RCP · EMEND 125mg + 80mg

Doze Adulți EMEND se administrează timp de 3 zile, în cadrul unei scheme terapeutice care cuprinde un corticosteroid şi un antagonist al receptorilor 5-HT3. Doza recomandată este de 125 mg administrată pe cale orală o dată pe zi, cu o oră înainte de începerea chimioterapiei în ziua 1 şi de 80 mg oral, o dată pe zi, dimineața, în zilele 2 şi 3.

Următoarele scheme terapeutice sunt recomandate adulților pentru prevenirea greţurilor şi vărsăturilor asociate chimioterapiei anticanceroase cu potenţial emetogen:

Regimuri chimioterapice cu p otenţial emetogen mare

receptorilor 5-HT3 antagonişti ai receptorilor 5-HT3. A se vedea informaţiile despre medicament pentru antagonistul receptorilor 5-HT3 selectat, pentru informaţii corespunzătoare privind dozarea Dexametazona trebuie administrată cu 30 minute înainte de chimioterapie în ziua 1 şi dimineaţa în zilele 2-4. Doza de dexametazonă este responsabilă de interacţiunile cu substanţa activă.

Regimuri chimioterapice cu potenţial emetogen moderat

receptorilor 5-HT3 antagonişti ai receptorilor 5-HT3. A se vedea informaţiile despre medicament pentru antagonistul receptorilor 5-HT3 selectat, pentru informaţii corespunzătoare privind dozarea Dexametazona trebuie administrată în ziua 1, cu 30 minute înainte de chimioterapie. Doza de dexametazonă este responsabilă de interacţiunile cu substanţa activă.

Copii și adolescenți Adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 12 și 17 ani) EMEND se administrează timp de 3 zile, în cadrul unei scheme terapeutice care cuprinde un antagonist al receptorilor 5-HT3. Doza recomandată de EMEND capsule este de 125 mg administrată pe cale orală în ziua 1 și de 80 mg oral, în zilele 2 și 3. EMEND se administrează pe cale orală cu 1 oră înainte de administrarea chimioterapiei în zilele 1, 2 și 3. Dacă nu se administrează chimioterapie în zilele 2 și 3, EMEND trebuie administrat dimineața. Pentru informații corespunzătoare privind dozarea, vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) pentru antagonistul receptorilor 5-HT3 selectat. Dacă un corticosteroid, cum este dexametazona, se administrează concomitent cu EMEND, doza de corticosteroid administrată trebuie să fie 50% din doza uzuală (vezi pct. 4.5 și 5.1).

Siguranța și eficacitatea capsulelor de 80 mg și 125 mg nu au fost demonstrate la copii cu vârsta mai mică de 12 ani. Nu sunt disponibile date. Consultați RCP-ul pentru pulbere pentru suspensie orală pentru dozarea corespunzătoare la sugari, copii mici și copii cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 12 ani.

Generalități Datele referitoare la eficacitate în asociere cu alţi corticosteroizi şi antagonişti ai receptorilor 5-HT3 sunt limitate. Pentru informaţii suplimentare referitoare la administrarea în asociere cu corticosteroizi (vezi pct. 4.5). Vă rugăm să consultaţi RCP-ul pentru medicamentele antagonişti ai receptorilor 5-HT3 administrate în asociere.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici (≥ 65 ani) Nu este necesară ajustarea dozei la vârstnici (vezi pct. 5.2).

Sex Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de sex (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală sau la pacienţii cu afecţiune renală în stadiu terminal trataţi cu hemodializă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară. Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sunt limitate, iar pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică severă nu există date. Aprepitantul trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare Capsula trebuie înghiţită întreagă. EMEND poate fi administrat cu sau fără alimente.

