RCP · CAMZYOS 15 mg

Tratamentul trebuie inițiat sub supravegherea unui medic cu experiență în abordarea terapeutică a pacienților cu cardiomiopatie.

Înainte de inițierea tratamentului, fracția de ejecție a ventriculului stâng (FEVS) a pacienților trebuie evaluată prin ecocardiografie (vezi pct. 4.4). Dacă FEVS este < 55%, tratamentul nu trebuie inițiat.

Înainte de inițierea tratamentului, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să prezinte un test de sarcină negativ (vezi pct. 4.4 și 4.6).

Pentru determinarea dozei corespunzătoare de mavacamten, se indică genotiparea citocromului P450 (CYP) 2C19 (CYP2C19) la pacienți. Pacienții cu fenotip de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19 pot prezenta expuneri crescute la mavacamten (de până la 3 ori), ceea ce poate duce la un risc crescut de disfuncție sistolică, în comparație cu metabolizatorii normali (vezi pct. 4.4 și 5.2). Dacă tratamentul este inițiat înainte de determinarea fenotipului CYP2C19, pacienții trebuie să urmeze instrucțiunile de dozare pentru metabolizatorii lenți (vezi figura 1 și 3 și tabelul 1) până la determinarea fenotipului CYP2C19.

Doze

Intervalul dozelor este cuprins între 2,5 mg și 15 mg (2,5 mg, 5 mg, 10 mg sau 15 mg).

Fenotip de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19

Doza inițială recomandată este de 2,5 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală. Doza maximă este de 5 mg, o dată pe zi. Pacientul trebuie evaluat cu privire la răspunsul clinic timpuriu, în funcție de gradientul tractului de ejecție al ventriculului stâng (TEVS) cu manevra Valsalva, la 4 și la 8 săptămâni după inițierea tratamentului (vezi figura 1).

Fenotip de metabolizator intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul CYP2C19 Doza inițială recomandată este de 5 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală. Doza maximă este de 15 mg o dată pe zi. Pacientul trebuie evaluat cu privire la răspunsul clinic timpuriu, în funcție de gradientul TEVS cu manevra Valsalva, la 4 și la 8 săptămâni după inițierea tratamentului (vezi figura 2).

După stabilirea unei doze de întreținere individualizate cu FEVS ≥ 55%, pacienții trebuie evaluați la interval de 6 luni. Pentru pacienții cu FEVS 50 - <55% indiferent de gradientul TEVS cu manevra Valsalva, pacienții trebuie evaluați la interval de 3 luni (vezi figura 3). Dacă la orice vizită medicală valoarea FEVS a pacientului este < 50%, tratamentul trebuie întrerupt timp de 4 săptămâni și până când FEVS revine la o valoare ≥ 50% (vezi figura 4).

În cazul pacienților cu o boală intercurentă, cum ar fi infecție severă sau aritmie (inclusiv fibrilație atrială sau alte tahiaritmii necontrolate), care poate afecta funcția sistolică, se recomandă evaluarea FEVS, iar creșterile dozei nu sunt recomandate până la rezolvarea bolii intercurente (vezi pct. 4.4).

La pacienții care nu au prezentat niciun răspuns (de exemplu, nicio îmbunătățire a simptomelor, a calității vieții, a capacității de efort fizic, a gradientului TEVS) după 4-6 luni de tratament cu doza maximă tolerată, trebuie luată în considerare oprirea tratamentului.

Figura 1: Inițierea tratamentului la pacienții cu fenotip de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19

Săptămâna 4* Săptămâna 8* Săptămâna 12*

Gradient TEVS cu manevra Valsalva

Se reia

Gradient TEVS tratamentul cu Vezi figura 3, faza de ≥ 20 mmHgcu manevra doza de 2,5 mg întreținere Valsalva o dată pe zi

Se întrerupe < 20 mmHg 1.Se reia tratamentul cutratamentul doza de 2,5 mg o dată pe zi, dacă FEVS ≥ 50%. 2.Se verifică din nou< 20 mmHg 2,5 mg o dată pe starea clinică, zi, tratamentul se

Se întrerupe gradientul TEVS cu va iniția numai tratamentul manevra Valsalva și dacă

FEVS în săptămâna 4 și FEVS ≥ 55% se menține doza curentă pentru următoarele < 20 mmHg 8 săptămâni, cu excepția cazului în careSe menține

FEVS < 50%.doza de ≥ 20 mmHg 2,5 mg o dată pe zi

Se menține doza de Vezi figura 3, faza ≥ 20 mmHg 2,5 mg o de întreținere dată pe zi * Se întrerupe tratamentul dacă valoarea FEVS este < 50% la orice vizită medicală; se reia tratamentul după 4 săptămâni, dacă valoarea FEVS este ≥ 50% (vezi figura 4).

