RCP · JULUCA 50 mg/25 mg

Dolutegravir/rilpivirină trebuie prescris de medici cu experiență în abordarea terapeutică a infecției cu HIV.

Doze

Doza recomandată de Juluca este un comprimat administrat o dată pe zi. Comprimatul trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

În cazurile în care este indicată întreruperea sau ajustarea dozei pentru una dintre substanțele active, sunt disponibile medicamente separate care conțin dolutegravir sau rilpivirină (vezi pct. 4.5). În aceste cazuri, medicul trebuie să recurgă la Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Doze omise

Dacă pacientul omite o doză de Juluca, acesta trebuie să ia doza omisă împreună cu alimente cât mai curând posibil, cu condiția ca administrarea următoarei doze să nu fie necesară în următoarele 12 ore. În cazul în care următoarea doză trebuie administrată în următoarele 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă și va urma schema obișnuită de tratament.

Dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 4 ore de la administrarea dolutegravir/rilpivirină, este neceară administrarea unei alte doze de dolutegravir/rilpivirină împreună cu alimente. Dacă pacientul prezintă vărsături într-un interval mai mare de 4 ore după administrarea dolutegravir/rilpivirină, pacientul nu trebuie să ia o altă doză de dolutegravir/rilpivirină până la administrarea următoarei doze programate în mod obișnuit.

Vârstnici

Sunt disponibile date limitate cu privire la utilizarea Juluca la pacienții cu vârsta de 65 ani și peste. Nu există dovezi conform cărora pacienții vârstnici ar necesita o doză diferită față de pacienții adulți mai tineri (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. La pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal, dolutegravir/rilpivirină trebuie utilizat cu prudență, deoarece concentrațiile plasmatice ale rilpivirinei pot fi crescute ca urmare a disfuncției renale (vezi pct. 4.5 și 5.2). Nu sunt disponibile date privind subiecții tratați prin dializă, deși nu este de așteptat ca hemodializa sau dializa peritoneală să afecteze expunerea la dolutegravir sau rilpivirină (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată (clasificarea Child-Pugh clasa A sau B). Dolutegravir/rilpivirină trebuie utilizat cu prudență la pacienții cu insuficiență hepatică moderată. Nu sunt disponibile date privind pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasificarea Child-Pugh clasa C); așadar, nu se recomandă utilizarea dolutegravir/rilpivirină la acești pacienți (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Juluca la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Datele disponibile la momentul actual sunt prezentate la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Administrare pe cale orală

Juluca trebuie administrat oral, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Se recomandă ca pacientul să înghită comprimatul filmat întreg, cu apă, fără a-l mesteca sau sfărâma.