Aprepitant (125 mg/80 mg) este un substrat, un inhibitor moderat şi un inductor al CYP3A4. De asemenea, aprepitant este un inductor al CYP2C9. În timpul tratamentului cu EMEND este inhibată activitatea CYP3A4. După terminarea tratamentului, EMEND determină o inducţie uşoară şi tranzitorie a CYP2C9, a CYP3A4 şi a glucuronoconjugării. Se pare că aprepitantul nu interacţionează cu transportorul glicoproteinei P, fapt sugerat de absenţa interacţiunii aprepitantului cu digoxina. Efectul aprepitantului asupra farmacocineticii altor substanţe active Inhibarea CYP3A4 Fiind un inhibitor moderat al activităţii CYP3A4, aprepitant (125 mg/80 mg) poate creşte concentraţiile plasmatice ale substanţelor active metabolizate pe calea CYP3A4, administrate concomitent. În timpul tratamentului timp de 3 zile cu EMEND, expunerea totală pentru substraturile CYP3A4 administrate oral poate creşte de aproximativ 3 ori; este de aşteptat ca efectul aprepitantului asupra concentraţiilor plasmatice ale substraturilor CYP3A4 administrate intravenos să fie mai mic. EMEND nu trebuie administrat concomitent cu pimozidă, terfenadină, astemizol sau cisapridă (vezi pct. 4.3). Inhibarea CYP3A4 de către aprepitant poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe active, cu posibila apariţie a unor reacţii adverse grave sau care pot pune viaţa în pericol. Administrarea EMEND concomitent cu substanţe active administrate oral care sunt metabolizate în principal pe calea CYP3A4 şi au un indice terapeutic mic, cum ar fi ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil şi chinidină trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.4). Corticosteroizi Dexametazonă: În cazul administrării concomitente cu EMEND 125 mg/80 mg, doza orală uzuală de dexametazonă trebuie redusă cu aproximativ 50 %. În studii clinice pentru chimioterapia inducătoare de greață şi vărsături (GVIC), alegerea dozei de dexametazonă a fost făcută în funcţie de interacţiunile cu alte substanţe active (vezi pct. 4.2). Administrarea EMEND în ziua 1 în doză de 125 mg în asociere cu 20 mg dexametazonă pe cale orală, iar în zilele 2-5 în doză de 80 mg/zi în asociere cu 8 mg dexametazonă pe cale orală, a crescut ASC pentru dexametazonă, un substrat al CYP3A4, de 2,2 ori în zilele 1 şi 5. Metilprednisolonă: În cazul asocierii cu EMEND 125 mg/80 mg, doza uzuală de metilprednisolonă administrată pe cale intravenoasă trebuie redusă cu aproximativ 25 %, iar doza uzuală de metilprednisolonă administrată pe cale orală trebuie redusă cu aproximativ 50 %. EMEND, administrat în doză de 125 mg în ziua 1 şi de 80 mg/zi în zilele 2 şi 3, a crescut ASC pentru metilprednisolonă, un substrat pentru CYP3A4, de 1,3 ori în ziua 1 şi de 2,5 ori în ziua 3, atunci când aceasta a fost administrată concomitent, pe cale intravenoasă în doză de 125 mg în ziua 1 şi pe cale orală în doză de 40 mg în zilele 2 şi 3. În timpul tratamentului continuu cu metilprednisolonă, ASC pentru metilprednisolonă poate scădea mai târziu, în intervalul de 2 săptămâni după iniţierea administrării EMEND, datorită efectului inductor al aprepitantului asupra CYP3A4. Este de aşteptat ca acest efect să fie mai pronunţat în cazul administrării orale a metilprednisolonei. Medicamente chimioterapice În studii farmacocinetice, când a fost administrat în regim de 125 mg în ziua 1 şi 80 mg în zilele 2 şi 3, EMEND nu a influenţat farmacocinetica docetaxel administrat intravenos în ziua 1 sau a vinorelbin administrat intravenos în ziua 1 sau ziua 8. Deoarece efectul EMEND pe farmacocinetica administrării orale a substratului CYP3A4 este mai mare decât efectul EMEND pe farmacocinetica administrării intravenoase a substratului CYP3A4, interacţiunea cu medicamentele chimioterapice administrate oral, metabolizate în principal sau parţial de către CYP3A4 (de exemplu, etopozid, vinorelbin) nu poate fi exclusă. La pacienţii cărora li se administrează medicamente metabolizate în principal sau parţial de către CYP3A4 se recomandă precauţie şi monitorizare suplimentară (vezi pct. 4.4). După punerea pe piaţă, în timpul administrării concomitente de aprepitant cu ifosfamidă, au fost raportate evenimente de neurotoxicitate, o posibilă reacţie adversă a ifosfamidei. Imunosupresoare Pe durata regimului GVIC de 3 zile, este de aşteptat o creştere tranzitorie moderată urmată de o scădere uşoară a expunerii imunosupresoarelor metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, tacrolimus, everolimus şi sirolimus). Datorită duratei scurte a regimului de 3 zile şi schimbărilor limitate, dependente de timp, privind expunerea, nu este recomandată reducerea dozei de imunosupresor pe durata celor 3 zile de administrare în asociere cu EMEND. Midazolam În cazul administrării concomitente a EMEND (125 mg/80 mg) cu midazolam sau alte benzodiazepine metabolizate pe calea CYP3A4 (alprazolam, triazolam), trebuie avute în vedere efectele posibilei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente. EMEND a crescut ASC pentru midazolam, un substrat sensibil al CYP3A4, de 2,3 ori în ziua 1 şi de 3,3 ori în ziua 5, în cazul în care au fost administrate doze orale unice de 2 mg midazolam în zilele 1 şi 5 ale unei scheme terapeutice cu 125 mg EMEND în ziua 1 şi 80 mg/zi în zilele 2-5. În alt studiu care a utilizat administrarea intravenoasă de midazolam, EMEND a fost administrat în doză de 125 mg în ziua 1 şi de 80 mg/zi în zilele 2 şi 3, iar midazolam a fost administrat intravenos în doză de 2 mg anterior regimului de 3 zile cu EMEND şi în zilele 4, 8 şi 15. EMEND a crescut ASC pentru midazolam cu 25 % în ziua 4 şi a scăzut ASC pentru midazolam cu 19 % în ziua 8 şi cu 4 % în ziua 15. Aceste efecte nu au fost considerate importante din punct de vedere clinic. Într-un al treilea studiu în care s-a administrat midazolam intravenos şi oral, EMEND a fost administrat în doză de 125 mg în ziua 1 şi de 80 mg/zi în zilele 2 şi 3, în asociere cu ondansetron

