RCP · JENTADUETO 2,5mg/1000mg

Doze

Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)

Doza de tratament antihiperglicemic cu Jentadueto trebuie stabilită individual, pe baza regimului curent al pacientului, a eficienței și toleranței și nu trebuie să depășească doza zilnică maximă recomandată de 5 mg linagliptin plus 2 000 mg clorhidrat de metformin.

Pacienți la care controlul glicemiei nu se realizează adecvat numai prin administrarea dozei maxime tolerate de metformin în monoterapie

La pacienții la care controlul glicemiei nu se realizează adecvat numai prin administrarea de metformin doza obișnuită de inițiere a tratamentului cu Jentadueto trebuie să furnizeze linagliptin în doză de 2,5 mg de două ori pe zi (doza zilnică totală de 5 mg) plus doza de metformin administrată deja.

Pacienți la care se trece de la tratamentul de administrare asociată de linagliptin și metformin La pacienții la care se trece de la tratamentul de administrare asociată de linagliptin și metformin tratamentul cu Jentadueto trebuie inițiat cu dozele de linagliptin și metformin deja utilizate.

Pacienți la care controlul glicemiei nu se realizează adecvat numai prin administrarea tratamentului combinat cu doze maxime tolerate de metformin și o sulfoniluree

Doza de Jentadueto trebuie să furnizeze linagliptin în doză de 2,5 mg de două ori pe zi (doza zilnică totală de 5 mg) și o doză de metformin similară cu doza utilizată până în acel moment. Atunci când linagliptin plus clorhidrat de metformin sunt utilizate în combinație cu o sulfoniluree, poate fi necesară administrarea unei doze mai mici de sulfonilureee pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Pacienți la care controlul glicemiei nu se realizează adecvat numai prin administrarea tratamentului combinat cu insulină și doza maximă tolerată de metformin

Doza de Jentadueto trebuie să furnizeze linagliptin în doză de 2,5 mg de două ori pe zi (doza zilnică totală de 5 mg) și o doză de metformin similară cu doza utilizată până în acel moment. Atunci când linagliptin împreună cu clorhidratul de metformin sunt utilizate în combinație cu insulina, poate fi necesară administrarea unei doze mai mici de insulină pentru a reduce riscul de de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Pentru doze diferite de metformin, Jentadueto este disponibil în concentrații de 2,5 mg linagliptin plus 850 mg clorhidrat de metformin și 2,5 mg linagliptin plus 1 000 mg clorhidrat de metformin.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Deoarece metformin este excretat prin rinichi, Jentadueto trebuie administrat cu precauție odată cu înaintarea în vârstă. Monitorizarea funcției renale este necesară și de ajutor în prevenirea acidozei lactice asociate cu administrarea de metformin, mai ales în cazul vârstnicilor (vezi pct. 4.3 și 4.4).

Insuficiență renală

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Înainte de a lua în considerare inițierea tratamentului cu metformin la pacienții cu RFG < 60 ml/min, trebuie evaluați factorii care pot crește riscul de acidoză lactică (vezi pct. 4.4).

Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Jentadueto, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

Tabelul 1: Dozele pentru pacienții cu insuficiență renală

Insuficiență hepatică

Nu este recomandată administrarea Jentadueto la pacienți cu insuficiență hepatică din cauza substanței active metformin (vezi pct 4.3 și 5.2). Nu există experiență clinică privind administrarea Jentadueto la pacienții cu insuficiență hepatică.

Copii și adolescenți

Eficacitatea la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 10 și 17 ani nu a fost stabilită în studiul clinic (vezi pct. 4.8, 5.1 și 5.2). Prin urmare, tratamentul cu linagliptin la copii și adolescenți nu este recomandat. Linagliptinul nu a fost studiat la pacienți copii cu vârsta sub 10 ani.

Mod de administrare

Jentadueto trebuie utilizat de două ori pe zi împreună cu alimente pentru a reduce reacțiile adverse gastro-intestinale asociate cu administrarea de metformin.

Toți pacienții trebuie să continue dieta cu un aport de carbohidrați distribuiți adecvat pe parcursul zilei. Pacienții supraponderali trebuie să continue dieta restrictivă din punct de vedere al valorii energetice.