FEVS = fracția de ejecție a ventriculului stâng; TEVS = tractul de ejecție al ventriculului stâng Figura 2: Inițierea tratamentului la pacienții cu fenotip de metabolizator intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul CYP2C19

Săptămâna 4* Săptămâna 8* Săptămâna 12*

Gradient TEVS cu manevra 1.Se reia tratamentul cu Valsalva doza de 2,5 mg o dată pe zi, dacă FEVS ≥ 50%.Gradient TEVS

Se întrerupe < 20 mmHg 2.Se verifică din nou stareacu manevra tratamentul clinică, gradientul TEVSValsalva cu manevra Valsalva și Se reduce FEVS în săptămâna 4 și se doza la menține doza curentă < 20 mmHg 2,5 mg o pentru următoarele dată pe zi 8 săptămâni, cu excepția cazului în care FEVS < 50%. 5 mg o dată pe zi, 3.

Se menține tratamentul se va doza de iniția numai dacă ≥ 20 mmHg 2,5 mg o

FEVS ≥ 55% dată pe zi

Se reduce

Vezi figura 3, faza doza la < 20 mmHg de întreținere 2,5 mg o

Se menține dată pe zi ≥ 20 mmHg doza de 5 mg o dată pe zi

Se menține ≥ 20 mmHg doza de 5 mg o dată pe zi

* Se întrerupe tratamentul dacă valoarea FEVS este < 50% la orice vizită medicală; se reia tratamentul după 4 săptămâni, dacă valoarea FEVS este ≥ 50% (vezi figura 4).

FEVS = fracția de ejecție a ventriculului stâng; TEVS = tractul de ejecție al ventriculului stâng Figura 3: Faza de întreținere

Săptămâna 12 + vizite ulterioare

FEVS < 50% Vezi figura 4.

Se menține doza curentă și se efectuează evaluările de Doza curentă FEVS 50 - < 55%, indiferent de urmărire medicală după 3 luni.

(tratament gradientul TEVS cu manevra Valsalva neîntrerupt)

1. Se menține doza curentă.

2. Se verifică din nou starea clinică, gradientul TEVS cu manevra Valsalva și FEVS la interval de 6 luni. FEVS ≥ 55% și

3. Pe durata primului ciclu de 6 luni, se verifică starea gradientul TEVS cu manevra Valsalva clinică după aproximativ 3 luni.

< 30 mmHg

1. Se crește doză zilnică la următorul nivel superior (mg):

2,5 mg→5 mg; 5 mg→10 mg; 10 mg→15 mg

2. Se verifică din nou starea clinică, gradientul FEVS ≥ 55% și

TEVS cu manevra Valsalva și FEVS în gradientul TEVS cu manevra Valsalva săptămâna 4 după creșterea dozei și se menține ≥ 30 mmHg doza curentă pentru următoarele 8 săptămâni, cu excepția cazului în care FEVS < 50%.

3. Se permite creșterea suplimentară a dozei după 3 luni de tratament cu nivelul de doză curent, dacă FEVS ≥ 55%. Se verifică din nou în săptămâna 4.

4. Doza zilnică maximă este de 15 mg.

Pentru fenotipul de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19:

Doza maximă este de 5 mg. Dacă se efectuează titrarea de la 2,5 mg la 5 mg; se efectuează urmărirea medicală după 4 și după 8 săptămâni.

FEVS = fracția de ejecție a ventriculului stâng; TEVS = tractul de ejecție al ventriculului stâng Figura 4: Întreruperea tratamentului la orice vizită medicală, dacă FEVS < 50%

1. Se reia tratamentul cu o doză zilnică la următorul nivel inferior (mg).

• 5 mg→2,5 mg; 10 mg→5 mg; 15 mg→10 mg

• În cazul în care s-a întrerupt tratamentul1. Se întrerupe tratamentul.

la doza de 2,5 mg, acesta trebuie reluat la2. Se verifică din nou parametrii ecocardiografici, FEVS ≥ 50% doza de 2,5 mg la interval de 4 săptămâni, 2. Se verifică din nou starea clinică, gradientul până când FEVS ≥ 50%. TEVS cu manevra Valsalva și FEVS în săptămâna 4 și se menține doza curentă pentru următoarele 8 săptămâni, cu excepțiaFEVS < 50% cazului în care FEVS < 50%.

