RCP · CALQUENCE 100 mg

Tratamentul cu acest medicament trebuie iniţiat şi supravegheat de un medic cu experienţă în utilizarea terapiilor antineoplazice.

Doze

Doza recomandată de Calquence în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente este de 100 mg de acalabrutinib de două ori pe zi (echivalentul unei doze zilnice totale de 200 mg).

Intervalul de administrare a dozelor de Calquence este de aproximativ 12 ore.

În cazul administrării schemelor terapeutice în asociere, vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului al fiecărui medicament pentru informații referitoare la dozele recomandate (pentru detalii privind schemele terapeutice în asociere, vezi pct. 5.1).

Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab

Tratamentul cu Calquence în monoterapie sau în asociere cu obinutuzumab trebuie continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile.

Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab

Tratamentul cu Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab trebuie continuat până la progresia bolii, până la apariția toxicității inacceptabile sau până la finalizarea a 14 cicluri de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile).

Calquence trebuie administrat în ziua 1 a primului ciclu, pentru un număr total de 14 cicluri de tratament. Venetoclax trebuie administrat în ziua 1 a ciclului 3, pentru un număr total de 12 cicluri, inițial în doză de 20 mg, care este crescută săptămânal la 50 mg, 100 mg, 200 mg și, la final, 400 mg.

Atunci când Calquence este administrat în asociere cu venetoclax și obinutuzumab, obinutuzumab trebuie administrat în doză de 100 mg în ziua 1 a ciclului 2, urmat de o doză de 900 mg care poate fi administrată în ziua 1 sau 2. Obinutuzumab trebuie administrat în doză de 1000 mg în zilele 8 și 15 ale ciclului 2, urmat de 1000 mg în ziua 1 începând cu ciclul 3 până la ciclul 7. Obinutuzumab se administrează pentru un număr total de 6 cicluri.

Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab

Calquence trebuie administrat în ziua 1 a ciclului 1 de tratament (fiecare ciclu are 28 de zile) până la progresia bolii sau până la apariția toxicității inacceptabile. Bendamustina în doze de 90 mg/m2 se administrează în zilele 1 și 2 ale fiecărui ciclu, pentru un număr total de 6 cicluri de tratament. În ziua 1 a fiecărui ciclu se administrează rituximab în doze de 375 mg/m2, pentru un număr total de 6 cicluri de tratament. Pacienții care au obținut răspuns (răspuns parțial [RP] sau răspuns complet [RC]) după primele 6 cicluri de tratament pot să primească tratament de menținere cu rituximab în doze de 375 mg/m2 în ziua 1 a fiecărui al doilea ciclu și pentru maxim 12 doze suplimentare, începând cu ciclul 8 până la ciclul 30 de tratament.

Ajustarea dozelor

Reacţii adverse

Recomandările privind modificarea dozelor de Calquence în cazul reacţiilor adverse de grad ≥ 3 la pacienții cărora li se administrează Calquence în monoterapie, Calquence în asociere cu obinutuzumab sau Calquence în asociere cu venetoclax cu sau fără obinutuzumab sunt prezentate în tabelul 1.

Recomandările privind modificarea dozelor în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3 la pacienții cărora li se administrează Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab sunt prezentate în tabelul 2.

Tabelul 1. Ajustări recomandate ale dozelor în caz de reacţii adverse*

Reacţie adversă Apariţia reacţiei Modificarea dozei adverse (doza de început = 100 mg la intervale aproximative de 12 ore) Trombocitopenie de gradul 3 Prima şi a doua Se va întrerupe administrarea Calquence. cu sângerare Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la valorile iniţiale, se poate relua administrarea Trombocitopenie de gradul 4 Calquence în doze de 100 mg la intervale de aproximativ 12 ore. Neutropenie de gradul 4 care A treia Se va întrerupe administrarea Calquence. persistă mai mult de 7 zile Odată ce toxicitatea s-a remis la gradul 1 sau la valorile iniţiale, se poate relua administrarea Toxicităţi non-hematologice Calquence în doze de 100 mg o dată pe zi. de gradul 3 sau mai severe A patra Se va întrerupe definitiv tratamentul cu Calquence.

*Reacţiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Naţional Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE), versiunea 5.0.