Juluca este conceput pentru a fi utilizat ca regim complet pentru tratamentul infecției cu HIV-1 și nu trebuie administrat împreună cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Prin urmare, nu sunt furnizate informațiile privind interacțiunile cu alte medicamente antiretrovirale. Juluca conține dolutegravir și rilpivirină, de aceea orice interacțiune medicamentoasă identificată în cazul acestor substanțe active este relevantă pentru Juluca. Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii dolutegravir și rilpivirinei Dolutegravir este eliminat în principal prin metabolizare de către uridin difosfat glucuronoziltransferază (UGT)1A1. Dolutegravir este, de asemenea, un substrat al UGT1A3, UGT1A9, al citocromului P450 (CYP) 3A4, al glicoproteinei P (P-gp) și proteinei de rezistența la tratament în cancerul mamar (BCRP); prin urmare, medicamentele care induc aceste enzime pot determina scăderea concentrației plasmatice a dolutegravirului și pot reduce efectul terapeutic al dolutegravir (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu alte medicamente care inhibă aceste enzime pot crește concentrația plasmatică a dolutegravirului (vezi Tabelul 1). Absorbția dolutegravir este redusă de anumite medicamente antiacide (vezi Tabelul 1). Rilpivirina este metabolizată în principal prin intermediul enzimelor CYP3A. Medicamentele care induc sau inhibă enzimele CYP3A pot, astfel, influența clearance-ul rilpivirinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu medicamentele care induc enzimele CYP3A poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice ale rilpivirinei, ceea ce ar putea reduce efectul terapeutic al dolutegravir/rilpivirină (vezi Tabelul 1). Administrarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu medicamentele care inhibă enzimele CYP3A poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale rilpivirinei (vezi Tabelul 1). La pacienții cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal, dolutegravir/rilpivirină în asociere cu un inhibitor puternic al CYP3A trebuie utilizat numai dacă beneficiul depășește riscul (vezi pct. 4.2). Administrarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu medicamentele care determină creșterea pH-ului gastric poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de rilpivirină, care ar reduce, posibil, efectul terapeutic al dolutegravir/rilpivirină. Efectul dolutegravir și al rilpivirinei asupra farmacocineticii altor medicamente Pe baza datelor in vivo și/sau in vitro, se estimează că dolutegravir nu influențează farmacocinetica medicamentelor care constituie substraturi ale unor enzime majore sau proteine transportoare cum sunt CYP3A4, CYP2C9 și glicoproteina P (pentru mai multe informaţii vezi pct. 5.2). In vitro, dolutegravir a inhibat transportorul cationic organic renal de tip 2 (OCT2) și transportorul de extruziune multi-drog şi pentru toxine (MATE-1). In vivo, s-a observat la pacienți o scădere a clearance-ului creatininei cu 10-14 % (fracţia secretoare este dependentă de transportul OCT2 şi MATE-1). In vivo, dolutegravir poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor a căror excreție depinde de OCT2 şi/sau MATE-1 (de exemplu: fampridina [cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină], metformina) (vezi Tabelul 1 și pct. 4.3 și 4.4). In vitro, dolutegravir a inhibat transportorii de recaptare renală, transportorii de anioni organici (OAT1) și OAT3. Având în vedere lipsa efectului asupra farmacocineticii in vivo a substratului OAT pentru tenofovir, inhibarea in vivo a OAT1 este puţin probabilă. Inhibarea in vivo a OAT3 nu a fost studiată. Dolutegravir poate crește concentraţia plasmatică a medicamenelor a căror excreţie este dependentă de OAT3. Este improbabil ca doza de rilpivirină 25 mg administrată o dată pe zi să exercite un efect clinic relevant asupra expunerii la medicamente metabolizate de enzimele CYP. Rilpivirina inhibă glicoproteina P in vitro (CI50 este 9,2 μM). În cadrul unui studiu clinic, rilpivirina nu a influențat în mod semnificativ profilul farmacocinetic al digoxinei. Cu toate acestea, nu se poate exclude complet faptul că rilpivirina poate crește expunerea la alte medicamente transportate de glicoproteina P, care sunt mai sensibile la inhibarea intestinală a glicoproteinei P, de