RCP · FINLEE 10 mg

Tratamentul cu Finlee trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic specialist, cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Înaintea tratamentului cu Finlee, pacienților trebuie să li se confirme prezenţa mutaţiei BRAF V600E, evaluată cu un dispozitiv medical de diagnosticare in vitro (IVD), marcat CE, cu scopul prevăzut corespunzător. Dacă dispozitivul marcat CE nu este disponibil, confirmarea BRAF V600E trebuie evaluată printr-un test alternativ validat.

Finlee este utilizat în asociere cu trametinib pulbere pentru soluție orală. A se vedea Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru dozele de trametinib pulbere pentru soluție orală.

Finlee nu se va înlocui cu alte forme de prezentare ale dabrafenib deoarece nu s-a demonstrat bioechivalența acestora (vezi pct. 5.2).

Doze

Doza recomandată de Finlee cu administrare zilnică de două ori pe zi este stabilită în funcție de greutatea corporală (Tabelul 1).

Tabelul 1 Regimul de dozare în funcție de greutatea corporală

Durata tratamentului

Tratamentul cu Finlee trebuie continuat până la progresia bolii sau până la dezvoltarea unui nivel inacceptabil de toxicitate. Există date limitate la pacienții cu vârsta peste 18 ani cu gliom, fapt pentru care continuarea tratamentului la vârsta adultă trebuie să se bazeze pe beneficiile și riscurile pentru fiecare pacient, conform evaluării de către medic.

Doze omise sau administrate cu întârziere

Dacă se omite o doză de Finlee, aceasta trebuie administrată numai dacă sunt mai mult de 6 ore până la următoarea doză programată. Dacă apar vărsături după administrarea Finlee, nu trebuie administrată o doză suplimentară, iar doza următoare trebuie administrată la următoarea oră programată.

Modificarea dozei

Abordarea terapeutică a reacţiilor adverse poate necesita reducerea dozei, întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului (vezi Tabelele 2 şi 3).

Dacă apar reacții de toxicitate asociate tratamentului, atunci atât doza de dabrafenib cât și doza de trametinib trebuie reduse simultan sau administrarea dozelor trebuie întreruptă temporar sau oprită definitiv. Excepțiile în care sunt necesare ajustări ale dozei numai pentru unul dintre cele două tratamente sunt detaliate mai jos pentru uveită, neoplazii non-cutanate cu mutație RAS (în principal, legate de dabrafenib), scăderea fracției de ejecție ventriculară stângă (FEVS), ocluzia venei retiniene (OVR), desprinderea epiteliului pigmentar retinian (DEPR) și boală pulmonară interstițială (BPI)/pneumonită (în principal, legate de trametinib).

Modificarea dozei sau întreruperea tratamentului nu sunt recomandate în cazul reacţiilor adverse asociate neoplaziilor cutanate (vezi pct. 4.4).

Tabelul 2 Schema modificării dozei în funcţie de gradul oricăror reacții adverse (excluzând pirexia)

Tabelul 3 Niveluri de scădere a dozei recomandate pentru reacții adverse

Atunci când reacţiile adverse ale unei persoane sunt abordate terapeutic în mod eficient, poate fi luată în considerare o creştere a dozei cu acelaşi nivel utilizat şi în cazul reducerii acesteia. Doza de dabrafenib nu trebuie să depăşească doza recomandată indicată în Tabelul 1.

Modificările dozei pentru reacții adverse selectate

Pirexie

Dacă temperatura unui pacient este ≥38°C, tratamentul cu dabrafenib și trametinib trebuie întrerupt temporar. În cazul recidivei, tratamentul poate fi, de asemenea, întrerupt temporar la apariția primului simptom al pirexiei. Trebuie inițiat tratament cu antipiretice, cum ar fi ibuprofen sau acetaminofen/paracetamol. Trebuie avută în vedere utilizarea corticosteroizilor cu administrare orală în cazurile în care administrarea antipireticelor nu este suficientă. Pacienții trebuie evaluați pentru a se identifica semnele și simptomele infecției și, dacă este necesar, tratați conform ghidurilor locale în vigoare (vezi pct. 4.4). Terapia trebuie reluată dacă pacientul nu prezintă simptome timp de cel puțin 24 ore fie (1) cu aceeași doză, fie (2) cu o treaptă terapeutică inferioară a dozei dacă pirexia este recidivantă și/sau a fost însoțită de alte simptome severe, inclusiv deshidratare, hipotensiune arterială sau insuficiență renală.