3. Se urmează indicațiile din figura 3. Se oprește definitiv tratamentul dacă se înregistrează de două ori o valoare

FEVS < 50% în cazul administrării dozei de 2,5 mg o dată pe zi.

FEVS = fracția de ejecție a ventriculului stâng; TEVS = tractul de ejecție al ventriculului stâng

Modificarea dozei când se administrează medicamente concomitente

În cazul tratamentului concomitent cu inhibitori și inductori ai CYP2C19 sau ai CYP3A4, se urmează pașii indicați în tabelul 1 (vezi și pct. 4.5).

Tabelul 1: Modificarea dozei de mavacamten când se administrează medicamente concomitente

* inclusiv pacienții la care fenotipul CYP2C19 nu a fost încă determinat.

Doze omise sau întârziate

Dacă se omite o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, iar următoarea doză programată trebuie administrată la ora obișnuită, în ziua următoare. Nu trebuie administrate două doze în aceeași zi.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei în ceea ce privește doza standard și schema de titrare la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei în ceea ce privește doza standard și schema de titrare la pacienții cu m2)insuficiență renală ușoară (rată de filtrare glomerulară estimată [RFGe] de 60-89 ml/min/1,73 până m2).la moderată (RFGe de 30-59 ml/min/1,73 Nu se pot face recomandări privind dozele administrate m2),pacienților cu insuficiență renală severă (RFGe < 30 ml/min/1,73 deoarece mavacamten nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Doza inițială de mavacamten trebuie să fie de 2,5 mg la toți pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (clasa Child-Pugh A) și moderată (clasa Child-Pugh B), deoarece există probabilitatea de creștere a expunerii la mavacamten (vezi pct. 5.2). Nu se pot face recomandări privind dozele administrate pacienților cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C), deoarece mavacamten nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea mavacamten la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mavacamten nu trebuie utilizat la copii cu vârsta sub 12 ani din cauza potențialelor probleme legate de siguranță.

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Tratamentul trebuie administrat o dată pe zi, în timpul sau în afara meselor, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Capsula trebuie înghițită întreagă, cu apă.

