RCP · DARZALEX 1800 mg

DARZALEX trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.

Pentru a reduce riscul de reacții legate de perfuzie (RLP), cu daratumumab trebuie administrate medicamente preși post-perfuzie. Vezi mai jos „Medicamente recomandate administrate concomitent“, „Managementul reacțiilor legate de perfuzie“ și pct. 4.4.

Doze

Schema de administrare în asociere cu lenalidomida și dexametazonă (regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni) și în monoterapie

Doza recomandată de DARZALEX este de 16 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 1.

Tabelul 1: Schemă de administrare a DARZALEX în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă (Rd) (regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni) și monoterapie

a Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9.

b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 25.

Dexametazona trebuie administrată în doză de 40 mg/săptămână (sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână, pentru pacienții cu vârsta > 75 ani).

Pentru doza și schema de administrare a medicamentelor administrate în asociere cu DARZALEX, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Schema de administrare în asociere cu bortezomib, melfalan şi prednison (regim de tratament cu cicluri a câte 6 săptămâni)

Doza recomandată de DARZALEX este de 16 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 2.

Tabelul 2: Schemă de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib, melfalan și prednison ([VMP]; regim de administrare cu ciclu de 6 săptămâni) Săptămâni Schemă

Săptămânile 1-6 săptămânal (6 doze în total)

a Prima doză din schema de administrare la interval de 3 săptămâni se administrează în săptămâna 7.

b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 55.

Bortezomib se administrează de două ori pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 pentru primul ciclu de 6 săptămâni, după care se administrează o dată pe săptămână în săptămânile 1, 2, 4 și 5 în următoarele opt cicluri de 6 săptămâni. Pentru informații despre doza de VMP și schema de administrare atunci când se asociază cu DARZALEX, vezi pct. 5.1.

Schema de administrare în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă (regimuri de tratament cu cicluri de 4 săptămâni) pentru tratamentul pacienţilor nou diagnosticați și care sunt eligibili pentru transplant autolog de celule stem (TACS)

Doza recomandată este DARZALEX 16 mg/kg greutate corporală administrată ca perfuzie intravenoasă, conform următoarei scheme de administrare din tabelul 3.

Tabelul 3: Schemă de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib, talidomidă și dexametazonă ([VTd]; regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni)

a Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 9.

b Prima doză din schema de administrare la interval de 2 săptămâni se administrează în săptămâna 1, odată cu reluarea tratamentului în urma TACS.

Dexametazona trebuie administrată în doză de 40 mg în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16, 22 și 23 din ciclurile 1 și 2 și în doză de 40 mg în zilele 1-2 și 20 mg în următoarele zile de administrare (zilele 8, 9, 15, 16) din ciclurile 3-4. Dexametazona de 20 mg trebuie administrată în zilele 1, 2, 8, 9, 15, 16 din ciclurile 5 și 6.

Pentru doză și schema de tratament pentru medicamentele administrate în asociere cu DARZALEX, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului aferent.

Schema de administrare în asociere cu bortezomib şi dexametazonă (Regimul de tratament cu ciclu de 3 săptămâni)

Doza recomandată de DARZALEX este de 16 mg/kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din tabelul 4.

Tabelul 4: Schema de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib și dexametazona (Vd) (regim de administrare cu ciclu de 3 săptămâni):

a Prima doză din schema de administrare la interval de 3 săptămâni se administrează în săptămâna 10.

b Prima doză din schema de administrare la interval de 4 săptămâni se administrează în săptămâna 25.

Dexametazona trebuie administrată în doză de 20 mg în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 din primele 8 cicluri de tratament cu bortezomib sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână, pentru pacienții cu vârsta >75 ani, subponderali (IMC < 18,5), cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi.

Pentru doza și schema de administrare a medicamentelor utilizate în asociere cu DARZALEX, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Rate de perfuzare

După diluare, perfuzia cu DARZALEX trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare inițială prezentată în tabelul 5 de mai jos. Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie.

Pentru a facilita administrarea, prima doză de 16 mg/kg prescrisă în săptămâna 1 poate fi divizată în două zile consecutive, de exemplu câte 8 mg/kg în ziua 1 și respectiv, în ziua a 2-a, vezi tabelul 5 de mai jos.

Tabelul 5: Rate de perfuzare pentru administrarea DARZALEX (16 mg/kg)

Perfuzii ulterioare (începând 500 ml 100 ml/ oră 50 ml/oră la fiecare oră 200 ml/oră cu săptămâna 3, 16 mg/kg)c a Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie.

b Se va utiliza un volum după diluare de 500 ml pentru doza de 16 mg/kg numai în lipsa oricăror RLP în săptămâna anterioară. Altfel, se va utiliza un volum după diluare de 1000 ml.

c Se va utiliza o rată inițială modificată (100 ml/oră) pentru perfuziile ulterioare (de exemplu, începând cu săptămâna 3) numai în lipsa oricăror RLP în timpul perfuziei anterioare. Altfel, se vor urma în continuare instrucțiunile din tabel pentru rata de perfuzare din săptămâna 2.

Abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie

Înainte de tratamentul cu DARZALEX se vor administra medicamente pre-perfuzie pentru a reduce riscul de RLP.

În cazul în care apar RLP de orice grad/severitate, perfuzia cu DARZALEX se va întrerupe imediat și se vor trata simptomele.

Managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu DARZALEX, după cum este prezentat mai jos (vezi pct. 4.4).

• Grad 1-2 (ușoare până la moderate): După ce simptomele reacției dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră (tabelul 5).