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își amintește. Cu toate acestea, nu trebuie administrată o doză dublă în același timp. În această situație, doza uitată trebuie omisă.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Cu toate acestea, au fost efectuate astfel de studii cu substanțele active individuale, adică linagliptin și metformin. Administrarea asociată a mai multor doze de linagliptin și metformin nu a afectat semnificativ farmacocinetica linagliptinului sau a metforminului la voluntari sănătoși și pacienți. Linagliptin Evaluarea in vitro a interacțiunilor Linagliptin este un competitor slab și prezintă un mecanism de acțiune slab spre moderat de inhibare a izoenzimei CYP a citocromului CYP3A4, dar care nu inhibă alte izoenzime CYP. Nu este un inductor al izoenzimelor CYP. Linagliptin este un substrat al glicoproteinei P și inhibă transportul mediat de glicoproteina P al digoxinei cu potență scăzută. Pe baza acestor rezultate și a studiilor in vivo de interacțiune medicamentoasă, se consideră că linagliptin este puțin probabil să producă interacțiuni cu alte substraturi ale gp-P. Evaluarea in vivo a interacțiunilor Efecte ale altor medicamente asupra linagliptin Datele clinice descrise mai jos sugerează un risc scăzut al apariției interacțiunilor semnificative din punct de vedere clinic în cazul administrării concomitente de alte medicamente. Metformin: Administrarea asociată de trei ori pe zi a dozelor multiple de clorhidrat de metformin 850 mg și de linagliptin 10 mg o dată pe zi nu a afectat semnificativ clinic farmacocinetica linagliptinului la voluntari sănătoși. Sulfoniluree: Farmacocinetica pentru linagliptin 5 mg la starea de echilibru nu a fost modificată de administrarea asociată a unei doze unice de glibenclamidă 1,75 mg (gliburid). Ritonavir: Administrarea concomitentă a unei doze unice orale de linagliptin 5 mg și a mai multor doze orale de 200 mg ritonavir, un inhibitor puternic al glicoproteinei P și al izoenzimei CYP3A4, a crescut ASC și Cmax a linagliptin de două ori și, respectiv, de trei ori. Concentrațiile plasmatice ale fracțiunii nelegate, care sunt de obicei sub 1% la doze terapeutice de linagliptin, au crescut de 4-5 ori după administrarea concomitentă de ritonavir. Simulări ale concentrațiilor plasmatice de linagliptin la starea de echilibru, cu și fără ritonavir, indică faptul că o creștere a expunerii nu va fi asociată cu o creștere a acumulărilor. Nu s-a considerat că aceste modificări ale farmacocineticii linagliptinului sunt relevante clinic. Prin urmare, nu sunt de așteptat interacțiuni relevante clinic cu alți inhibitori ai glicoproteinei P/CYP3A4. Rifampicină: Administrarea concomitentă multiplă de linagliptin 5 mg cu rifampicină, un inductor puternic al glicoproteinei P și al izoenzimei CYP3A4, a determinat scăderea ASC și a Cmax a linagliptin la starea de echilibru cu 39,6% și respectiv cu 43,8% și cu aproximativ 30% a valorii minime a inhibării DPP-4. Astfel, este posibil ca eficacitatea completă a linagliptin administrat în combinație cu inductori puternici ai gp-P să nu fie atinsă, în special dacă aceștia sunt administrați pe termen lung. Nu a fost studiată administrarea concomitentă cu alți inductori potenți ai glicoproteinei P și ai izoenzimei CYP3A4, cum sunt carbamazepină, fenobarbital și fenitoină. Efecte ale linagliptin asupra altor medicamente În studiile clinice, după cum este descris mai jos, linagliptin nu a prezentat efecte relevante clinic asupra farmacocineticii metforminului, gliburidei, simvastatinei, warfarinei, digoxinei sau contraceptivelor orale, constituind dovada in vivo a unei predispoziții scăzute de a produce interacțiuni medicamentoase cu substraturi ale izoenzimelor CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, glicoproteina P și transportori cationici organici (TCO). Metformin: Administrarea asociată de mai multe ori pe zi de linagliptin 10 mg cu clorhidrat de metformin 850 mg, un substrat TCO, nu a avut niciun efect relevant asupra proprietăților farmacocinetice a metforminului la subiecți sănătoși. Prin urmare, linagliptin nu este un inhibitor al transportului mediat de TCO. Sulfoniluree: Administrarea asociată a unor multiple doze orale de linagliptin 5 mg și a unei singure doze orale de glibenclamidă 1,75 mg (gliburid) a determinat o scădere nesemnificativă clinic de 14% atât a ASC, cât și a Cmax a glibenclamidei. Aceste date susțin, de asemenea, faptul că linagliptin nu este un inhibitor al izoenzimei CYP2C9, deoarece glibenclamida este metabolizată primar de izoenzima CYP2C9. Nu sunt de așteptat interacțiuni semnificative clinic cu alte sulfoniluree (de exemplu glipizidă, tolbutamidă și glimepiridă) care, precum glibenclamida, sunt eliminate în principal de izoenzima CYP2C9. Digoxină: Administrarea concomitentă de mai multe doze zilnice de linagliptin 5 mg cu mai multe doze de digoxină 0,25 mg nu prezintă efecte asupra farmacocineticii digoxinei la subiecți sănătoși. Prin urmare, linagliptin nu este un inhibitor al transportului mediat de glicoproteina P in vivo. Warfarină: Administrarea dozelor zilnice repetate de linagliptin 5 mg nu a modificat proprietățile farmacocinetice ale S(-) sau R(+) warfarinei, un substrat al izoenzimei CYP2C9, administrată în doză unică. Simvastatină: Dozele zilnice repetate de linagliptin, administrate la subiecți sănătoși, au avut un efect minim asupra proprietăților farmacocinetice la starea de echilibru ale simvastatinei, un substrat sensibil al izoenzimei CYP3A4. După administrarea unei doze supraterapeutice de linagliptin 10 mg concomitent cu simvastatină 40 mg pe zi timp de 6 zile, valorile plasmatice ale ASC ale simvastatinei au crescut cu 34% și Cmax plasmatică cu 10%. Contraceptive orale: Administrarea contraceptivelor orale concomitent cu linagliptin 5 mg nu a modificat proprietățile farmacocinetice ale levonorgestrelului sau etinilestradiolului la starea de echilibru. Metformin Combinații care necesită precauții la administrare Glucocorticoizii (administrați sistemic sau local), beta-2-agoniștii și medicamentele diuretice au acțiune hiperglicemiantă intrinsecă. Pacientul trebuie informat și glicemia trebuie monitorizată mai frecvent mai ales la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicament hipoglicemiant trebuie modificată pe parcursul tratamentului cu medicamentul administrat concomitent sau la întreruperea administrării acestuia. Unele medicamente pot avea reacţii adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ai ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformin, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale. Transportori de cationi organici (TCO) Metformin este un substrat al transportorilor TCO1 și TCO2. Administrarea de metformin concomitent cu • Inhibitori ai TCO1 (cum este verapamilul) poate reduce eficacitatea metforminului. • Inductori ai TCO1 (cum este rifampicina) poate determina creșterea absorbției gastro-intestinale și a eficacității metforminului. • Inhibitori ai TCO2 (cum sunt cimetidina, dolutegravirul, ranolazina, trimetoprimul, vandetanibul, isavuconazolul) poate determina scăderea eliminării renale a metforminului și poate duce astfel la o creștere a concentrației plasmatice de metformin. • Inhibitori ai TCO1 și TCO2 (cum sunt crizotinibul, olaparibul) poate modifica eficacitatea și eliminarea renală a metforminului. Prin urmare, se recomandă prudență, în special la pacienții cu insuficiență renală, atunci când aceste medicamente sunt administrate concomitent cu metformin, deoarece concentrația plasmatică a metformin poate crește. Dacă este necesar, poate fi luată în considerare ajustarea dozei de metformin, deoarece inhibitorii/inductorii TCO pot modifica eficacitatea metforminului. Utilizarea concomitentă nu este recomandată Alcool etilic Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică. Substanțe de contrast iodate Administrarea Jentadueto trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.4.