32 mg în ziua 1, dexametazonă 12 mg în ziua 1 şi 8 mg în zilele 2-4. Această asociere (EMEND,

ondansetron şi dexametazonă) a scăzut ASC pentru midazolam administrat oral cu 16 % în ziua 6, cu

9 % în ziua 8, cu 7 % în ziua 15 şi cu 17% în ziua 22. Aceste efecte nu au fost considerate importante

din punct de vedere clinic. S-a efectuat un studiu adiţional privind administrarea intravenoasă de midazolam şi EMEND. Midazolam intravenos 2 mg a fost administrat la 1 oră după administrarea orală a unei doze unice de EMEND de 125 mg. ASC plasmatică a midazolamului a crescut de 1,5 ori. Acest efect nu a fost considerat important din punct de vedere clinic. Inducţie Fiind un inductor slab al CYP2C9, al CYP3A4 şi al glucuronoconjugării, aprepitantul poate reduce concentraţiile plasmatice ale substraturilor eliminate pe aceste căi timp de două săptămâni după iniţierea tratamentului. Acest efect poate deveni evident doar după terminarea tratamentului de 3 zile cu EMEND. Inducţia este tranzitorie în cazul substraturilor pentru CYP2C9 şi CYP3A4, iar efectul maxim este atins după 3-5 zile de la terminarea curei de 3 zile cu EMEND. Efectul se menţine câteva zile, ulterior se reduce progresiv şi devine clinic nesemnificativ după două săptămâni de la terminarea tratamentului cu EMEND. Inducţia uşoară a glucuronoconjugării este observată şi după administrarea orală a unei doze de 80 mg de aprepitant timp de 7 zile. Nu sunt disponibile date referitoare la efectele asupra CYP2C8 şi CYP2C19. Se recomandă precauţie la administrarea în această perioadă de timp a warfarinei, acenocumarolului, tolbutamidei, fenitoinei sau a altor substanţe active cunoscute a fi metabolizate pe calea CYP2C9. W arf arină La pacienţii aflaţi în tratament cronic cu warfarină, timpul de protrombină (INR) trebuie monitorizat cu atenţie în timpul tratamentului cu EMEND şi timp de 2 săptămâni după fiecare cură de 3 zile cu EMEND (vezi pct. 4.4). Când a fost administrată o doză unică de 125 mg EMEND în ziua 1 şi de

80 mg/zi în zilele 2 şi 3 la subiecţi sănătoşi, stabilizaţi pe o schemă de tratament cronic cu warfarină,

nu s-a observat niciun efect al EMEND asupra ASC plasmatice a warfarinei R(+) sau S(-) determinată în ziua 3; cu toate acestea, s-a observat o reducere cu 34 % a concentraţiei minime de warfarină S(-) (substrat al CYP2C9) însoţită de o reducere cu 14 % a INR la 5 zile după terminarea tratamentului cu EMEND. Tolbutamidă În cazul administrării orale a unor doze unice de 500 mg tolbutamidă anterior regimului de 3 zile de EMEND şi în zilele 4, 8 şi 15, EMEND, administrat în doză de 125 mg în ziua 1 şi de 80 mg/zi în zilele 2 şi 3, a scăzut ASC pentru tolbutamidă (substrat al CYP2C9) cu 23 % în ziua 4, cu 28 % în ziua 8 şi cu 15 % în ziua 15. Contraceptivele hormonale Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă în timpul administrării EMEND şi timp de