Interacțiuni farmacodinamice Dacă se inițiază un tratament cu un nou inotrop negativ sau dacă doza unui inotrop negativ este crescută la un pacient tratat cu mavacamten, trebuie asigurată o supraveghere medicală atentă, cu monitorizarea FEVS, până la obținerea dozelor stabile și a unui răspuns clinic (vezi pct. 4.2 și 4.4). Interacțiuni farmacocinetice Efectul altor medicamente asupra mavacamten La metabolizatorii intermediari, normali, rapizi și ultrarapizi prin intermediul CYP2C19, mavacamten este metabolizat în principal de CYP2C19 și, într-o măsură mai mică, de CYP3A4. La metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19, metabolizarea se realizează în special prin intermediul CYP3A4 (vezi pct. 5.2). Inhibitorii/inductorii CYP2C19 și inhibitorii/inductorii CYP3A4 pot afecta, astfel, clearance-ul mavacamten și pot crește/reduce concentrația plasmatică de mavacamten, iar aceasta va depinde de fenotipul CYP2C19. În toate studiile clinice privind interacțiunile medicamentoase au fost înrolați în principal pacienți metabolizatori normali prin intermediul CYP2C19, iar în evaluarea interacțiunii medicamentoase nu au fost incluși pacienți metabolizatori lenți prin intermediul CYP2C19 și, prin urmare, efectul administrării unor inhibitori ai CYP2C19 și ai CYP3A4 concomitent cu administrarea de mavacamten, la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19 nu este cunoscut în totalitate. În cazul pacienților la care se inițiază sau se oprește un tratament cu inhibitori ai CYP2C19 sau ai CYP3A4 sau inductori ai CYP2C19 sau ai CYP3A4 sau la care este modificată doza unor medicamente administrate concomitent care sunt inhibitori ai CYP2C19 sau ai CYP3A4 sau inductori ai CYP2C19 sau ai CYP3A4, recomandările de modificare a dozei și/sau monitorizare suplimentară sunt furnizate în tabelul 2. Inhibitori puternici ai CYP2C19 plus inhibitori puternici ai CYP3A4 Administrarea concomitentă a mavacamten cu o asociere de inhibitor puternic al CYP2C19 și inhibitor puternic al CYP3A4 este contraindicată (vezi pct. 4.3). Inhibitori ai CYP2C19 Efectul unui inhibitor moderat și al unui inhibitor puternic al CYP2C19 asupra farmacocineticii (FC) mavacamten nu a fost investigat în cadrul unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. Efectul unui inhibitor puternic al CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină) va fi similar cu efectul statusului de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19 (vezi tabelul 1). Administrarea concomitentă a mavacamten cu un inhibitor slab al CYP2C19 (omeprazol) a dus la creșterea ASCinf a mavacamten cu 48%, fără niciun efect asupra Cmax, la metabolizatorii normali prin intermediul CYP2C19. Administrarea intermitentă a unui inhibitor al CYP2C19 (cum ar fi omeprazol sau esomeprazol) nu este recomandată (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP3A4 Efectul unor inhibitori puternici ai CYP3A4 asupra farmacocineticii (FC) mavacamten nu a fost investigat în cadrul unui studiu clinic privind interacțiunile medicamentoase. Se preconizează că administrarea concomitentă a mavacamten cu un inhibitor puternic al CYP3A4 (itraconazol), la metabolizatori normali prin intermediul CYP2C19, va duce la creșterea concentrației plasmatice de mavacamten cu până la 59% și cu până la 40% în ASC0-24 și, respectiv, Cmax. Administrarea concomitentă a mavacamten cu un inhibitor moderat al CYP3A4 (verapamil), la metabolizatorii normali prin intermediul CYP2C19, a dus la creșterea concentrației plasmatice de mavacamten cu 16% și cu 52% în ASCinf și, respectiv, Cmax. Această modificare nu a fost considerată a fi semnificativă clinic. Inductori ai CYP2C19 și ai CYP3A4 Nu au fost desfășurate studii clinice privind interacțiunile, pentru a investiga efectul administrării concomitente cu un inductor puternic al CYP3A4 și al CYP2C19. Se prognozează că administrarea concomitentă a mavacamten cu un inductor puternic atât al CYP2C19, cât și al CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) afectează în mod semnificativ farmacocinetica (FC) mavacamten și duce la o eficacitate redusă, și prin urmare, administrarea concomitentă cu inductori puternici atât ai CYP2C19, cât și ai CYP3A4, nu este recomandată. Dacă se oprește tratamentul concomitent cu un inductor puternic al CYP2C19 sau al CYP3A4, se crește numărul de evaluări clinice și trebuie redusă doza de mavacamten (vezi pct. 4.2). Tabelul 2: Modificarea dozei de mavacamten/monitorizarea, când se administrează medicamente concomitente Medicament concomitent Fenotip de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19* Fenotip de metabolizator intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul CYP2C19 Inhibitori Administrarea cu o asociere a unui inhibitor puternic al CYP2C19 și a unui inhibitor puternic al CYP3A4 Contraindicat (vezi pct. 4.3) Contraindicat (vezi pct. 4.3) Inhibitor puternic al CYP2C19 (de exemplu, ticlopidină, fluconazol, fluvoxamină) Nu este necesară ajustarea dozei. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Dacă fenotipul CYP2C19 nu a fost încă determinat: Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de 2,5 mg. Trebuie redusă doza de la 5 mg la 2,5 mg sau trebuie întrerupt tratamentul dacă se utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Se inițiază administrarea de mavacamten la o doză de 2,5 mg. Trebuie redusă doza de la 15 mg la 5 mg și de la 10 mg și 5 mg la 2,5 mg sau trebuie întrerupt tratamentul dacă se utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează FEVS după

4 săptămâni și, ulterior, se reia

programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Inhibitor puternic al CYP3A4 (de exemplu, claritromicină, itraconazol, ketoconazol, voriconazol, ritonavir, cobicistat, ceritinib, idelalisib, tucatinib) Contraindicat (vezi pct. 4.3) Nu este necesară ajustarea dozei. Se monitorizează FEVS după

