RCP · GAZYVARO 1000 mg

Gazyvaro trebuie administrat sub supravegherea atentă a unui medic cu experienţă şi într-un mediu în care sunt disponibile imediat echipamente complete de resuscitare.

Doze

Profilaxia şi premedicaţia în cazul sindromului de liză tumorală (SLT)

Se consideră că pacienţii cu încărcătură tumorală mare şi/sau cu un număr mare de limfocite circulante 109/l)(> 25 x şi/sau insuficienţă renală (Cl < 70 ml/minut) au risc de SLT şi trebuie să primească cr tratament profilactic. Profilaxia trebuie realizată prin hidratare corespunzătoare şi administrarea de uricostatice (de exemplu, alopurinol) sau de alternative adecvate cum este o urat-oxidază (de exemplu, rasburicază), începând cu 12-24 de ore înainte de iniţierea administrării în perfuzie a Gazyvaro conform cu practica clinică standard (vezi pct. 4.4). Pacienţii trebuie să continue să primească în mod repetat profilaxie înainte de fiecare perfuzie administrată ulterior, dacă se consideră că este necesară.

Profilaxia şi premedicaţia în cazul apariţiei reacţiilor legate de administrarea perfuziei (RAP)

Premedicaţia în vederea reducerii riscului de RAP este prezentată în Tabelul 1 (vezi şi pct. 4.4). Premedicaţia cu corticosteroizi este recomandată pentru pacienţii cu LF şi obligatorie pentru pacienţii cu LLC în primul ciclu de tratament și pentru pacienții cu NL (vezi Tabelul 1). Premedicaţia pentru perfuziile ulterioare şi alte tipuri de premedicaţie trebuie administrate conform indicaţiilor de mai jos.

În timpul administrării perfuziilor intravenoase cu Gazyvaro poate apărea hipotensiune arterială, ca simptom al RAP. Prin urmare, se va avea în vedere întreruperea tratamentului cu medicamente antihipertensive cu 12 ore înainte de şi pe durata administrării fiecărei perfuzii cu Gazyvaro şi în decursul primei ore după administrare (vezi pct. 4.4).

Tabelul 1 Premedicaţie administrată înainte de perfuzia cu Gazyvaro pentru a reduce riscul de apariţie a RAP (vezi pct. 4.4)

1100 mg prednison/prednisolon sau 20 mg dexametazonă sau 80 mg metilprednisolon. Hidrocortizonul nu trebuie utilizat, deoarece nu s-a demonstrat a fi eficace în reducerea incidenţei RAP.

2 de exemplu, 1 000 mg acetaminofen/paracetamol 3 de exemplu, 50 mg difenhidramină 4 Dacă se administrează chimioterapie care include corticosteroid în aceeaşi zi cu Gazyvaro, corticosteroidul poate fi administrat ca un medicament pe cale orală dacă este administrat cu minimum 60 de minute înainte de Gazyvaro, nefiind necesară administrarea suplimentară de corticosteroid IV ca premedicaţie.

5 80 mg metilprednisolon IV 6 650-1000 mg acetaminofen/paracetamol

Doză

clorambucil1)Leucemie limfocitară cronică (LLC, în asociere cu

La pacienţii cu LLC, doza recomandată de Gazyvaro în asociere cu clorambucil este indicată în Tabelul 2.

Ciclul 1

Doza recomandată de Gazyvaro în asociere cu clorambucil este de 1 000 mg, administrată în Ziua 1 şi Ziua 2, (sau continuată în Ziua 1), precum şi în Ziua 8 şi Ziua 15 a primului ciclu de tratament de 28 de zile.

Două pungi de perfuzie trebuie să fie pregătite pentru perfuzia din Zilele 1 şi 2 (100 mg pentru Ziua 1 şi 900 mg pentru Ziua 2). În cazul în care prima pungă este administrată fără modificări ale ratei de perfuzare sau întreruperi, a doua pungă poate fi administrată în aceeaşi zi (fără nicio întârziere sau repetare a premedicaţiei), cu condiţia ca administrarea perfuziei să se realizeze într-o perioadă de timp adecvată, iar pe parcursul administrării să fie disponibile condiţii şi supraveghere medicală corespunzătoare. În cazul în care există modificări ale ratei de perfuzare sau întreruperi la administrarea primelor 100 de mg, cea de-a doua pungă va fi administrată în ziua următoare.

Ciclurile 2 – 6

Doza recomandată de Gazyvaro în asociere cu clorambucil este de 1 000 mg, administrată în Ziua 1 a fiecărui ciclu de tratament.