exemplu etexilatul de dabigatran. Rilpivirina este un inhibitor in vitro al transportorului MATE-2K, în condițiile unei CI50 cu valori < 2,7 nM. Implicațiile clinice ale acestor date sunt actualmente necunoscute. Tabelul interacțiunilor medicamentoase În Tabelul 1 sunt prezentate anumite interacțiuni medicamentoase recunoscute și teroretice între dolutegravir, rilpivirină și medicamente administrate concomitent. (creșterea este indicată ca “↑”, scăderea ca “↓”, lipsa modificării ca “↔”, aria de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp ca “ASC”, concentrația plasmatică maximă observată ca “Cmax”, concentrația plasmatică minimă observată ca “Cmin” concentraţia la sfârşitul intervalului de dozare ca “Cτ”). Tabelul 1: Interacțiuni medicamentoase Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Substanţe active antivirale Tenofovir disoproxil/ dolutegravir1 Tenofovir disoproxil/ rilpivirină1,2 Dolutegravir  ASC ↑ 1% Cmax ↓ 3% Cτ ↓ 8% Tenofovir  Rilpivirină ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Tenofovir ASC ↑ 23% Cmin ↑ 24% Cmax ↑ 19% Nu este necesară ajustarea dozei. Tenofovir alafenamidă/ dolutegravir Tenofovir alafenamidă/ rilpivirină1 Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină  Nu este necesară ajustarea dozei. Lamivudină/ dolutegravir Dolutegravir  Nu este necesară ajustarea dozei. Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Lamivudină/ rilpivirină Rilpivirină  (Nu s-a studiat) Entecavir/ dolutegravir Entecavir/ rilpivirină Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină  (Nu s-a studiat) Nu este necesară ajustarea dozei. Daclatasvir/ Dolutegravir1 Daclatasvir/ Rilpivirină Dolutegravir  ASC ↑ cu 33% Cmax ↑ cu 29% C ↑ cu 45% Daclatasvir  Rilpivirină  Nu este necesară ajustarea dozei. Simeprevir/ Dolutegravir Simeprevir/ Rilpivirină Dolutegravir  Rilpivirină  ASC  Cmin ↑ cu 25% Cmax  Simeprevir  ASC  Cmin  Cmax ↑ cu 10% Nu este necesară ajustarea dozei. Sofosbuvir / Dolutegravir1 Sofosbuvir / Rilpivirină Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină  ASC  Cmin  Cmax  Sofosbuvir  ASC  Cmax ↑ cu 21% Metabolitul sofosbuvir GS-331007  ASC  Cmax  Nu este necesară ajustarea dozei. Ledipasvir/Sofosbuvir / Dolutegravir1 Ledipasvir/Sofosbuvir / Rilpivirină Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină  ASC ↓ cu 5% Cmin ↓ cu 7% Cmax ↓ cu 3% Nu este necesară ajustarea dozei. Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Ledipasvir  ASC ↑ cu 2% Cmin ↑ cu 2% Cmax ↑ cu 1% Sofosbuvir  ASC ↑ cu 5% Cmax ↓ cu 4% Metabolitul sofosbuvir GS-331007  ASC ↑ cu 8% Cmin ↑ cu 10% Cmax ↑ cu 8% Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Dolutegravir1 Sofosbuvir/ Velpatasvir/ Rilpivirină Dolutegravir  (Nu s-a studiat) ASC rilpivirină  ASC  Cmin  Cmax  Sofosbuvir  ASC  Cmax  Metabolitul sofosbuvir GS-331007  ASC  Cmin  Cmax  Velpatasvir  ASC  Cmin  Cmax  Nu este necesară ajustarea dozei. Ribavirină/ Dolutegravir Ribavirină/Rilpivirină Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină  (Nu s-a studiat) Nu este necesară ajustarea dozei. Alte substanţe active Antiaritmice Digoxină/ Dolutegravir Digoxină/ Rilpivirină1 Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină  Digoxină ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Anticonvulsivante Carbamazepină/ Dolutegravir1 Dolutegravir ↓ ASC ↓ cu 49% Inductorii metabolici pot reduce în mod semnificativ concentrațiile plasmatice ale dolutegravir/rilpivirinei, având drept rezultat pierderea efectului terapeutic. Administrarea Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Carbamazepină/ Rilpivirină Cmax ↓ cu 33% C ↓ cu 73% Rilpivirină↓ Nu s-a studiat. Sunt estimate scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (inducerea enzimelor CYP3A). concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu acești inductori metabolici este contraindicată (vezi pct. 4.3). Oxcarbazepină Fenitoină Fenobarbital/ Dolutegravir Oxcarbazepină Fenitoină Fenobarbital/ Rilpivirină Dolutegravir ↓ Nu s-a studiat. Se estimează o scădere ca urmare a inducerii enzimelor UGT1A și CYP3A, o reducere similară a expunerii observate cu carbamazepină. Rilpivirină ↓ Nu s-a studiat. Se estimează scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale rilpivirinei (inducerea enzimelor CYP3A). Inductorii metabolici pot reduce