazul reluării tratamentului cu axitinib, scăderea dozei conform RCP axitinib poate fi luată în considerare. • Dacă ALT sau AST ≥ 10 ori LSVN sau > 3 ori LSVN simultan cu bilirubina totală ≥ 2 ori LSVN, atât administrarea KEYTRUDA cât și a axitinib trebuie întrerupte definitiv și poate fi luat în considerare tratamentul cu corticosteroizi.

KEYTRUDA în asociere cu lenvatinib Atunci când este utilizat în asociere cu lenvatinib, administrarea unuia sau ambelor medicamente trebuie întreruptă, după caz. Administrarea lenvatinib trebuie amânată, doza trebuie scăzută sau

9 tratamentul trebuie întrerupt, în conformitate cu instrucţiunile din RCP pentru lenvatinib cu privire la asocierea cu pembrolizumab. Nu este recomandată reducerea dozei pentru KEYTRUDA.

Pacienții tratați cu KEYTRUDA trebuie să primească cardul pacientului și să fie informați despre riscurile administrării KEYTRUDA (vezi de asemenea prospectul).

Grupe speciale de pacienți Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţi cu vârsta ≥ 65 ani (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Tratamentul cu KEYTRUDA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Tratamentul cu KEYTRUDA nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea KEYTRUDA la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite, exceptând pacienții copii și adolescenți cu melanom sau LHc. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

Este important să fie verificată eticheta flaconului pentru a fi siguri că pacientului i se pregătește și administrează forma farmaceutică corectă (intravenoasă sau subcutanată), conform prescripției, pentru a reduce riscul erorilor de medicație.

KEYTRUDA concentrat pentru soluție perfuzabilă este indicat exclusiv utilizării intravenoase. KEYTRUDA concentrat pentru soluție perfuzabilă nu este indicat administrării subcutanate. KEYTRUDA concentrat pentru soluție perfuzabilă trebuie administrat în perfuzie cu durata de 30 minute. Forma farmaceutică intravenoasă a KEYTRUDA nu trebuie administrată sub forma unei injecţii intravenoase rapide sau în bolus.

KEYTRUDA concentrat pentru soluție perfuzabilă nu trebuie să înlocuiască sau să fie înlocuit cu pembrolizumab subcutanat, deoarece acestea au doze recomandate și căi de administrare diferite.

La administrarea KEYTRUDA ca parte a unei asocieri cu chimioterapie intravenoasă, KEYTRUDA trebuie administrat primul.

La administrarea KEYTRUDA ca parte a unei asocieri cu enfortumab vedotin, KEYTRUDA trebuie administrat după enfortumab vedotin, atunci când este administrat în aceeași zi.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Nu s-au efectuat studii cu pembrolizumab privind interacțiunile farmacocinetice cu alte medicamente. Deoarece pembrolizumab este eliminat din circulația sistemică prin catabolizare, nu se așteaptă să apară interacțiuni metabolice cu alte medicamente. Trebuie evitată utilizarea de corticosteroizi sistemici sau imunosupresoare înaintea iniţierii tratamentului cu pembrolizumab din cauza potențialului acestora de a interfera cu activitatea farmacodinamică și eficacitatea pembrolizumab. Cu toate acestea, după inițierea administrării pembrolizumab pot fi utilizați corticosteroizi sistemici sau alte imunosupresoare pentru tratamentul reacţiilor adverse mediate imun (vezi pct. 4.4). De asemenea, corticosteroizii pot fi utilizați ca premedicație, atunci când pembrolizumab este utilizat în asociere cu chimioterapia, ca profilaxie antiemetică și/sau pentru a atenua reacțiile adverse legate de administrarea chimioterapiei.

Femeile cu potențial fertil Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu pembrolizumab şi timp de cel puţin 4 luni după administrarea ultimei doze de pembrolizumab. Sarcina Nu există date privind utilizarea pembrolizumab la femei gravide. Nu au fost efectuate studii la animale privind efectele pembrolizumab asupra funcţiei de reproducere; cu toate acestea, la modelele gestante de murine s-a demonstrat că blocarea semnalizării pe calea PD-L1 afectează toleranța față de făt și crește incidenţa cazurilor de avort fetal (vezi pct. 5.3). Dat fiind mecanismul de acţiune, aceste rezultate indică un risc potenţial ca administrarea de pembrolizumab în timpul sarcinii să aibă efecte nocive asupra fătului, inclusiv creşterea incidenţei avortului sau a nașterii de feţi morţi. Se cunoaște faptul că imunoglobulinele umane G4 (IgG4) traversează bariera feto-placentară; prin urmare, fiind o IgG4, pembrolizumab are potențialul de a fi transferat de la mamă la fătul aflat în dezvoltare. Pembrolizumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratamentul cu pembrolizumab. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă pembrolizumab se excretă în laptele uman. Întrucât este cunoscut faptul că anticorpii pot fi secretați în laptele uman, riscul pentru nou-născuți/sugari nu poate fi exclus. Decizia de a întrerupe fie alăptarea, fie tratamentul cu pembrolizumab trebuie luată având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului cu pembrolizumab pentru mamă. Fertilitatea Nu sunt disponibile date clinice privind efectele posibile ale pembrolizumab asupra fertilităţii. Pe baza studiilor efectuate la maimuţe privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de 1 lună şi 6 luni, nu au existat efecte notabile asupra organelor de reproducere masculine şi feminine (vezi pct. 5.3).