Tabelul 2. Recomandări privind ajustarea dozelor în cazul reacțiilor adverse de grad ≥ 3* la pacienții tratați cu Calquence în asociere cu bendamustină și rituximab

Reacție adversă Modificarea dozei de Modificarea dozei de Calquence bendamustinㆠNeutropenie În cazul neutropeniei de Se va întrerupe administrarea Calquence grad 3 sau 4‡: dacă neutropenia de grad 4 durează mai se va întrerupe mult de 7 zile. administrarea Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2 bendamustinei. sau la valorile inițiale, se poate relua Odată ce toxicitatea s-a administrarea Calquence cu doza de inițiere remis la grad ≤ 2 sau la (la prima apariție a reacției adverse) sau cu valorile inițiale, se poate frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic, relua administrarea (la a doua sau a treia apariție a reacției bendamustinei în doze de adverse).¶ 70 mg/m2. Se va întrerupe definitiv administrarea Se va întrerupe definitiv Calquence la a patra apariție a reacției administrarea adverse. bendamustinei dacă sunt necesare reduceri suplimentare ale dozelor. Trombocitopenie În cazul trombocitopeniei Se va întrerupe administrarea Calquence în de grad 3 sau 4: cazul apariției trombocitopeniei de grad 3 se va întrerupe cu sângerare semnificativă sau administrarea trombocitopeniei de grad 4. bendamustinei. Odată ce toxicitatea s-a remis la grad ≤ 2 Odată ce toxicitatea s-a sau la valorile inițiale, se poate relua remis la grad ≤ 2 sau la administrarea Calquence cu doza de inițiere valorile inițiale, se poate (la prima apariție a reacției adverse) sau cu relua administrarea frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic 4 Reacție adversă Modificarea dozei de Modificarea dozei de Calquence bendamustinㆠbendamustinei în doze de (la a doua sau a treia apariție a reacției 70 mg/m2. adverse).¶ Se va întrerupe definitiv În cazul apariției celei de-a treia reacții administrarea adverse de trombocitopenie cu sângerare bendamustinei dacă sunt semnificativă se va întrerupe definitiv necesare reduceri administrarea Calquence. suplimentare ale dozelor. Se va întrerupe definitiv administrarea Calquence la a patra apariție a reacției adverse.

valorile inițiale, se va relua frecvență redusă în doză de 100 mg zilnic administrarea (la a doua sau a treia apariție a reacției bendamustinei în doze de adverse).¶ 70 mg/m2. Se va întrerupe definitiv administrarea Se va întrerupe definitiv Calquence la a patra apariție a reacției administrarea adverse. bendamustinei dacă sunt necesare reduceri suplimentare ale dozelor.

Odată ce toxicitatea s-a Calquence în doza de inițiere (la prima remis la grad 1 sau la apariție a reacției adverse) sau cu frecvență valorile inițiale, se va relua redusă în doză de 100 mg zilnic (la a doua administrarea sau a treia apariție a reacției adverse).¶ bendamustinei în doze de Se va întrerupe definitiv administrarea 70 mg/m2. Calquence la a treia apariție a reacției Se va întrerupe definitiv adverse. administrarea bendamustinei dacă sunt necesare reduceri suplimentare ale dozelor. *Reacțiile adverse au fost clasificate pe grade de severitate conform Criteriilor de terminologie comună pentru evenimentele adverse ale Institutului Național Oncologic (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, NCI CTCAE) versiunea 4.03. † În cazul în care nu au fost prezentate anumite toxicități în acest tabel, vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului bendamustină. ‡ Se va lua în considerare administrarea factorilor de creștere mieloizi înainte de ajustarea dozelor de bendamustină. § Limfopenia de grad 4 este o reacție adversă așteptată în urma administrării tratamentului cu bendamustină și rituximab. Pot fi efectuate modificări ale dozelor doar dacă medicul investigator consideră aceste modificări ca fiind importante clinic, precum în cazul apariției infecțiilor recurente. ¶ Dozele pot fi crescute la valorile inițiale conform deciziei medicului investigator dacă pacientul tolerează doze reduse pentru ≥ 4 săptămâni.

Pentru informații suplimentare privind tratamentul toxicităților vă rugăm să consultați rezumatul caracteristicilor produsului fiecărui medicament administrat în asociere cu Calquence. 5 Interacţiuni

În tabelul 3 sunt prezentate recomandările cu privire la utilizarea Calquence concomitent cu inhibitori sau inductori ai CYP3A şi cu medicamente care reduc secreţia acidului gastric (vezi pct. 4.5).

Tabelul 3. Utilizarea concomitent cu inhibitori sau inductori ai CYP3A şi cu medicamente care reduc secreţia acidului gastric

Medicamentul administrat Recomandări privind utilizarea Calquence concomitent Utilizarea concomitentă trebuie evitată.