în mod semnificativ concentrațiile plasmatice ale dolutegravir/rilpivirinei, având drept rezultat pierderea efectului terapeutic. Administrarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu acești inductori metabolici este contraindicată (vezi pct. 4.3). Antifungice derivate de azol Ketoconazol/ Dolutegravir Ketoconazol/ Rilpivirină1,2 Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină ASC ↑ cu 49% Cmin ↑ cu 76% Cmax ↑ cu 30% (inhibarea enzimelor CYP3A). Ketoconazol ASC ↓ cu 24% Cmin ↓ cu 66% Cmax ↔ (inducerea enzimelor CYP3A ca urmare a dozei ridicate de rilpivirină utilizată în studiu). Nu este necesară ajustarea dozei. Fluconazol Itraconazol Isavuconazol Posaconazol Voriconazol/ Dolutegravir Fluconazol Itraconazol Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină ↑ Nu s-a studiat. Poate determina o creștere a Nu este necesară ajustarea dozei.. Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Isavuconazol Posaconazol Voriconazol/ Rilpivirină concentrațiilor plasmatice ale rilpivirinei (inhibarea enzimelor CYP3A). Produse pe bază de plante Sunătoare/ Dolutegravir Sunătoare/ Rilpivirină Dolutegravir ↓ Nu s-a studiat. Se estimează o scădere ca urmare a inducerii enzimelor UGT1A1 și CYP3A, o reducere similară a expunerii carbamazepinei. Rilpivirină ↓ Nu s-a studiat. Sunt estimate scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice ale rilpivirinei (inducerea enzimelor CYP3A). Administrarea concomitentă poate determina scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină. Aceasta poate avea ca rezultat pierderea efectului terapeutic al dolutegravir/rilpivirină. Administrarea dolutegravir/rilpivirină împreună cu sunătoare este contraindicată (vezi pct. 4.3). Blocante ale canalelor de potasiu Fampridină (cunoscută, de asemenea, ca dalfampridină) / Dolutegravir Fampridină ↑ Administrarea concomitentă cu dolutegravir are potențialul de a cauza crize convulsive, din cauza concentrației plasmatice crescute a fampridinei prin intermediul inhibării transportorului OCT2; administrarea concomitentă nu a fost studiată. Administrarea concomitentă a fampridinei cu dolutegravir/rilpivirină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inhibitori ai pompei de protoni Omeprazol Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Esomeprazol/ Dolutegravir Omeprazol/ Rilpivirină1,2 Lansoprazol Rabeprazol Pantoprazol Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină ASC ↓ cu 40% Cmin ↓ cu 33% Cmax ↓ cu 40% (absorbție redusă ca urmare a creșterii pH gastric). Omeprazol ASC ↓ cu 14% Cmin NA Cmax ↓ cu 14% Rilpivirină ↓ Nu s-a studiat. Se estimează Administrarea concomitentă poate determina scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină. Aceasta poate avea ca rezultat pierderea efectului terapeutic al dolutegravir/rilpivirină. Administrarea dolutegravir/rilpivirină împreună cu inhibitori ai pompei de protoni este contraindicată (vezi pct. 4.3). Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Esomeprazol/ Rilpivirină scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (absorbție scăzută ca urmare a creșterii pH gastric). Antagoniști ai receptorului H2 Famotidină Cimetidină Nizatidină Ranitidină/ Dolutegravir Famotidină/ Rilpivirină1,2 Doză unică de 40 mg administrată cu 12 ore înainte de rilpivirină Famotidină/ Rilpivirină1,2 Doză unică de 40 mg administrată cu 2 ore înainte de rilpivirină Famotidină/ Rilpivirină1,2 Doză unică de 40 mg administrată la 4 ore după administrarea de rilpivirină Cimetidină Nizatidină Ranitidină/ Rilpivirină Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină ASC ↓ cu 9% Cmin NA Cmax ↔ Rilpivirină ASC ↓ cu 76% Cmin NA Cmax ↓ cu 85% (absorbție scăzută ca urmare a creșterii pH gastric). Rilpivirină ASC ↑ cu 13% Cmin NA Cmax ↑ cu 21% Rilpivirină ↓ Nu s-a studiat. Se estimează scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (absorbție scăzută ca urmare a creșterii pH gastric). Administrarea dolutegravir/rilpivirină în asociere cu antagoniști ai receptorului H2 trebuie utilizată cu o deosebită prudență. Trebuie utilizați doar antagoniști ai receptorului H2 care pot fi administrați în doză unică zilnic. Antagoniștii receptorului H2 trebuie administrați la intervale de timp suficient de mari față de administrarea dolutegravir/rilpivirină (la minimum

