RCP · CRESEMBA 100 mg

Doze

Tratamentul precoce țintit (preventiv sau ghidat de diagnostic) poate fi instituit în așteptarea confirmării bolii de către testele diagnostice specifice. Cu toate acestea, odată ce aceste rezultate devin disponibile, tratamentul antifungic trebuie ajustat în consecință.

În tabelul următor sunt furnizate informaţii detaliate privind recomandările de doze:

Tabel 1 Doze recomandate Doza de încărcare Doza de întreţinere (o dată pe zi)2 (la interval de 8 ore, în primele 48 de ore)1 Adulţi 200 mg isavuconazol (un flacon)3 200 mg isavuconazol (un flacon)3 Pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta între 1 an şi sub 18 ani Greutatea corporală 200 mg isavuconazol (un flacon)3 200 mg isavuconazol (un flacon)3 ≥ 37 kg Greutatea corporală 5,4 mg/kg isavuconazol 5,4 mg/kg isavuconazol < 37 kg 1 În total şase administrări. 2 Doza de întreţinere: cu începere de la 12 până la 24 de ore după ultima doză de încărcare. 3 După reconstituire şi diluare.

Valoarea maximă pentru orice doză individuală de încărcare sau doză zilnică de întreţinere administrată oricărui pacient copil şi adolescent este de 200 mg isavuconazol.

Durata tratamentului trebuie stabilită pe baza răspunsului clinic (vezi pct. 5.1).

În cazul unui tratament de lungă durată peste 6 luni trebuie evaluat cu atenţie raportul beneficiu/risc (vezi pct. 5.1 şi 5.3).

Trecerea la isavuconazol cu administrare orală CRESEMBA este disponibil sub formă de capsule care conțin isavuconazol 100 mg şi 40 mg. Datorită biodisponibilităţii orale crescute (98%, vezi pct. 5.2), trecerea de la administrarea intravenoasă la cea orală este adecvată în cazul în care aceasta are indicaţii clinice. Pentru recomandări detaliate privind dozele, a se vedea pct. 4.2 din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Cresemba 40 mg și 100 mg capsule.

Vârstnici Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, experienţa clinică la pacienţii vârstnici este limitată.

Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală, inclusiv cei cu boală renală stadiu terminal (vezi pct. 5.2).

Nu se pot face recomandări privind doza pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală, din moment ce nu sunt disponibile date relevante.

Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii adulţi cu insuficienţă hepatică ușoară sau moderată (clasele Child-Pugh A şi B) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Isavuconazolul nu a fost studiat la pacienţi adulţi cu insuficienţă hepatică severă (clasa Child-Pugh C). Utilizarea la aceşti pacienţi nu este recomandată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).

Nu se pot face recomandări privind doza pentru pacienţii copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică, din moment ce nu sunt disponibile date relevante.

Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea isavuconazolului la pacienţii copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite.

Mod de administrare

Utilizare intravenoasă.

Precauţii care trebuie luate înainte de manipularea sau administrarea medicamentului CRESEMBA trebuie reconstituit, iar apoi trebuie diluat în continuare până la o concentraţie corespunzătoare cu un interval de 0,4 până la 0,8 mg/ml isavuconazol, înainte de a fi administrat prin perfuzie intravenoasă într-un interval de timp de minimum 1 oră, pentru a reduce riscul reacţiilor asociate perfuziei. Concentraţiile mai mari trebuie evitate, din moment ce acestea pot provoca iritaţie locală la locul administrării perfuziei. Perfuzia trebuie administrată printr-un set de perfuzie prevăzut cu un filtru integrat cu o membrană microporoasă din polietersulfonă (PES) având dimensiunea porilor între 0,2 μm şi 1,2 μm. CRESEMBA trebuie administrat exclusiv prin perfuzie intravenoasă.