Tabelul 2 Doza de Gazyvaro care se administrează pe parcursul celor 6 cicluri de tratament, fiecare cu o durată de 28 de zile, la pacienţii cu LLC

1Vezi pct. 5.1 pentru informaţii privind doza de clorambucil

Durata tratamentului

Şase cicluri de tratament, fiecare cu durata de 28 zile.

Doze întârziate sau omise

Dacă o doză de Gazyvaro planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu aşteptaţi până la următoarea doză planificată. Intervalul planificat de tratament dintre doze pentru Gazyvaro trebuie menţinut.

Limfom folicular

La pacienţii cu LF, doza recomandată de Gazyvaro în asociere cu chimioterapie este indicată în Tabelul 3.

Pacienţi cu limfom folicular netrataţi anterior

chimioterapie2)Tratament de inducţie (în asociere cu

În asociere cu chimioterapie, Gazyvaro trebuie administrat după cum urmează:

• bendamustină2Şase cicluri de tratament cu durata de 28 de zile în asociere cu sau,

• Şase cicluri de tratament cu durata de 21 de zile în asociere cu ciclofosfamidă, doxorubicină, vincristină, prednisolon (CHOP), urmate de 2 cicluri suplimentare de tratament cu Gazyvaro în monoterapie sau,

• Opt cicluri de tratament cu durata de 21 de zile în asociere cu ciclofosfamidă, vincristină şi prednison/prednisolon/metilprednisolon (CVP).

Tratament de întreţinere

Pacienţii care obţin un răspuns complet sau parţial la terapia de inducţie cu Gazyvaro în asociere cu chimioterapie (CHOP sau CVP sau bendamustină) trebuie să primească în continuare Gazyvaro în doză de 1 000 mg ca monoterapie de întreţinere o dată la 2 luni timp de 2 ani sau până la progresia bolii (în funcţie de care survine primul).

Pacienţi cu limfom folicular care nu au prezentat răspuns la tratament sau au prezentat progresia bolii în timpul sau în interval de 6 luni după tratamentul cu rituximab sau cu o schemă de tratament care a inclus rituximab.

bendamustină2)Tratament de inducţie (în asociere cu bendamustină2Gazyvaro în asociere cu trebuie administrat în şase cicluri de tratament cu durata de 28 de zile.

Tratament de întreţinere

Pacienţilor care prezintă răspuns complet sau parţial la tratamentul de inducţie (de exemplu, primele 6 cicluri de tratament) cu Gazyvaro în asociere cu bendamustină sau care au boală stabilă trebuie să li se administreze în continuare Gazyvaro în doză de 1 000 mg ca monoterapie de întreţinere o dată la 2 luni, timp de 2 ani sau până la progresia bolii (în funcţie de care survine primul).

Tabelul 3 Limfom folicular: Doza de Gazyvaro care se administrează în timpul tratamentului de inducţie, urmată de tratament de întreţinere

2 Vezi pct. 5.1 pentru informaţii privind doza de bendamustină

Durata tratamentului

Tratament de inducţie de aproximativ 6 luni (șase cicluri de tratament cu Gazyvaro, fiecare cu durata de 28 zile, când este administrat în asociere cu bendamustină, sau opt cicluri de tratament cu Gazyvaro, fiecare cu durata de 21 zile, în asociere cu CHOP sau CVP), urmate de tratament de întreţinere o dată la 2 luni, timp de 2 ani sau până la progresia bolii (în funcţie de care survine primul).

Doze întârziate sau omise

Dacă o doză de Gazyvaro planificată este omisă, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil; nu se omite sau nu se aşteaptă până la următoarea doză planificată.

Dacă toxicitatea survine înainte de ziua 8 din ciclul 1 de tratament sau de ziua 15 din ciclul 1 de tratament, impunând amânarea administrărilor, dozele respective trebuie administrate după remiterea episodului de toxicitate. În aceste situaţii, toate programările ulterioare şi iniţierea ciclului 2 de tratament vor fi modificate în funcţie de amânarea administrării din cadrul ciclului 1 de tratament.

Pe durata tratamentului de întreţinere, între dozele ulterioare se menţine intervalul iniţial dintre doze.

Nefrită lupică

Doza recomandată de Gazyvaro este de 1 000 mg, administrată intravenos (vezi Tabelul 4). Gazyvaro trebuie utilizat în asociere cu micofenolat de mofetil.