4 ore după sau cu 12 ore înainte)

Antiacide și suplimente Antiacide (de exemplu hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu și/sau carbonat de calciu)/ Dolutegravir1 Antiacide (de exemplu hidroxid de aluminiu, hidroxid de magneziu și/sau carbonat de calciu)/ Rilpivirină Dolutegravir ↓ ASC ↓ cu 74% Cmax ↓ cu 72% C24 ↓ cu 74% (Fixare complexă pe ioni polivalenți). Rilpivirină ↓ Nu s-a studiat. Se estimează creșteri semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (absorbție scăzută ca urmare a creșterii pH-ului gastric). Administrarea dolutegravir/rilpivirină în asociere cu antiacide trebuie utilizată cu o deosebită prudență. Medicamentele antiacide trebuie administrate la intervale de timp suficient de mari față de administrarea dolutegravir/rilpivirină (cu minimum 6 ore înainte sau la 4 ore după). Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Suplimente de calciu/ Dolutegravir1 Dolutegravir ↓ ASC ↓ cu 39% Cmax ↓ cu 37% C24 ↓ cu 39% (Fixare complexă pe ioni polivalenți). Administrarea dolutegravir/rilpivirină în asociere cu suplimente trebuie utilizată cu o deosebită prudență. Suplimentele de calciu, suplimentele de fier sau multivitaminele trebuie administrate concomitent cu dolutegravir/rilpivirină, împreună cu alimente. În cazul în care suplimentele de calciu, suplimentele de fier sau multivitaminele nu pot fi administrate simultan cu dolutegravir/rilpivirină, aceste suplimente trebuie administrate la intervale de timp suficient de mari față de administrarea dolutegravir/rilpivirină (cu minimum 6 ore înainte sau la 4 ore după). Suplimente de fier/ Dolutegravir1 Dolutegravir ↓ ASC ↓ cu 54% Cmax ↓ cu 57% C24 ↓ cu 56% (Fixare complexă pe ioni polivalenți). Multivitamine/ Dolutegravir1 Dolutegravir ↓ ASC ↓ cu 33% Cmax ↓ cu 35% C24 ↓ cu 32% (Fixare complexă pe ioni polivalenți). Corticosteroizi Prednison/ Dolutegravir1 Prednison/ Rilpivirină Dolutegravir  ASC ↑ cu 11% Cmax ↑cu 6% Cτ ↑ cu 17% Rilpivirină  (Nu s-a studiat) Nu este necesară ajustarea dozei. Dexametazonă/ Dolutegravir Dexametazonă/ Rilpivirină (administrate sistemic, cu excepția utilizării în doză unică) Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină ↓ Nu s-a studiat. Se estimează scăderi dependente de doză ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (inducerea enzimelor CYP3A). Administrarea concomitentă poate determina scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină. Aceasta poate avea ca rezultat pierderea efectului terapeutic al dolutegravir/rilpivirină. Utilizarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu dexametazona administrată sistemic este contraindicată (cu excepția dexametazonei în doză unică) vezi pct.