Pentru instrucţiuni detaliate privind reconstituirea şi diluarea CRESEMBA înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Potenţialul medicamentelor de a afecta farmacocinetica isavuconazolului Isavuconazolul este un substrat al CYP3A4 şi al CYP3A5 (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă a unor medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate creşte concentraţiile plasmatice de isavuconazol. Administrarea concomitentă a unor medicamente care sunt inductori ai CYP3A4 şi/sau ai CYP3A5 poate reduce concentraţiile plasmatice de isavuconazol. Medicamente care inhibă CYP3A4/5 Administrarea concomitentă de isavuconazol cu inhibitorul puternic al CYP3A4/5, ketoconazolul, este contraindicată, deoarece acest medicament poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3 şi 4.5). Pentru inhibitorul puternic al CYP3A4 precum lopinavir/ritonavir, s-a observat o creştere dublă a expunerii la isavuconazol. Pentru alţi inhibitori puternici ai CYP3A4, precum claritromicină, indinavir şi saquinavir, poate fi preconizat un efect mai puţin pronunţat în baza potenţei lor relative. Nu este necesară ajutarea dozei de isavuconazol în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4/5. Cu toate acestea, se recomandă prudenţă deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte (vezi pct. 4.4). Nu se consideră că este necesară ajustarea dozei în cazul inhibitorilor moderaţi până la slabi ai CYP3A4/5. Medicamente care induc CYP3A4/5 Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu inductori potenţi ai CYP3A4/5 precum rifampicină, rifabutină, carbamazepină, barbiturice cu durată lungă de acţiune (de exemplu fenobarbital), fenitoină şi sunătoare sau cu inductori moderaţi ai CYP3A4/5 precum efavirenz, nafcilină şi etravirină este contraindicată, deoarece aceste medicamente pot reduce semnificativ concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 precum aprepitant, prednison şi pioglitazonă poate duce la reduceri uşoare până la moderate ale concentrațiilor plasmatice de isavuconazol şi administrarea concomitentă cu inductori slabi ai CYP3A4/5 trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscul (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu ritonavir în doze ridicate (>200 mg de două ori pe zi) este contraindicată, deoarece ritonavir în doze ridicate poate induce CYP3A4/5 şi poate reduce concentraţiile plasmatice de isavuconazol (vezi pct. 4.3). Potenţialul isavuconazolului de a afecta expunerea la alte medicamente Medicamente metabolizate prin CYP3A4/5 Isavuconazolul este un inhibitor moderat al CYP3A4/5; administrarea concomitentă a isavuconazolului cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4/5 poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente. Medicamente metabolizate prin CYP2B6 Isavuconazolul este un inductor slab al CYP2B6; administrarea concomitentă a isavuconazolului poate duce la concentraţii plasmatice reduse ale substraturilor CYP2B6. Medicamente transportate de P-gp în intestin Isavuconazolul este un inhibitor slab al glicoproteinei P (P-gp); administrarea concomitentă cu isavuconazol poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale substraturilor P-gp. Medicamente transportate de BCRP Isavuconazolul este un inhibitor in vitro al BCRP, prin urmare concentraţiile plasmatice ale substraturilor BCRP pot fi crescute. Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a isavuconazolului cu substraturi ale BCRP. Medicamente cu excreţie renală prin intermediul unor proteine transportoare Isavuconazolul este un inhibitor slab al transportorului de cationi organici de tip 2 (OCT2, organic cation transporter 2). Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu medicamente care sunt substraturi ale OCT2 poate duce la concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente. Substraturi ale uridin difosfat glucuroniltransferazelor (UGT) Isavuconazolul este un inhibitor slab al UGT. Administrarea concomitentă a isavuconazolului cu medicamente care sunt substraturi ale UGT poate duce la concentraţii plasmatice uşor crescute ale acestor medicamente. Tabel privind interacţiunile Interacţiunile dintre isavuconazol şi medicamentele administrate concomitent sunt enumerate în tabelul 2 (creşterea este indicată prin „↑“, reducerea prin „↓“), ordonate în funcţie de clasa terapeutică. Cu excepţia cazurilor în care este specificat altfel, studiile detaliate în tabelul 2 au fost realizate la adulţi cu doza recomandată de isavuconazol. Tabelul 2 Interacţiuni Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă Anticonvulsivante Carbamazepină, fenobarbital şi fenitoină (inductori puternici ai CYP3A4/5) Concentraţiile de isavuconazol pot scădea (inducerea CYP3A prin intermediul carbamazepinei, fenitoinei şi barbituricelor cu durată lungă de acţiune precum fenobarbitalul). Administrareaconcomitentăde isavuconazol cucarbamazepină, fenitoină şibarbituricecudurată lungădeacţiuneprecum fenobarbitalulestecontraindicată. Antibacteriene Rifampicină (inductor puternic al CYP3A4/5) Isavuconazol: ASCtau: ↓ 90% Cmax: ↓ 75% (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a rifampicinei este contraindicată. Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă Rifabutină (inductor puternic al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a rifabutinei este contraindicată. Nafcilină (inductor moderat al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a nafcilinei este contraindicată. Claritromicină (inhibitor puternic al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte. Antifungice Ketoconazol (inhibitor puternic al CYP3A4/5) Isavuconazol: ASCtau: ↑ 422% Cmax: ↑ 9% (inhibarea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a ketoconazolului este contraindicată. Medicamentepebazădeplante Sunătoare (inductor puternic al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ. (inducerea CYP3A4). Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a sunătoarei este contraindicată. Imunosupresoare Ciclosporină, sirolimus, tacrolimus (substraturi ale CYP3A4/5) Ciclosporină: ASCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 6% Sirolimus: ASCinf: ↑ 84% Cmax: ↑ 65% Tacrolimus: ASCinf: ↑ 125% Cmax: ↑ 42% (inhibarea CYP3A4) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Ciclosporină, sirolimus, tacrolimus: monitorizarea concentrațiilor plasmatice şi ajustarea adecvată a dozelor, dacă este cazul. Micofenolat mofetil (MMF) (substrat al UGT) Acid micofenolic (AMF, metabolit activ): ASCinf: ↑ 35% Cmax: ↓ 11% (inhibarea UGT) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. MMF: se recomandă monitorizarea pentru toxicităţile asociate AMF. Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă Prednison (substrat al CYP3A4) Prednisolon (metabolit activ): ASCinf: ↑ 8% Cmax: ↓ 4% (inhibarea CYP3A4) Concentraţiile de isavuconazol pot scădea. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă trebuie să fie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. Opioide Opioide cu durată scurtă de acţiune (alfentanil, fentanil) (substrat al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile opioidelor cu durată scurtă de acţiune pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5). Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Opioide cu durată scurtă de acţiune (alfentanil, fentanil): monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi reducerea dozei, dacă este cazul. Metadonă (substrat al CYP3A4/5, 2B6 şi 2C9) S-metadonă (izomer opioid inactiv) ASCinf: ↓ 35% Cmax: ↑ 1% Reducere de 40% a timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare R-metadonă (izomer opioid inactiv). ASCinf: ↓ 10% Cmax: ↑ 4% (inducerea CYP2B6) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Metadonă: nu este necesară ajustarea dozei. Anticanceroase Alcaloizi din vinca (vincristină, vinblastină) (substraturi ale P-gp) Nestudiat. Concentraţiile de alcaloizi din vinca pot creşte. (inhibarea P-gp) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Alcaloizi din vinca: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi reducerea dozei, dacă este cazul. Ciclofosfamidă (substrat al CYP2B6, CYP3A4) Nestudiat. Metaboliţii activi ai ciclofosfamidei pot creşte sau scădea. (inducerea CYP2B6, inhibarea CYP3A4) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Ciclofosfamidă: monitorizare atentă a oricărei lipse de eficacitate sau toxicităţi crescute şi ajustarea dozei, dacă este cazul. Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă Metotrexat (substrat al BCRP, OAT1, OAT3) Metotrexat: ASCinf: ↓ 3% Cmax: ↓ 11% 7-hidroximetabolit: ASCinf: ↑ 29% Cmax: ↑ 15% (Mecanism necunoscut) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Metotrexat: nu este necesară ajustarea dozei. Alţi agenţi anticanceroşi (daunorubicină, doxorubicină, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantronă, topotecan) (substraturi ale BCRP) Nestudiat. Concentraţiile de daunorubicină, doxorubicină, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantronă, topotecan pot creşte. (inhibarea BCRP) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Daunorubicină, doxorubicină, imatinib, irinotecan, lapatinib, mitoxantronă