4 săptămâni și, ulterior, se reia

programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Inhibitor moderat al CYP2C19 (de exemplu, fluconazol, fluoxetină, omeprazola ) Nu este necesară ajustarea dozei. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.2). Dacă fenotipul CYP2C19 nu a fost încă determinat: Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de 2,5 mg. Trebuie redusă doza de la 5 mg la 2,5 mg sau trebuie întrerupt tratamentul dacă se utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.2). Nu este necesară ajustarea dozei inițiale de 5 mg. Inițierea sau creșterea dozei unui inhibitor moderat în timpul tratamentului cu mavacamten: Trebuie redusă doza cu un nivel sau trebuie întrerupt tratamentul dacă se utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Medicament concomitent Fenotip de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19* Fenotip de metabolizator intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul CYP2C19 Inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, suc de grepfrut, verapamil, diltiazem) Dacă pacientul se află sub tratament la inițierea administrării de mavacamten, nu este necesară ajustarea dozei inițiale de 2,5 mg. Inițierea sau creșterea dozei unui inhibitor moderat în timpul tratamentului cu mavacamten: Dacă pacienților li se administrează o doză de 5 mg de mavacamten, doza acestora trebuie redusă la 2,5 mg, iar dacă se utilizează doza de 2,5 mg, trebuie întrerupt tratamentul timp de 4 săptămâni. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Nu este necesară ajustarea dozei. Se monitorizează FEVS după

4 săptămâni și, ulterior, se reia

programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Inhibitor slab al CYP2C19 (de exemplu, cimetidină, citalopram, omeprazola , esomeprazol) Nu este necesară ajustarea dozei. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.2). Inițierea sau creșterea dozei unui inhibitor slab în timpul tratamentului cu mavacamten: Se monitorizează FEVS după

4 săptămâni și, ulterior, se reia

programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.2). Inhibitor slab al CYP3A4 (de exemplu, cimetidină, esomeprazol, omeprazol, pantoprazol) Dacă pacientul se află sub tratament la inițierea administrării de mavacamten, nu este necesară ajustarea dozei inițiale de 2,5 mg. Inițierea sau creșterea dozei unui inhibitor slab în timpul tratamentului cu mavacamten: Dacă pacienților li se administrează o doză de 5 mg de mavacamten, doza acestora trebuie redusă la 2,5 mg, iar dacă se utilizează doza de 2,5 mg, trebuie întrerupt tratamentul timp de 4 săptămâni. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Inițierea sau creșterea dozei unui inhibitor slab în timpul tratamentului cu mavacamten: Nu este necesară ajustarea dozei. Se monitorizează FEVS după

4 săptămâni și, ulterior, se reia

programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.2). Medicament concomitent Fenotip de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19* Fenotip de metabolizator intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul CYP2C19 Inductori Inductor puternic al CYP2C19 și inductor puternic al CYP3A4 (de exemplu, rifampicină, apalutamidă, enzalutamidă, mitotan, fenitoină, carbamazepină, efavirenz, sunătoare) Inițierea sau creșterea dozei unui inductor puternic în timpul tratamentului cu mavacamten: Se monitorizează gradientul TEVS și FEVS după 4 săptămâni. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Doza maximă este de 5 mg. Oprirea administrării sau reducerea dozei unui inductor puternic în timpul tratamentului cu mavacamten: Se reduce doza de mavacamten de la 5 mg la 2,5 mg sau se întrerupe tratamentul dacă se utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Inițierea sau creșterea dozei unui inductor puternic în timpul tratamentului cu mavacamten: Se monitorizează gradientul TEVS și FEVS după

4 săptămâni. Se ajustează doza

de mavacamten pe baza evaluării clinice și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Oprirea administrării sau reducerea dozei unui inductor puternic în timpul tratamentului cu mavacamten: Se reduce doza de mavacamten cu un nivel atunci când se utilizează doze de 5 mg sau mai mari. Se menține doza de mavacamten atunci când se utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează FEVS după

4 săptămâni și, ulterior, se reia

programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Medicament concomitent Fenotip de metabolizator lent prin intermediul CYP2C19* Fenotip de metabolizator intermediar, normal, rapid și ultrarapid prin intermediul CYP2C19 Inductor moderat sau slab al CYP2C19 (de exemplu, letermovir, noretindronă, prednison) Nu este necesară ajustarea dozei. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.2). Inițierea dozei de inductor moderat sau slab în timpul tratamentului cu mavacamten: Se monitorizează gradientul TEVS și FEVS după