Tabelul 4 Doza de Gazyvaro la pacienți cu nefrită lupică

*Doza 5 trebuie administrată la șase luni după doza 4

Starea și răspunsul pacientului trebuie evaluate în săptămâna 76 și ulterior și trebuie efectuată o analiză adecvată a raportului risc/beneficiu în vederea continuării tratamentului.

Doze întârziate sau omise

Dacă este omisă o doză planificată de Gazyvaro, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil - nu se așteaptă până la următoarea doză planificată. Schema de administrare trebuie ajustată pentru a respecta intervalul adecvat între doze.

Modificări de doze în timpul tratamentului (toate indicaţiile)

Nu se recomandă reducerea dozelor de Gazyvaro.

Pentru controlul evenimentelor adverse simptomatice (inclusiv RAP), vezi paragraful de mai jos (Controlul RAP sau pct. 4.4).

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). Siguranța și eficacitatea Gazyvaro la pacienții cu NL cu vârsta peste 65 de ani nu au fost stabilite.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance-ul creatininei [Cl ] 30-89 ml/minut) (vezi pct. 5.2). Siguranţa şi eficacitatea Gazyvaro la cr pacienţii cu insuficienţă renală severă (Cl < 30 ml/minut) nu au fost stabilite (vezi pct. 4.8 şi 5.2). cr

Insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea Gazyvaro la pacienţii cu insuficienţă hepatică nu au fost stabilite. Nu se pot face recomandări specifice privind doza.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Gazyvaro la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

Gazyvaro este destinat administrării intravenoase. Acesta trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă, după diluare, printr-o linie de perfuzie destinată doar acestui medicament (vezi pct. 6.6). Perfuzia cu Gazyvaro nu trebuie administrată intravenos rapid sau în bolus.

Pentru instrucţiuni privind diluarea Gazyvaro înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Instrucţiuni privind rata de perfuzare sunt prezentate în tabelele 5-8.

Leucemie limfocitară cronică (LLC)

Tabelul 5 Leucemie limfocitară cronică: Rata de perfuzare standard în absenţa RAP/hipersensibilităţii şi recomandări în cazul în care cu ocazia perfuziei anterioare au survenit RAP

Limfom folicular (LF)

Gazyvaro trebuie administrat la rata de perfuzare standard în ciclul 1 (vezi Tabelul 6). La pacienţii care nu prezintă reacţii de grad ≥ 3 legate de administrarea perfuziei (RAP), în timpul Ciclului 1, Gazyvaro se poate administra sub formă de perfuzie cu durată scurtă (PDS) (aproximativ 90 de minute) începând cu Ciclul 2 (vezi Tabelul 7).

Tabelul 6 Limfom folicular: Rata de perfuzare standard şi recomandări în cazul în care cu ocazia perfuziei anterioare au survenit RAP

Tabelul 7 Limfomul folicular: rata perfuziei cu durată scurtă (PDS) şi recomandări în caz de RAP la perfuzia anterioară

Nefrita lupică

Perfuzia inițială cu Gazyvaro trebuie administrată la o rată de perfuzare standard (vezi Tabelul 8). Pacienții care nu prezintă reacții legate de perfuzie de grad ≥ 3 în timpul perfuziei anterioare pot primi Gazyvaro sub formă de perfuzie cu durată scurtă (aproximativ 90 de minute) începând cu Doza 2 (vezi Tabelul 9), cu premedicație continuă.

Tabelul 8 Nefrită lupică: Rata standard de perfuzie

*Doza 5 trebuie administrată la șase luni după Doza 4

Tabelul 9 Nefrită lupică: rata perfuziei cu durată scurtă (PDS) și recomandări în caz de RAP la perfuzia anterioară

Controlul RAP

Abordarea terapeutică a RAP poate necesita întreruperea temporară, reducerea ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu Gazyvaro, aşa cum este menţionat mai jos (vezi de asemenea pct. 4.4).

Leucemie limfocitară cronică (LLC) și limfom folicular (LF)

• Gradul 4 (care pun viaţa în pericol): perfuzia trebuie oprită şi tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

• Gradul 3 (severe): perfuzia trebuie oprită temporar, iar simptomele trebuie tratate. La dispariţia simptomelor, perfuzia poate fi reluată la nu mai mult de jumătate din rata anterioară (rata utilizată în momentul în care a avut loc RAP) şi, în cazul în care pacientul nu manifestă niciun simptom al unei RAP, creşterea ratei de perfuzare poate fi reluată în treptele şi intervalele adecvate, conform dozei de tratament (vezi Tabelele 5-7). La pacienţii cu LLC cărora li se administrează doza din Ziua 1 (Ciclul 1), în două zile distincte, rata de perfuzare a dozei din Ziua 1 poate fi crescută din nou până la 25 mg/oră după 1 oră, dar nu mai mult.