Inhibitor puternic al Dacă aceşti inhibitori se vor utiliza pe termen scurt (cum CYP3A ar fi anti-infecţioasele, utilizate până la şapte zile), tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt. Inhibitori CYP3A Nu este necesară ajustarea dozelor. Pacienţii trebuie Inhibitor moderat al monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor adverse în CYP3A cazul administrării de inhibitori moderaţi ai CYP3A. Inhibitor uşor al Nu este necesară ajustarea dozelor. CYP3A Inductori ai Inductor puternic al Utilizarea concomitentă trebuie evitată. CYP3A CYP3A Inhibitori de pompă de Utilizarea concomitentă trebuie evitată. protoni Medicamente Antagonişti ai Calquence trebuie administrat cu 2 ore înainte (sau la 10 ce reduc receptorilor ore după) administrarea unui antagonist al receptorilor secreţia de acid histaminergici H2 histaminergici H2. gastric Intervalul între administrările medicamentelor trebuie să Medicamente antiacide fie de cel puţin 2 ore.

Doze omise

Dacă pacientul omite să-și administreze o doză de Calquence şi au trecut mai mult de 3 ore de la momentul programat pentru administrare, pacientul trebuie instruit să ia următoarea doză conform schemei terapeutice obişnuite. Nu trebuie administrată o doză dublă de Calquence pentru a compensa doza omisă.

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţi vârstnici (vârsta ≥ 65 ani) (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Nu s-au efectuat studii clinice specifice la pacienţi cu insuficiență renală. Studiile clinice cu Calquence au inclus pacienţi cu insuficiență renală uşoară sau moderată. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (clearance al creatininei mai mare de 30 ml/min). Trebuie menţinută o hidratare adecvată şi nivelurile serice ale creatininei trebuie monitorizate periodic. La pacienţii cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30ml/min) se va administra Calquence numai dacă beneficiile tratamentului depăşesc riscurile şi aceşti pacienţi trebuie monitorizați cu atenţie pentru apariția semnelor de toxicitate. Nu există date provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă sau de la pacienţii dializaţi (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu există recomandări privind ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficiență hepatică uşoară sau moderată (Clasificarea Child-Pugh clasa A, Clasificarea Child-Pugh clasa B sau valori ale bilirubinei totale de 1,5 până la 3 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale [LSVN] şi orice valori ale AST). Cu toate acestea, pacienţii cu insuficiență hepatică moderată trebuie atent monitorizaţi pentru semne de toxicitate. Nu se recomandă utilizarea Calquence la pacienţi cu insuficiență hepatică severă (Clasificarea Child-Pugh clasa C sau valori ale bilirubinei totale de >3 ori mai mari decât LSVN şi orice valori ale AST) (vezi pct. 5.2).

Boală cardiacă severă

Pacienţii cu boli cardiovasculare severe au fost excluşi din studiile clinice privind Calquence.

Copii și adolescenți

Siguranţa şi eficacitatea administrării Calquence la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Calquence este indicat pentru administrare pe cale orală. Capsulele trebuie înghiţite întregi cu apă la aproximativ acelaşi moment în fiecare zi, împreună cu sau fără alimente (vezi pct. 4.5). Capsulele nu trebuie mestecate, dizolvate sau deschise, deoarece acest lucru poate modifica absorbţia medicamentului în organism.