4 săptămâni. Se ajustează doza

de mavacamten pe baza evaluării clinice și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Oprirea administrării unui inductor moderat sau slab în timpul tratamentului cu mavacamten: Se reduce doza de mavacamten cu un nivel atunci când se utilizează doze de 5 mg sau mai mari. Se menține doza de mavacamten atunci când se utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează FEVS după

4 săptămâni și, ulterior, se reia

programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.2). Inductor moderat sau slab al CYP3A4 (de exemplu, fenobarbital, primidonă) Inițierea sau creșterea dozei unui inductor moderat sau slab în timpul tratamentului cu mavacamten: Se monitorizează gradientul TEVS și FEVS după 4 săptămâni. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Oprirea administrării sau reducerea dozei unui inductor moderat sau slab în timpul tratamentului cu mavacamten: Se reduce doza de mavacamten la 2,5 mg sau se întrerupe tratamentul dacă se utilizează doza de 2,5 mg. Se monitorizează FEVS după 4 săptămâni și, ulterior, se reia programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare (vezi pct. 4.2). Nu este necesară ajustarea dozei. Se monitorizează FEVS după

4 săptămâni și, ulterior, se reia

programul de monitorizare al pacientului și programul de titrare. Se ajustează doza de mavacamten pe baza evaluării clinice (vezi pct. 4.2). * Inclusiv pacienții la care fenotipul CYP2C19 nu a fost încă determinat. a Omeprazol este considerat un inhibitor slab al CYP2C19 la o doză de 20 mg o dată pe zi și un inhibitor moderat al CYP2C19 la o doză zilnică totală de 40 mg. Efectul mavacamten asupra altor medicamente Datele in vitro privind mavacamten sugerează o posibilă inducție a CYP3A4. Administrarea concomitentă a unui tratament de 17 zile cu mavacamten, la expuneri relevante clinic, la metabolizatori normali, rapizi și ultrarapizi prin intermediul CYP2C19, nu a redus expunerea la etinil-estradiol și noretindronă, care sunt componentele contraceptivelor orale tipice și substraturi ale CYP3A4. Mai mult, administrarea concomitentă a unui tratament de 16 zile cu mavacamten, la metabolizatori normali prin intermediul CYP2C19, la expuneri relevante clinic, a dus la o scădere cu 13% a concentrației plasmatice de midazolam. Această modificare nu a fost considerată a fi semnificativă clinic.

Femeile aflate la vârsta fertilă / Contracepția la femei CAMZYOS este contraindicat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive eficace (vezi pct. 4.3). Prin urmare, înainte de inițierea tratamentului la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie să fie disponibil un test de sarcină negativ și trebuie asigurată consiliere cu privire la riscurile grave asupra fătului. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace pe durata tratamentului și timp de 6 luni după oprirea tratamentului cu CAMZYOS, întrucât eliminarea mavacamten din organism, după oprirea tratamentului, durează de aproximativ 5 ori timpul de înjumătățire plasmatică (aproximativ 45 de zile la metabolizatorii normali prin intermediul CYP2C19 și 115 zile la metabolizatorii lenți prin intermediul CYP2C19) (vezi pct. 4.4 și 5.2). Când se oprește tratamentul cu mavacamten în vederea planificării unei sarcini, trebuie luată în considerare posibilitatea ca obstrucționarea TEVS să revină și să se observe reapariția simptomelor (vezi pct. 4.4). Sarcina Nu există date privind utilizarea mavacamten la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Se suspectează că mavacamten cauzează toxicitate embrio-fetală când este administrat în timpul sarcinii. Prin urmare, CAMZYOS este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Tratamentul cu CAMZYOS trebuie oprit cu 6 luni înainte de a planifica o sarcină (vezi pct. 4.4). Dacă o pacientă rămâne gravidă, tratamentul cu mavacamten trebuie oprit. Trebuie oferite recomandări medicale cu privire la riscul de efecte nocive asupra fătului asociate cu tratamentul și trebuie efectuate examinări ecografice. Alăptarea Nu se cunoaște dacă mavacamten sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu există informații cu privire la excreția mavacamten sau a metaboliților acestuia în laptele animalelor (vezi pct. 5.3). Din cauza efectelor adverse necunoscute ale mavacamten la nou-născuții/sugarii alăptați, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu mavacamten. Fertilitatea Nu sunt disponibile date despre mavacamten cu privire la fertilitatea umană. Studiile la animale sunt insuficiente în ceea ce privește fertilitatea la cele două sexe (vezi pct. 5.3).