Administrarea perfuziei trebuie oprită iar tratamentul trebuie întrerupt definitiv în cazul în care pacientul prezintă o a doua apariţie a unei RAP de gradul 3.

• Gradul 1-2 (uşoare până la moderate): Rata de perfuzare trebuie redusă și simptomele trebuie tratate. Administrarea perfuziei poate fi continuată după dispariţia simptomelor şi, în cazul în care pacientul nu manifestă niciun simptom al unei RAP, creşterea ratei de perfuzare poate fi reluată în treptele şi intervalele adecvate, conform dozei de tratament (vezi Tabelele 5-7). La pacienţii cu LLC cărora li se administrează doza din Ziua 1 (Ciclul 1) în două zile distincte, rata de perfuzare a dozei din Ziua 1 poate fi crescută din nou până la 25 mg/oră după 1 oră, dar nu mai mult.

RAP apărute în timpul PDS:

• Gradul 4 (care pun viaţa în pericol): perfuzia trebuie oprită şi tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

• Gradul 3 (severe): perfuzia trebuie oprită temporar, iar simptomele trebuie tratate. La dispariţia simptomelor, perfuzia poate fi reluată la nu mai mult de jumătate din rata anterioară (rata utilizată în momentul în care a avut loc RAP) şi, nu mai mare de 400 mg/oră.

În cazul în care pacientul prezintă o a doua apariţie a unei RAP de gradul 3 după reluarea primei perfuzii, administrarea perfuziei trebuie oprită iar tratamentul trebuie întrerupt definitiv. Dacă pacientul reușește să finalizeze perfuzia fără apariția unei RAP de gradul 3, următoarea perfuzie trebuie administrată la o rata nu mai mare decât rata standard.

• Gradul 1-2 (uşoare până la moderate): Rata de perfuzare trebuie redusă și simptomele trebuie tratate. Administrarea perfuziei poate fi continuată după dispariţia simptomelor şi, în cazul în care pacientul nu manifestă niciun simptom al unei RAP, creşterea ratei de perfuzare poate fi reluată în treptele şi intervalele adecvate, conform dozei de tratament (vezi Tabelele 6-7). Nefrită lupică (NL)

• Gradul 4 (care pune viața în pericol): perfuzia trebuie oprită și tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

• Gradul 3 (severă): perfuzia trebuie oprită temporar, iar simptomele trebuie tratate. La dispariția simptomelor, perfuzia poate fi reluată la nu mai mult de jumătate din rata anterioară (rata utilizată în momentul în care a avut loc RAP) și, în cazul în care pacientul nu nu manifestă niciun simptom al unei RAP, creşterea ratei de perfuzare poate fi reluată în treptele şi intervalele adecvate, conform dozei stabilite pentru tratament (vezi Tabelul 8).

Administrarea perfuziei trebuie oprită iar tratamentul trebuie întrerupt definitiv în cazul în care pacientul prezintă o a doua apariţie a unei RAP de gradul 3.

• Gradul 1-2 (ușoare până la moderate): Rata de perfuzare trebuie redusă la jumătate din rata utilizată în momentul reacției și simptomele trebuie tratate. Administrarea perfuziei poate fi continuată după dispariţia simptomelor la rată redusă pentru încă 30 de minute. Dacă pacientul nu manifestă niciun simptom al unei RAP, creșterea ratei de perfuzare poate fi reluată în treptele și intervalele adecvate, conform dozei stabilite pentru tratament (vezi Tabelele 8 și 9).

RAP apărute în timpul PDS:

• Gradul 4 (care pune viața în pericol): perfuzia trebuie oprită și tratamentul trebuie oprit definitiv.

• Gradul 3 (severă): perfuzia trebuie oprită temporar și simptomele trebuie tratate. La dispariţia simptomelor, perfuzia poate fi reluată la nu mai mult de jumătate din rata anterioară (Rata utilizată în momentul în care a avut loc RAP) şi nu mai mult de 400 mg/oră.

Dacă pacientul prezintă a doua RAP de gradul 3 după reluarea perfuziei, această perfuzie trebuie oprită și tratamentul trebuie oprit definitiv. Dacă pacientul reușește să finalizeze perfuzia fără altă RAP de gradul 3, următoarea perfuzie trebuie administrată la o rată care să nu depășească Rata standard (vezi Tabelul 8).