4.3. Trebuie avute în vedere opțiunile alternative,

mai ales în cazul utilizării pe termen lung. Antidiabetice Metformină/ Dolutegravir1 Metformină/ Rilpivirină1 Metformină ↑ ASC ↑ cu 79% Cmin NA Cmax ↑ cu 66% Metformină ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔ Trebuie avută în vedere ajustarea dozei de metformină la inițierea și oprirea administrării concomitente a dolutegravir/rilpivirină împreună cu metformină, în scopul de a menține controlul glicemiei. La pacienții cu insuficiență renală moderată, trebuie avută în vedere ajustarea dozei de metformină în cazul administrării concomitente cu dolutegravir, din cauza riscului crescut de acidoză lactică la pacienții cu insuficiență renală moderată, ca urmare a concentrației plasmatice crescute de metformină (vezi pct. 4.4). Antimicobacteriene Rifampicină/ Dolutegravir1 Dolutegravir ↓ ASC ↓ cu 54% Administrarea concomitentă poate determina scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină. Aceasta poate avea ca rezultat Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Rifampicină/ Rilpivirină1,2 Cmax ↓ cu 43% Cτ ↓ cu 72% (inducerea enzimelor UGT1A1 și CYP3A). Rilpivirină ASC ↓ cu 80% Cmin ↓ cu 89% Cmax ↓ cu 69% (inducerea enzimelor CYP3A). Rifampicină ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔ 25-dezacetil-rifampicină ASC ↓ cu 9% Cmin NA Cmax ↔ pierderea efectului terapeutic al dolutegravir/rilpivirină. Administrarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu rifampicină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Rifabutină/ Dolutegravir1 Rifabutină/ Rilpivirină1 300 mg o dată pe zi2 300 mg o dată pe zi (+ rilpivirină 25 mg o dată pe zi) 300 mg o dată pe zi (+ rilpivirină 50 mg o dată pe zi) Dolutegravir  ASC ↓ cu 5% Cmax ↑ cu 16% Cτ ↓ cu 30% (inducerea enzimelor UGT1A1 și CYP3A). Rifabutină ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ 25-O-dezacetil de-rifabutină ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Rilpivirină ASC ↓ cu 42% Cmin ↓ cu 48% Cmax ↓ cu 31% Rilpivirină ASC ↑ cu 16%* Cmin ↔* Cmax ↑ cu 43%* * comparativ cu doza de rilpivirină 25 mg administrată o dată pe zi în monoterapie (inducerea enzimelor CYP3A). Este posibil ca administrarea concomitentă să determine scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină (inducerea enzimelor CYP3A). În cazul administrării concomitente a Juluca împreună cu rifabutină, este necesară administrarea suplimentară a unui comprimat de