Excepții privind modificările dozei (în cazurile în care se reduce doza doar pentru una dintre terapii) pentru reacții adverse selectate

Uveită

Nu sunt necesare modificări ale dozei în cazul uveitei, atât timp cât terapiile locale eficace pot controla inflamația oculară. Dacă uveita nu răspunde la terapia oftalmică locală, administrarea dabrafenib trebuie întreruptă până la rezolvarea inflamației oculare, apoi administrarea dabrafenib trebuie reluată, după ce este redusă cu un nivel al dozei. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib atunci când se administrează în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

Neoplazii non-cutanate cu mutație RAS

Trebuie avute în vedere beneficiile și riscurile înainte de continuarea tratamentului cu dabrafenib la pacienții cu neoplazie non-cutanată cu mutație RAS. Nu este necesară modificarea dozei de trametinib atunci când se administrează în asociere cu dabrafenib (vezi pct. 4.4).

Scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng (FEVS)/Insuficiență ventriculară stângă În cazul unei scăderi absolute de >10% a FEVS comparativ cu nivelul de bază și când fracția de ejecție este sub limita inferioară a valorilor normale (LIVN), vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib pulbere pentru soluție orală (pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib atunci când se administrează în asociere cu trametinib (vezi pct. 4.4).

Ocluzia venei retiniene (OVR) și desprinderea epiteliului pigmentar retinian (DEPR) Dacă pacienții raportează tulburări de vedere nou apărute, cum sunt reducerea vederii centrale, vedere încețoșată sau pierdere a vederii în orice moment în timpul terapiei cu dabrafenib și trametinib în asociere, vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib pulbere pentru soluție orală (pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazuri confirmate de OVR sau DEPR.

Boală pulmonară interstițială (BPI)/Pneumonită

La pacienții suspectați de BPI sau pneumonită, tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib, inclusiv la pacienții care prezintă simptome și semne pulmonare nou apărute sau progresive, incluzând tuse, dispnee, hipoxie, efuziune pleurală sau infiltrații, care urmează să fie supuși investigațiilor clinice, vă rugăm să citiți RCP-ul trametinib pulbere pentru soluție orală (pct. 4.2) pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de trametinib. Nu este necesară modificarea dozei de dabrafenib când este administrat în asociere cu trametinib în cazurile de BPI sau pneumonită.

Grupe speciale de pacienți

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Metabolizarea la nivelul ficatului şi secreţia biliară constituie principalele căi de eliminare a dabrafenib şi a metaboliţilor săi, astfel încât pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă pot prezenta expunere crescută. Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată şi severă.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. Nu sunt disponibile date clinice pentru pacienţii cu insuficienţă renală severă, astfel încât nu poate fi stabilită o eventuală necesitate de modificare a dozei (vezi pct. 5.2). Dabrafenib trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea tratamentului cu dabrafenib și trametinib în asociere la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date. Studiile la animale tinere au indicat reacţii la dabrafenib care nu au fost observate şi la animalele adulte (vezi pct. 5.3). În prezent, datele privind siguranța pe termen lung la pacienții copii și adolescenți sunt limitate.

Mod de administrare

Finlee este destinat administrării orale.

Finlee trebuie administrat fără alimente, cu minimum o oră înainte de masă sau la două ore după masă (vezi pct. 5.2). Se poate alăpta și/sau administra formulă pentru bebeluși dacă este necesar, dacă pacientul nu poate tolera administrarea în condiții de repaus alimentar.

Se recomandă ca dozele de Finlee să fie luate la aceleași ore în fiecare zi, cu un interval de aproximativ 12 ore între doze. Doza zilnică de trametinib trebuie administrată la aceeași oră în fiecare zi, fie cu doza de dimineață, fie cu doza de seară de Finlee.

Dacă un pacient nu poate înghiți și are montat un tub nazogastric, se pot administra comprimatele Finlee sub formă de suspensie prin tub.

Instrucțiunile privind prepararea și administrarea sunt furnizate la pct. 6.6.

Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți. Efectele altor medicamente asupra dabrafenib Dabrafenib este un substrat al enzimelor metabolice CYP2C8 şi CYP3A4, iar metaboliţii săi activi hidroxi-dabrafenib şi desmetil-dabrafenib sunt substraturi ale CYP3A4. Prin urmare, este posibil ca medicamentele care constituie inhibitori sau inductori puternici ai enzimelor CYP2C8 sau CYP3A4 să crească, respectiv să diminueze concentraţiile plasmatice ale dabrafenib. Atunci când este posibil, se recomandă utilizarea altor substanțe active concomitent cu administrarea de dabrafenib. Dabrafenib trebuie utilizat cu precauție concomitent cu inhibitori puternici (de exemplu, ketoconazol, gemfibrozil, nefazodonă, claritromicină, ritonavir, saquinavir, telitromicină, itraconazol, voriconazol, posaconazol, atazanavir). Trebuie evitată administrarea concomitentă a dabrafenib cu inductori puternici ai CYP2C8 sau CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare (Hypericum perforatum)). Administrarea de ketoconazol (un inhibitor al CYP3A4) 400 mg zilnic o dată pe zi concomitent cu dabrafenib 75 mg zilnic de două ori pe zi a determinat o creştere cu 71% a valorilor ASC ale dabrafenib şi o creştere cu 33% a valorilor Cmax ale dabrafenib, în raport cu administrarea de dabrafenib în monoterapie. Administrarea concomitentă a dus la creşterea valorilor ASC ale hidroxi-dabrafenib şi desmetil-dabrafenib (creşteri cu 82% şi, respectiv, 68%). O scădere cu 16% a ASC a fost observată pentru carboxi-dabrafenib. Administrarea de gemfibrozil (un inhibitor al CYP2C8) 600 mg zilnic de două ori pe zi concomitent cu dabrafenib 75 mg zilnic de două ori pe zi a determinat o creştere cu 47% a valorilor ASC ale dabrafenib, dar nu a modificat valorile Cmax comparativ cu utilizarea dabrafenib în monoterapie. Gemfibrozil nu a avut efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra expunerii sistemice la metaboliţii dabrafenibului (≤13%). Administrarea de rifampicină (un inductor al CYP3A4/CYP2C8) 600 mg zilnic o dată pe zi concomitent cu dabrafenib 150 mg zilnic de două ori pe zi a determinat la administrarea repetată a dozei o scădere a valorilor Cmax (27%) şi ASC (34%) ale dabrafenib. Nu s-a observat nicio modificare relevantă a ASC pentru hidroxi-dabrafenib. A existat o creştere a ASC cu 73% pentru carboxi-dabrafenib şi o scădere a ASC cu 30% pentru desmetil-dabrafenib. Administrarea concomitentă de doze repetate de dabrafenib 150 mg zilnic de două ori pe zi şi a medicamentului care determină creşterea pH-ului rabeprazol 40 mg zilnic o dată pe zi a determinat o creştere cu 3% a ASC şi o scădere cu 12% a Cmax dabrafenib. Aceste modificări ale ASC şi Cmax ale dabrafenib nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic. Nu se anticipează ca medicamentele care modifică pH-ul la nivelul tractului gastro-intestinal (GI) superior (de exemplu, inhibitori ai pompei de protoni, antagonişti ai receptorilor H2, antiacide) să reducă biodisponibilitatea dabrafenib. Efectele dabrafenib asupra altor medicamente Dabrafenib este un inductor enzimatic care accelerează sinteza enzimelor cu rol în metabolizarea medicamentelor, inclusiv a enzimelor CYP3A4, CYP2C şi CYP2B6 şi care poate accelera sinteza transportorilor. Acest lucru are ca efect reducerea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate de aceste enzime şi poate afecta unele medicamente transportate. Reducerea concentraţiilor plasmatice poate determina pierderea sau diminuarea efectelor clinice ale medicamentelor respective. Există, de asemenea, riscul de creștere a formării de metaboliţi activi ai acestor medicamente. Printre enzimele care pot fi induse se numără CYP3A la nivelul ficatului şi intestinului, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 şi enzimele UGT (enzime responsabile de procesul de glucuronoconjugare). Proteina transportoare P-gp, precum şi alți transportori, ca de exemplu MRP-2 pot fi, de asemenea, induși. Inducția OATP1B1/1B3 și BCRP nu este probabilă pe baza observațiilor dintr-un studiu clinic privind administrarea rosuvastatinei. In vitro, dabrafenib a generat creşteri ale CYP2B6 şi CYP3A4 în funcţie de doză. În cadrul unui studiu clinic care a evaluat interacţiunea medicamentelor, valorile Cmax şi ASC ale midazolam administrat oral (un substrat al CYP3A4) au scăzut cu 47%, respectiv 65% la administrarea concomitentă cu o doză repetată de dabrafenib. Administrarea de dabrafenib concomitent cu warfarina a determinat o scădere a valorilor ASC ale S- şi R-warfarinei cu 37% şi, respectiv, 33% comparativ cu administrarea de warfarină în monoterapie. Valorile Cmax ale S- şi R-warfarinei au crescut cu 18% şi, respectiv, 19%. Pot apărea interacţiuni cu numeroase medicamente eliminate prin metabolizare sau printr-un mecanism de transport activ. În cazul în care efectul terapeutic al acestora are o importanţă majoră pentru pacient şi nu pot fi efectuate ajustări uşoare ale dozei pe baza monitorizării eficacităţii sau a concentraţiilor plasmatice, administrarea acestor medicamente trebuie evitată sau acestea trebuie administrate cu precauţie. Se presupune că riscul leziunilor hepatice după administrarea de paracetamol este mai mare la pacienţii cărora li se administrează concomitent inductori enzimatici. Se estimează că numărul medicamentelor afectate este mare, cu toate că amploarea interacţiunii variază de la un medicament la altul. Grupele de medicamente care pot fi afectate includ, dar fără a se limita la: • Analgezice (de exemplu, fentanil, metadonă) • Antibiotice (de exemplu, claritromicină, doxiciclină) • Medicamente antineoplazice (de exemplu, cabazitaxel) • Anticoagulante (de exemplu, acenocumarol, warfarină, vezi pct. 4.4) • Antiepileptice (de exemplu, carbamazepină, fenitoină, primidonă, acid valproic) • Antipsihotice (de exemplu, haloperidol) • Blocante ale canalelor de calciu (de exemplu, diltiazem, felodipină, nicardipină, nifedipină, verapamil) • Glicozide cardiace (de exemplu, digoxină, vezi pct. 4.4) • Corticosteroizi (de exemplu, dexametazonă, metilprednisolon) • Antivirale HIV (de exemplu, amprenavir, atazanavir, darunavir, delavirdină, efavirenz, fosamprenavir, indinavir, lopinavir, nelfinavir, saquinavir, tipranavir) • Contraceptive hormonale (vezi pct. 4.6) • Hipnotice (de exemplu, diazepam, midazolam, zolpidem) • Imunosupresoare (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, sirolimus) • Statine metabolizate de CYP3A4 (de exemplu, atorvastatină, simvastatină) Cel mai probabil, inducţia apare după 3 zile de la administrarea repetată a dozei de dabrafenib. La întreruperea tratamentului cu dabrafenib, inducţia enzimatică dispare treptat, concentraţiile de enzime sensibile CYP3A4, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 şi CYP2C19, UDP glucuronoziltransferază (UGT) şi de substraturi pentru transportori (de exemplu, P-gp sau MRP-2) pot creşte, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi pentru toxicitate şi poate fi necesară ajustarea dozei acestor medicamente. In vitro, dabrafenib este un inhibitor al CYP3A4 pe bază de mecanism. Prin urmare, în primele zile de tratament poate fi observată o inhibare tranzitorie a CYP3A4. Efectele dabrafenib asupra sistemelor transportoare ale substanţelor In vitro, dabrafenib este un inhibitor al polipeptidei transportoare anionice organice (organic anion transporting polypeptide - OATP) 1B1 (OATP1B1), OATP1B3 și BCRP. În urma administrării concomitente a unei doze unice de rosuvastatină (substrat al OATP1B1, OATP1B3 și BCRP) concomitent cu o doză repetată de dabrafenib la pacienții adulți, Cmax a rosuvastatinei a crescut de 2,6 ori, în timp de ASC a prezentat o modificare minimă (creștere cu 7%). Este improbabil ca Cmax crescută a rosuvastatinei să prezinte relevanță clinică. De asemenea, se vor consulta recomandările privind interacțiunile medicamentoase pentru trametinib de la pct. 4.4 și 4.5 din RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală.