• Gradul 1-2 (uşoară până la moderată): Rata de perfuzare trebuie redusă și simptomele trebuie tratate. Perfuzia poate fi continuată după dispariţia simptomelor şi dacă pacientul nu manifestă niciun simptom de RAP, creşterea ratei de perfuzare poate fi reluată crescând în trepte şi la intervale de timp adecvate dozei de tratament (vezi Tabelele 8-9). Dacă pacientul prezintă simptome persistente sau o RAP de gradul 3 sau mai mare în timpul perfuziei anterioare cu durata de 90 de minute, toate perfuziile ulterioare cu Gazyvaro se vor administra la Rata standard de perfuzare (vezi Tabelul 8).

Nu s-au efectuat studii dedicate privind interacţiunile medicamentoase, însă s-au efectuat sub-studii limitate privind interacţiunile medicamentoase în cazul administrării Gazyvaro în asociere cu bendamustină, CHOP, fludarabină şi ciclofosfamidă (FC) şi clorambucil. Nu se poate exclude riscul de apariţie a interacţiunilor cu alte medicamente administrate concomitent. Interacţiuni farmacocinetice Obinutuzumab nu este un substrat, inhibitor sau inductor al citocromului P450 (CYP450), al enzimelor uridin difosfat glucuroniltransferaze (UGT) şi al transportatorilor cum este glicoproteina P. Prin urmare, nu se preconizează interacţiuni farmacocinetice cu medicamente cunoscute ca fiind metabolizate de aceste sisteme enzimatice. Administrarea concomitentă cu Gazyvaro nu a avut niciun efect asupra proprietăţilor farmacocinetice ale bendamustinei, FC, clorambucilului sau ale componentelor individuale ale CHOP. În plus, nu s-au observat efecte ale bendamustinei, FC, clorambucilului sau CHOP asupra proprietăţilor farmacocinetice ale Gazyvaro. Interacţiuni farmacodinamice Vaccinarea cu vaccinuri cu virus viu nu este recomandată în timpul tratamentului şi până la recuperarea celulelor B, din cauza efectului imunosupresor al obinutuzumab (vezi pct. 4.4). Asocierea obinutuzumab cu clorambucil, bendamustină, CHOP sau CVP poate creşte riscul de apariţie a neutropeniei (vezi pct. 4.4).

Femei aflate în perioada fertilă Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să folosească metode eficiente de contracepţie în timpul tratamentului şi o perioadă de 18 luni după tratamentul cu Gazyvaro. Sarcina Un studiu privind reproducerea, realizat la maimuţe cynomolgus, nu a evidenţiat toxicitate embriofetală sau efecte teratogene, dar a determinat o depleţie totală a limfocitelor B la nou-născuţi. Numărul de celule B a revenit la nivelul normal la nou-născuţi, iar funcţia imunologică a fost restabilită în decurs de 6 luni de la naştere. Concentraţiile serice de obinutuzumab la nou-născuţi au fost similare cu cele din ziua 28 după naştere ale mamelor, în timp ce concentraţiile determinate în lapte în aceeaşi zi au fost foarte mici, sugerând faptul că obinutuzumab traversează placenta (vezi pct. 5.3). Nu există date privind utilizarea obinutuzumab la femeile gravide. Gazyvaro nu trebuie administrat la femeile gravide decât dacă beneficiul potenţial depăşeşte riscul potenţial. În cazul expunerii în timpul sarcinii, se poate preconiza depleţia de celule B la sugari din cauza proprietăţilor farmacologice ale medicamentului. Trebuie avută în vedere amânarea vaccinării cu vaccinuri vii la sugarii ai căror mame au fost expuse la Gazyvaro în timpul sarcinii, până când nivelurile de celule B ale sugarului revin între limitele normale (vezi pct. 4.4). Alăptarea Studiile la animale au arătat că obinutuzumab se secretă în laptele matern (vezi pct. 5.3). Întrucât imunoglobulina umană G (IgG) este secretată în laptele matern la om şi potenţialul de absorbţie şi afectare în cazul nou-născutului este necunoscut, femeile trebuie sfătuite să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu Gazyvaro şi pentru o perioadă de 18 luni de la administrarea ultimei doze de Gazyvaro. Fertilitatea Nu s-au efectuate studii specifice la animale pentru a evalua efectul obinutuzumab asupra fertilităţii. Nu au fost observate efecte adverse asupra organelor reproducătoare masculine şi feminine în studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate la maimuţa cynomolgus (vezi pct. 5.3).