25 mg rilpivirină pe zi, la aceeași oră cu Juluca, pe

durata administrării concomitente a rifabutinei (pentru această ajustare a dozei este disponibilă o formă farmaceutică separată a rilpivirinei, vezi pct. 4.2) . Rifapentină/ Dolutegravir Dolutegravir ↓ (Nu s-a studiat) Administrarea concomitentă poate determina scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Rifapentină/ Rilpivirină Rilpivirină ↓ Nu s-a studiat. Se estimează scăderi semnificative ale concentrațiilor plasmatice de rilpivirină. de rilpivirină. Aceasta poate avea ca rezultat pierderea efectului terapeutic al dolutegravir/rilpivirină (inducerea enzimelor CYP3A). Administrarea concomitentă a dolutegravir/rilpivirină împreună cu rifapentina este contraindicată (vezi pct. 4.3). Antimalarice Artemether /lumefantrină/ dolutegravir Artemether / lumefantrină/ ripilvirină Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină ↓ Nu s-a studiat. Se estimează o expunere crescută la rilpivirină (inducerea enzimelor CYP3A). Administrarea dolutegravir/rilpivirină concomitent cu artemether /lumefantrină trebuie utilizată cu precauție. Atovaquonă/ proguanil/ dolutegravir Atovaquonă/ proguanil/ rilpivirină Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină ↔ (Nu s-a studiat). Nu este necesară ajustarea dozei Antibiotic macrolide Claritromicină Eritromicină /Dolutegravir Claritromicină Etitromicină /Rilpivirină Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină ↑ Nu s-a studiat. Se estimează o expunere crescută la rilpivirină (inhibarea enzimelor CYP3A). În situațiile în care este posibil, trebuie avute în vedere opțiuni alternative, precum azitromicina. Contraceptive orale Etinil estradiol (EE)1 și norelgestromină (NGMN)1 / Dolutegravir Etinil estradiol (EE)1 și noretindronă1 / Rilpivirină Dolutegravir  EE  ASC ↑ cu 3% Cmax ↓ cu 1% NGMN  ASC ↓ cu 2% Cmax ↓ cu 11% Rilpivirină * EE  ASC  Cmin  Cmax ↑ cu 17% Noretindronă  Dolutegravir sau rilpivirina nu au modificat concentrațiile plasmatice ale etinilestradiolului și norelgestrominei (dolutegravir) sau noretindronei (rilpivirină) într-o măsură relevantă clinic. În cazul administrării concomitente cu Juluca nu este necesară ajustarea dozelor de contraceptive orale. Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă ASC  Cmin  Cmax  *în funcție de grupurile de control istoric. Analgezice Metadonă/ Dolutegravir1 Metadonă / Rilpivirină1 Dolutegravir  Metadonă  ASC ↓ 2% Cmax  0% C ↓ cu 1% Rilpivirină: ASC: ↔* Cmin: ↔* Cmax: ↔* R(-) metadonă: ASC: ↓ cu 16% Cmin: ↓ cu 22% Cmax: ↓ cu 14% *în funcție de grupurile de control istoric. La inițierea administrării concomitente a dolutegravir/rilpivirină împreună cu metadona nu sunt necesare ajustări ale dozei. Cu toate acestea, se recomandă monitorizarea clinică, întrucât, la unii pacienți, este posibil să fie necesară ajustarea tratamentului de întreținere cu metadonă. Paracetamol/ Dolutegravir Paracetamol / Rilpivirină1,2 Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină ASC ↔ Cmin ↑ cu 26% Cmax ↔ Paracetamol ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Anticoagulante Etexilat de dabigatran / Dolutegravir Etexilat de dabigatran/ Rilpivirină Dolutegravir  (Nu s-a studiat) Rilpivirină  Nu s-a studiat. Etexilat de dabigatran ↑ Nu poate fi exclus un risc de creștere a concentrațiilor plasmatice ale dabigatran (inhibarea Gp-P intestinale). Administrarea dolutegravir/rilpivirină conomitent cu etexilatul de dabigatran trebuie efectuată cu precauție. Inhibitori ai HMG CO-A reductazei Atorvastatină/ Dolutegravir Atorvastatină/ Rilpivirină1,2 Dolutegravir ↔ (Nu s-a studiat) Rilpivirină ASC ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Medicamente în funcție de ariile terapeutice Interacțiune Modificarea mediei geometrice (%) Recomandări privind administrarea concomitentă Cmin ↔ Cmax ↓ cu 9% Atorvastatină ASC ↔ Cmin ↓ cu 15% Cmax ↑ cu 35% Inhibitori de fosfodiesterază tip 5 (PDE-5) Sildenafil / Dolutegravir Sildenafil/ Rilpivirină1,2 Dolutegravir ↔ Rilpivirină ASC ↔ Cmin ↔ Cmax ↔ Sildenafil ASC ↔ Cmin NA Cmax ↔ Nu este necesară ajustarea dozei. Vardenafil Tadalafil/ Dolutegravir Vardenafil Tadalafil/ Rilpivirină Dolutegravir ↔ (Nu s-a studiat) Rilpivirină ↔ (Nu s-a studiat) Nu este necesară ajustarea dozei.. Interacțiunea dintre dolutegravir și/sau rilpivirină și medicamentul respectiv a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic. Toate celelalte interacțiuni medicamentoase sunt prezise. Acest studiu privind interacțiunile medicamentoase a fost efectuat în prezența unei doze mai mari decât doza recomandată de rilpivirină, evaluând astfel efectul maxim al medicamentului administrat concomitent. NA = Nu este cazul Medicamentele care determină prelungirea intervalului QT Sunt disponibile date limitate cu privire la potențialul unei interacțiuni farmacodinamice între rilpivirină și medicamente care determină prelungirea intervalului QTc pe ECG. În cadrul unui studiu efectuat la subiecți sănătoși, s-a demonstrat că dozele de rilpivirină mai mari decât cele terapeutice (75 mg o dată pe zi și 300 mg o dată pe zi) determină prelungirea intervalului QTc pe ECG (vezi pct. 5.1). Dolutegravir/rilpivirină trebuie utilizat cu precauție în cazul administrării concomitente cu un medicament cu risc cunoscut de torsadă a vârfurilor.