• Gradul 3 (severe): După ce simptomele reacției dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate (tabelul 5). Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariției simptomelor de grad 3. Administrarea DARZALEX se va întrerupe permanent la a treia apariție a unei reacții legate de perfuzie de grad 3 sau mai mare.

• Gradul 4 (cu potențial letal): Tratamentul cu DARZALEX se va întrerupe definitiv.

Omiterea unei doze

Dacă se omite o doză planificată de DARZALEX, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecință, menținându-se intervalul de tratament.

Modificarea dozelor

Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de DARZALEX. Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4). Pentru informații despre medicamentele administrate în asociere cu DARZALEX, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător

Medicamente recomandate administrate concomitent

Medicamente administrate înaintea perfuziei

Pentru a reduce riscul de RLP la toți pacienții trebuie administrate medicamente pre-perfuzie cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie de DARZALEX după cum urmează:

• Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară)

- Monoterapie:

Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie, doza de corticosteroid poate fi redusă (metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos).

- Tratament asociat:

Dexametazonă 20 mg (sau echivalent), administrată înainte de fiecare perfuzie cu DARZALEX. Când dexametazona este corticosteroidul specific tratamentului de fond, doza de tratament cu dexametazonă va avea rol de medicament pre-perfuzie în zilele în care se administrează perfuzia cu DARZALEX (vezi pct. 5.1).

Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu DARZALEX, iar administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare. În zilele de perfuzie cu DARZALEX când pacienții iau dexametazonă ca medicament pre-perfuzie, nu trebuie administrați alți corticosteroizi specifici tratamentului de fond (de exemplu, prednison).

Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1000 mg).• • Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă).

Medicamente administrate după perfuzie

Medicamentele administrate după perfuzie au rolul de a reduce riscul de RLP și se administrează astfel:

- Monoterapie:

În prima și a doua zi după toate perfuziile trebuie să se administreze pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale).

- Tratament asociat:

Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon (≤20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia cu DARZALEX. Totuși, dacă în prima zi după perfuzia cu DARZALEX se administrează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu, dexametazonă, prednison), există posibilitatea ca alte medicamente administrate după perfuzie să nu mai fie necesare (vezi pct. 5.1).

În plus, la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicamente post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului.

Profilaxia reactivării virusului herpes zoster

Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster.

Categorii speciale de pacienți

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienți cu insuficiență renală. Pe baza analizelor farmacocinetice (FC) populaționale nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienți cu insuficiență hepatică.

Pe baza analizelor FC populaționale, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea DARZALEX la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite.

Nu sunt disponibile date (vezi pct. 5.1).

Mod de administrare

DARZALEX se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile. Fiind un anticorp monoclonal IgG1қ, este puțin probabil ca excreția renală și metabolizarea mediată de enzima hepatică a daratumumab intact să reprezinte căi importante de eliminare. Așadar, nu se anticipează ca variațiile la nivelul enzimelor cu rol în metabolizarea medicamentelor să afecteze eliminarea daratumumab. Având afinitate ridicată la un epitop unic pe CD38, nu se anticipează ca daratumumab să aibă potențialul de a modifica enzimele cu rol în metabolizarea medicamentelor. Evaluările farmacocinetice din perspectivă clinică ale daratumumab în asociere cu lenalidomidă, pomalidomidei, talidomidei, bortezomibului și dexametazonei nu au relevat interacțiuni medicamentoase relevante clinic între daratumumab și aceste medicamente cu greutate moleculară mică. Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs indirect) Daratumumab se leagă de CD38 exprimat în hematii și interferează cu testele de compatibilitate, care includ screening-ul pentru anticorpi și de compatibilitate încrucișată (vezi pct. 4.4). Metodele de reducere a interferențelor cauzate de daratumumab includ tratarea RBC cu ditiotreitol (DTT) pentru a împiedica legarea daratumumab sau alte metode locale validate. Deoarece sistemul grupei sanguine Kell este de asemenea sensibil la tratamentul DTT, trebuie furnizate unități Kell negative după excluderea sau identificarea alo-anticorpilor utilizând RBC tratate cu DTT. În mod alternativ, fenotiparea sau genotiparea poate fi, de asemenea, luată în considerare (vezi pct. 4.4). Interferența cu testele de electroforeză a proteinelor serice și de imunofixare Daratumumab poate fi detectat prin testele de electroforeză a proteinelor serice (EPS) și imunofixare (IFS), folosite pentru monitorizarea bolilor cu imunoglobuline monoclonale (proteina M). Acest lucru poate duce la un rezultat fals pozitiv al testelor EPS și IFS la pacienții cu proteină mielomului IgG kappa, cu impact asupra evaluării inițiale a răspunsurilor complete, conform criteriului Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). La pacienții cu răspuns parțial foarte bun persistent, în cazul în care există suspiciuni de interferență cu daratumumab, trebuie luată în considerare utilizarea unui test IFS validat specific pentru daratumumab pentru a distinge daratumumab de orice reziduuri de proteină M endogenă din serul pacientului, facilitând astfel evaluarea corectă a unui răspuns complet.

Femeile cu potențial fertil/contracepția Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab. Sarcina Nu sunt disponibile date sau datele sunt insuficiente despre utilizarea daratumumab la femeile gravide. Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce privește toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). DARZALEX nu este recomandat în timpul sarcinii și la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive. Alăptarea Nu se cunoaște dacă daratumumab este excretat în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născuți/sugari. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/evita tratamentul cu DARZALEX ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă. Fertilitate Nu sunt disponibile date pentru a determina efectele potențiale ale daratumumab asupra fertilității la bărbați sau femei (vezi pct. 5.3).