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive eficace în timpul tratamentului şi timp de 2 săptămâni după întreruperea administrării dabrafenib și timp de 16 săptămâni de la întreruperea administrării trametinib. Dabrafenib poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale orale sau a oricăror contraceptive hormonale sistemice; prin urmare se recomandă utilizarea unei metode de contracepţie alternative eficace, cum ar fi o metodă de tip barieră (vezi pct. 4.5). Sarcina Nu există date privind utilizarea dabrafenib la femeile gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcției de reproducere şi toxicitate în ceea ce privește dezvoltarea embriofetală, inclusiv efecte teratogene (vezi pct. 5.3). Dabrafenib nu trebuie administrat femeilor gravide decât dacă beneficiul posibil pentru mamă depăşeşte riscul posibil pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu dabrafenib, aceasta trebuie să fie informată cu privire la riscurile potenţiale pentru făt. Vă rugăm să citiți RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală (pct. 4.6) pentru informații suplimentare privind trametinib. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă dabrafenib se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus riscul pentru sugari. Luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă, trebuie luată fie decizia întreruperii alăptării, fie a întreruperii tratamentului cu dabrafenib. Fertilitatea Nu există date privind fertilitatea la om pentru dabrafenib în asociere cu trametinib. Dabrafenib poate afecta fertilitatea la bărbaţi şi femei, luând în considerare faptul că în cadrul studiilor la animale au fost raportate reacţii la nivelul organelor de reproducere atât la masculi, cât şi la femele (vezi pct. 5.3). Pacienţii bărbaţi tratați cu dabrafenib în asociere cu trametinib trebuie informați cu privire la posibilul risc de afectare a spermatogenezei, care poate fi ireversibilă. Vă rugăm să citiți RCP-ul pentru trametinib pulbere pentru soluție orală pentru informații suplimentare.