Sarcină În timpul sarcinii au fost observate cazuri de expunere mai mică la dolutegravir şi rilpivirină (vezi pct. 5.1, 5.2). În studiile de faza 3, expunerea mai scăzută la rilpivirină, similară cu cea observată în cursul sarcinii, a fost asociată cu un risc crescut de eșec virusologic. Nu se recomandă utilizarea Juluca în timpul sarcinii. Un volum mare de date provenite de la femeile gravide (mai mult de 1 000 de expuneri) nu a indicat toxicitate malformativa sau feto/neonatala asociată cu dolutegravir. Un volum scazut de date provenite de la femeile gravide (între 300-1 000 de sarcini) nu au indicat toxicitate malformativă sau feto/neonatală a rilpivirinei. Nu există date, sau există date limitate (mai puțin de 300 de sarcini expuse) cu privire la utilizarea acestei combinații duale în timpul sarcinii. Siguranța și eficacitatea terapiei duble cu dolutegravir + rilpivirină nu au fost studiate în timpul sarcinii. Două studii mari de supraveghere a rezultatelor nașterilor (mai mult de 14 000 nașteri) din Botswana (Tsepamo) și Eswatini, precum și din alte surse, nu indică un risc crescut de apariție a malformațiilor de tub neural după expunerea la dolutegravir. Incidența defectelor de tub neural la nivelul populației generale variază între 0,5 și 1 caz la 1 000 de născuți vii (0,05-0,1%). Datele din studiul Tsepamo nu arată vreo diferență semnificativă în ceea ce privește incidența defectelor de tub neural (0,11%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (mai mult de 9 400 de expuneri), comparativ cu mamele care au fost tratate la concepție cu regimuri antiretrovirale care nu conțineau dolutegravir (0,11%) sau comparativ cu femeile neinfectate cu HIV (0,07%). Datele studiului Eswatini arată aceeași incidență a defectelor tubului neural (0,08%) la sugarii ale căror mame erau tratate cu dolutegravir la concepție (mai mult de 4 800 de expuneri), ca și la sugarii femeilor neinfectate cu HIV (0,08%). Datele analizate din Registrul de sarcini cu tratament antiretroviral (RSA) din peste 1 000 de sarcini care au fost expuse în primul trimestru la tratament cu dolutegravir și între 300 și 1 000 sarcini care au fost expuse în primul trimestru la tratament cu rilpivirină, nu indică un risc crescut de malformații congenitale majore atât la expunerea la dolutegravir, cât si la rilpivirină comparativ cu media generală sau cu femeile infectate cu HIV. Nu există sau există date limitate în RSA (mai puțin de 300 de expuneri în primul trimestru de sarcina) privind utilizarea dolutegravir + rilpivirină la femeile gravide. În studiile de toxicologie reproductivă la animale cu dolutegravir, nu au fost identificate reacții adverse asupra dezvoltării, inclusiv defecte ale tubului neural. Pentru rilpivirină, studiile pe animale nu indică toxicitate reproductivă. (vezi pct. 5.3). Dolutegravir traversează bariera placentară la om. La femeile gravide care sunt în evidență cu HIV, concentrația mediană a dolutegravir la nivelul cordonului ombilical fetal a fost de aproximativ 1,3 ori mai mare în comparație cu concentrația plasmatică periferică la mamă. Nu există informații suficiente cu privire la efectele dolutegravirului asupra nou-născuților. Alăptare Nu se cunoaște dacă rilpivirina se excretă în laptele uman. Datele toxicologice disponibile la animale au demonstrat excreția rilpivirinei în laptele matern. Dolutegravir se excretă în laptele uman în cantități mici (s-a indicat un raport mediu lapte matern/plasma maternă al dolutegravir de 0,033). Nu există suficiente informații în ceea ce privește efectele dolutegravir la nou născuți/copii mici. Se recomandă ca femeile care sunt în evidență cu HIV să nu își alăpteze copiii, pentru a evita transmiterea HIV. Fertilitate Nu există date privind efectele dolutegravir asupra fertilității umane masculine sau feminine. Studiile efectuate la animale nu indică efecte clinic relevante ale dolutegravir asupra fertilității masculine sau feminine (vezi pct. 5.3).