Sarcina Utilizarea linagliptin la femeile gravide nu a fost studiată. Studiile la animale nu au evidențiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Un volum limitat de date sugerează că administrarea de metformin la femeile gravide nu este asociată cu creșterea riscului de malformații congenitale. Studiile la animale efectuate cu metformin nu au indicat efecte toxice dăunătoare asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Studiile non-clinice asupra reproducerii nu au indicat un efect teratogen aditiv atribuit administrării asociate de linagliptin și metformin. Jentadueto nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Dacă pacienta intenționează să rămână gravidă sau dacă apare sarcina, tratamentul cu Jentadueto trebuie întrerupt și trebuie efectuată trecerea la tratamentul cu insulină în cel mai scurt timp, pentru a minimiza riscul apariției malformațiilor fetale asociate cu valori anormale ale glicemiei. Alăptarea Studiile la animale au indicat că atât metformin, cât și linagliptin sunt excretate în laptele femelelor de șobolan care alăptează. Metformin se excretă în laptele uman în cantități mici. Nu se cunoaște dacă linagliptin se excretă în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu Jentadueto având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Efectul Jentadueto asupra fertilității umane nu a fost studiat. Nu au fost observate reacții adverse ale linagliptinului asupra fertilității la șobolanii masculi sau femele (vezi pct. 5.3).