sau topotecan: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi reducerea dozei, dacă este cazul. Antiemetice Aprepitant (inductor slab al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă trebuie să fie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. Antidiabetice Metformină (substrat al OCT1, OCT2 şi MATE1) Metformină: ASCinf: ↑ 52% Cmax: ↑ 23% (inhibarea OCT2) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Metformină: poate fi necesară reducerea dozei. Repaglinidă (substrat al CYP2C8 şi OATP1B1) Repaglinidă: ASCinf: ↓ 8% Cmax: ↓ 14% Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Repaglinidă: nu este necesară ajustarea dozei. Pioglitazonă (inductor slab al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă trebuie evitată, cu excepţia cazului în care se consideră că beneficiul potenţial depăşeşte riscurile. Anticoagulante Dabigatran etexilat (substrat al P-gp) Nestudiat. Concentraţiile de dabigatran etexilat pot creşte. (inhibarea P-gp). Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Dabigatran etexilat are un indice terapeutic mic şi trebuie monitorizat, iar doza trebuie redusă dacă este cazul. Warfarină (substrat al CYP2C9) S-warfarină ASCinf: ↑ 11% Cmax: ↓ 12% R-warfarină ASCinf: ↑ 20% Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Warfarină: nu este necesară ajustarea dozei. Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă Cmax: ↓ 7% Agenţiantiretrovirali Lopinavir 400 mg / Ritonavir 100 mg (inhibitori puternici ai CYP3A4/5 şi substraturi) Lopinavir: ASCtau: ↓ 27% Cmax: ↓ 23% Cmin, ss: ↓ 16%a ) Ritonavir: ASCtau: ↓ 31% Cmax: ↓ 33% (Mecanism necunoscut) Isavuconazol: ASCtau: ↑ 96% Cmax: ↑ 74% (inhibarea CYP3A4/5) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte. Lopinavir/ritonavir: nu este necesară ajustarea dozei pentru lopinavir 400 mg / ritonavir 100 mg la fiecare 12 ore, însă este necesară o monitorizare atentă a oricărei lipse de eficacitate antivirală. Ritonavir (la doze >200 mg la fiecare 12 ore) (inductor puternic al CYP3A4/5) Nestudiat. Ritonavir la doze ridicate poate reduce semnificativ concentraţiile de isavuconazol. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a dozelor ridicate de ritonavir (>200 mg la fiecare 12 ore) este contraindicată. Efavirenz (inductor moderat al CYP3A4/5 şi substrat al CYP2B6) Nestudiat. Concentraţiile de efavirenz pot scădea. (inducerea CYP2B6) Concentraţiile medicamentoase de isavuconazol pot scădea semnificativ. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a efavirenz este contraindicată. Etravirină (inductor moderat al CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile de isavuconazol pot scădea semnificativ. (inducerea CYP3A4/5) Administrarea concomitentă a isavuconazolului şi a etravirinei este contraindicată. Indinavir (inhibitor puternic şi substrat al CYP3A4/5) Indinavir:b ) ASCinf: ↓ 36% Cmax: ↓ 52% (Mecanism necunoscut) Concentraţiile de isavuconazol pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte. Indinavir: monitorizare atentă a oricărei lipse de eficacitate antivirală şi creşterea dozei, dacă este cazul. Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă Saquinavir (inhibitor puternic al CYP3A4) Nestudiat. Concentraţiile de saquinavir pot scădea (conform celor observate în cazul lopinavir/ritonavir) sau pot creşte. (inhibarea CYP3A4) Concentraţiile de isavuconazol pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol; se recomandă să procedaţi cu atenţie deoarece reacţiile adverse la medicament pot creşte. Saquinavir: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă de eficacitate antivirală şi ajustarea dozei, dacă este cazul Alți inhibitori de protează (de exemplu, fosamprenavir) (inhibitori puternici sau moderați și substraturi ale CYP3A4/5) Nestudiat. Concentraţiile inhibitorului de protează pot scădea (conform celor observate în cazul lopinavir/ritonavir) sau pot creşte. (inhibarea CYP3A4) Concentraţiile de isavuconazol pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Inhibitori de protează: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă de eficacitate antivirală şi ajustarea dozei, dacă este cazul. Alţi INNRT (de exemplu nevirapină) (inductori ai CYP3A4/5 şi 2B6 şi substraturi) Nestudiat. Concentraţiile de INNRT pot scădea (inducerea CYP2B6 de către isavuconazol) sau creşte. (inhibarea CYP3A4/5) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. INNRT: monitorizare atentă pentru orice caz de toxicitate medicamentoasă şi/sau lipsă de eficacitate antivirală şi ajustarea dozei, dacă