28 zile după aceea. Pe durata tratamentului cu EMEND şi timp de 2 luni după administrarea ultimei

doze, trebuie utilizate metode contraceptive alternative non hormonale suplimentare. Într-un studiu clinic au fost administrate doze unice dintr-un contraceptiv oral conţinând etinilestradiol şi noretindronă în zilele 1-21 împreună cu EMEND 125 mg în ziua 8 şi 80 mg/zi în zilele 9 şi 10, ondansetron 32 mg intravenos în ziua 8 şi dexametazonă administrată oral în doze de 12 mg în ziua 8 şi 8 mg/zi în zilele 9, 10 şi 11. În zilele 9-21 ale acestui studiu, s-au înregistrat reduceri de până la

64 % ale concentraţiilor bazale de etinilestradiol şi reduceri de până la 60 % ale concentraţiilor bazale

de noretindronă. Antagonişti 5-HT3 În studiile clinice privind interacţiunea, aprepitant nu a prezentat efecte importante din punct de vedere clinic asupra farmacocineticii pentru ondansetron, granisetron sau hidrodolasetron (metabolitul activ al dolasetronului). Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii aprepitantului Administrarea concomitentă de EMEND cu substanţe active care inhibă activitatea CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol, itraconazol, voriconazol, posaconazol, claritromicină, telitromicină, nefazodonă şi inhibitori de protează) trebuie efectuată cu prudenţă, deoarece este de aşteptat ca asocierea să determine creşterea de câteva ori a concentraţiilor plasmatice de aprepitant (vezi pct. 4.4). Trebuie evitată administrarea concomitentă a EMEND cu substanţe active puternic inductoare ale activităţii CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital), deoarece asocierea determină reducerea concentraţiilor plasmatice de aprepitant, cu posibila reducere a eficacităţii EMEND. Nu se recomandă administrarea concomitentă de EMEND cu preparate din plante medicinale ce conţin sunătoare (Hypericum perforatum). Ketoconazol La administrarea unei doze unice de 125 mg aprepitant în ziua 5 a unui regim terapeutic de 10 zile cu ketoconazol în doză de 400 mg/zi, inhibitor puternic al CYP3A4, ASC pentru aprepitant a crescut de aproximativ 5 ori şi timpul mediu terminal de înjumătăţire al aprepitantului a crescut de aproximativ

3 ori.

Rif ampicină La administrarea unei doze unice de 375 mg aprepitant în ziua 9 a unui regim terapeutic de 14 zile cu rifampicină în doză de 600 mg/zi, inductor puternic al CYP3A4, ASC pentru aprepitant a scăzut cu

91 % şi timpul mediu terminal de înjumătăţire a scăzut cu 68 %.

Copii și adolescenți Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

Contracepţia la bărbaţi şi femei Eficacitatea contraceptivelor hormonale poate fi redusă pe perioada administrării şi timp de 28 zile după administrarea EMEND. Trebuie folosite metode contraceptive alternative non hormonale de rezervă în timpul tratamentului cu EMEND şi timp de 2 luni după ultima doză de EMEND (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Sarcina Nu sunt disponibile date clinice privind expunerea sarcinilor la aprepitant. Nu s-a stabilit complet potenţialul toxicităţii reproductive a aprepitantului, deoarece în studiile la animale nu au putut fi atinse nivele de expunere superioare celor ale expunerii umane la doza de 125 mg/80 mg. Aceste studii nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc efectele potenţiale asupra reproducerii ale modificărilor în reglarea neurokininei. EMEND nu trebuie administrat în timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar. Alăptarea Aprepitant este excretat în laptele femelelor de şobolani. Nu se cunoaşte dacă aprepitant este excretat în laptele uman; de aceea, alăptarea nu este recomandată în timpul tratamentului cu EMEND. Fertilitatea Nu s-a stabilit în mod cert potenţialul aprepitantului de a afecta fertilitatea, deoarece în studiile la animale nu au putut fi atinse nivele de expunere superioare celor ale expunerii umane la doza terapeutică. Aceste studii de fertilitate nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra capacităţii de reproducere, fertilităţii, dezvoltării embrionare/fetale sau numărului şi motilităţii spermatozoizilor (vezi pct. 5.3).