este cazul. Antiacide Esomeprazol (substrat al CYP2C19 şi pH gastric ↑) Isavuconazol: ASCtau: ↑ 8% Cmax: ↑ 5% Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Esomeprazol: nu este necesară ajustarea dozei. Omeprazol (substrat al CYP2C19 şi pH gastric ↑) Omeprazol: ASCinf: ↓ 11% Cmax: ↓ 23% Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Omeprazol: nu este necesară ajustarea dozei. Agenţihipolipemianţi Atorvastatina şi alte statine (substraturi ale CYP3A4, de exemplu, simvastatina, lovastatina, rosuvastatina) (substraturi ale CYP3A4/5 şi/sau BCRP)) Atorvastatina : ASCinf: ↑ 37% Cmax: ↑ 3% Alte statine nu au fost studiate. Concentraţiile de statine pot creşte. (inhibarea CYP3A4/5 sau BCRP) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Pe baza rezultatelor obţinute cu atorvastatină, nu este necesară ajustarea dozei de statine. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse tipice ale statinelor. Medicamentul administrat concomitent în funcţie de domeniul terapeutic Efecte asupra concentraţiilor medicamentelor/ Modificarea mediei geometrice (%) a ASC, Cmax (Modul de acţiune) Recomandare referitoare la administrarea concomitentă Antiaritmice Digoxină (substrat al P-gp) Digoxină: ASCinf: ↑ 25% Cmax: ↑ 33% (inhibarea P-gp) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Digoxină: concentraţiile serice de digoxină trebuie să fie monitorizate şi utilizate pentru ajustarea dozei de digoxină. Contraceptiveorale Etinilestradiol şi noretindronă (substraturi ale CYP3A4/5) Etinilestradiol ASCinf: ↑ 8% Cmax: ↑ 14% Noretindronă ASCinf: ↑ 16% Cmax: ↑ 6% Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Etinilestradiol şi noretindronă: nu este necesară ajustarea dozei. Antitusive Dextrometorfan (substrat al CYP2D6) Dextrometorfan: ASCinf: ↑ 18% Cmax: ↑ 17% Dextrorfan (metabolit activ): ASCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 2% Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Dextrometorfan: nu este necesară ajustarea dozei. Benzodiazepine Midazolam (substrat al CYP3A4/5) Midazolam oral: ASCinf: ↑ 103% Cmax: ↑ 72% (inhibarea CYP3A4) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Midazolam: monitorizarea atentă a semnelor şi simptomelor clinice recomandată şi reducerea dozei, dacă este cazul. Agentantigutos Colchicina (substrat al P-gp) Nestudiat. Concentraţiile de colchicină pot creşte. (inhibarea P-gp) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Colchicina are un indice terapeutic mic şi trebuie să fie monitorizată; reducerea dozei, dacă este necesar. Produsenaturale Cafeina (substrat al CYP1A2) Cafeina: ASCinf: ↑ 4% Cmax: ↓ 1% Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Cafeina: nu este necesară ajustarea dozei. Agenţiajutătoripentrurenunţarealafumat Bupropionă (substrat al CYP2B6) Bupropionă: ASCinf: ↓ 42% Cmax: ↓ 31% (inducerea CYP2B6) Nu este necesară ajustarea dozei de isavuconazol. Bupropionă: creşterea dozei, dacă este necesar. INNRT, inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei; P-gp, glicoproteina P. a) % de scădere a valorilor medii ale nivelului minim b) Indinavir a fost studiat doar după o doză unică de 400 mg de isavuconazol. ASCinf = aria de sub profilurile concentraţie plasmatică-timp extrapolate spre infinit; ASCtau = aria de sub profilurile concentraţie plasmatică-timp în intervalul de 24 h la starea de echilibru; Cmax = concentraţie plasmatică maximă; Cmin,ss = niveluri minime la starea de echilibru.

Sarcina Nu există date rezultate din utilizarea CRESEMBA la femeile însărcinate. Studiile realizate pe animale au indicat existenţa unei toxicităţi reproductive (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial asupra oamenilor nu este cunoscut. CRESEMBA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia pacientelor cu infecţii fungice severe sau potenţial letale, la care isavuconazolul poate fi utilizat dacă beneficiile anticipate depăşesc posibilele riscuri asupra fătului. Femei cu potenţial fertil CRESEMBA nu este recomandat la femeile cu potenţial fertil care nu folosesc contracepţie. Alăptarea Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile referitoare la animale au indicat excreţia isavuconazolului/metaboliţilor în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus riscul pentru nou-născuţi şi sugari. Alăptarea trebuie să fie întreruptă în timpul tratamentului cu CRESEMBA. Fertilitatea Nu există date referitoare la efectul isavuconazolului asupra fertilităţii umane. Studiile la animale nu au indicat afectarea fertilităţii la masculii sau femelele de şobolan (vezi pct. 5.3).