Acalabrutinib şi metabolitul său activ sunt metabolizaţi preponderent de enzima 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4) şi ambii constituie substraturi pentru gp-P şi proteina de rezistență în cancerul mamar (breast cancer resistance protein, BCRP). Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de acalabrutinib Inhibitori ai CYP3A/gp-P Administrarea concomitentă cu un inhibitor puternic al CYP3A/gp-P (itraconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, timp de 5 zile) a crescut valorile Cmax şi ASC pentru acalabrutinib de 3,9 ori şi, respectiv, de 5,0 ori la voluntari sănătoşi (N=17). Administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A/gp-P trebuie evitată. În cazul în care este necesară utilizarea pe termen scurt a inhibitorilor puternici de CYP3A/gp-P (de exemplu, ketaconazol, conivaptan, claritromicină, indinavir, itraconazol, ritonavir, telaprevir, posaconazol, voriconazol), tratamentul cu Calquence trebuie întrerupt (vezi pct. 4.2). Administrarea concomitentă cu inhibitori moderați ai CYP3A (fluconazol 400 mg în doză unică sau isavuconazol 200 mg în doză repetată timp de 5 zile) la voluntari sănătoși a crescut valorile Cmax și ASC pentru acalabrutinib de 1,4 până la 2 ori, în timp ce valorile Cmax și ASC pentru metabolitul activ ACP- 5862 au scăzut de 0,65 ori până la 0,88 ori, comparativ cu administrarea acalabrutinib în monoterapie. Nu este necesară ajustarea dozei în cazul administrării concomitente cu inhibitori moderați ai CYP3A. Pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru apariția reacțiilor adverse (vezi pct. 4.2). Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de acalabrutinib Inductori ai CYP3A Administrarea concomitentă cu un inductor puternic al CYP3A (rifampicină în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 9 zile) a scăzut valorile Cmax şi ASC pentru acalabrutinib cu 68% şi, respectiv, cu 77% la voluntari sănătoşi (N=24). Administrarea concomitentă cu inductori potenţi ai activităţii CYP3A (de exemplu, fenitoină, rifampicină, carbamazepină) trebuie evitată. Utilizarea concomitentă a sunătorii trebuie evitată deoarece poate scădea în mod impredictibil concentraţiile plasmatice de acalabrutinib. Medicamente care scad secreţia de acid gastric Solubilitatea acalabrutinib scade odată cu creşterea pH-ului. Administrarea acalabrutinib concomitent cu un medicament antiacid (carbonat de calciu în doză de 1 g) a scăzut valoarea ASC a acalabrutinib cu 53% la subiecţi sănătoşi. Administrarea concomitent cu un inhibitor al pompei de protoni (omeprazol 40 mg timp de 5 zile) a scăzut ASC pentru acalabrutinib cu 43%. Dacă este necesar tratamentul cu un medicament care scade aciditatea gastrică, se va lua în considerare un medicament antiacid (precum carbonatul de calciu) sau un antagonist al receptorilor histaminergici H2 (de exemplu, ranitidină sau famotidină). În cazul utilizării medicamentelor antiacide, intervalul între administrările medicamentelor trebuie să fie de cel puţin 2 ore (vezi pct. 4.2). În cazul utilizării de antagonişti ai receptorilor histaminergici H2, Calquence trebuie administrat cu 2 ore înainte de (sau la

10 ore după) antagonistul respectiv.

Din cauza efectului de lungă durată al inhibitorilor de pompă de protoni, este posibil ca decalajul în timp faţă de momentul administrării dozelor de inhibitori de pompă de protoni să nu elimine riscul de interacţiune cu Calquence și de aceea trebuie evitată administrarea concomitentă (vezi pct. 4.2). Substanţe active ale căror concentraţii plasmatice pot fi modificate de Calquence Substraturi pentru CYP3A Pe baza datelor din studiile in vitro, nu se poate exclude posibilitatea ca acalabrutinib să inhibe CYP3A4 la nivel intestinal şi să crească astfel expunerea la medicamentele-substrat pentru CYP3A4 susceptibile a fi metabolizate de enzimele CYP3A din intestin. Se recomandă prudenţă în cazul utilizării acalabrutinib concomitent cu medicamente substrat pentru CYP3A4, cu interval terapeutic îngust şi care se administrează pe cale orală (precum ciclosporină, ergotamină, pimozidă). Efectul acalabrutinib asupra medicamentelor substrat pentru CYP1A2 Studiile in vitro indică faptul că acalabrutinib induce activitatea CYP1A2. Administrarea acalabrutinib concomitent cu substraturi pentru CYP1A2 (de exemplu, teofilină, cafeină) poate scădea expunerea la aceste medicamente. Efectele acalabrutinib şi ale metabolitului său activ, ACP-5862, asupra sistemelor transportoare de medicamente Acalabrutinib poate creşte expunerea la medicamentele substrat pentru BCRP (de exemplu, metotrexatul) administrate simultan, prin inhibiţia BCRP de la nivel intestinal (vezi pct. 5.2). Pentru a reduce la minimum posibilitatea unei interacţiuni la nivel gastrointestinal (GI), medicamentele substrat pentru BCRP cu administrare pe cale orală şi cu interval terapeutic îngust, precum metotrexatul, trebuie administrate cu cel puţin 6 ore înainte sau după acalabrutinib. ACP-5862 poate creşte expunerea la medicamentele substrat pentru MATE1 (de exemplu, metforminul) administrate simultan, prin inhibiţia MATE1 (vezi pct. 5.2). Pacienţii trataţi concomitent cu medicamente a căror eliminare depinde de transportorul MATE1 (precum metforminul) trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de modificare a tolerabilităţii ca urmare a creşterii expunerii la medicaţia administrată concomitent cu Calquence.

Femeile aflate la vârsta fertilă Femeile cu potenţial fertil trebuie sfătuite să nu rămână însărcinate pe durata tratamentului cu Calquence. Sarcina Nu există date sau există un volum limitat de date privind utilizarea acalabrutinib la femeile gravide. Pe baza rezultatelor din studiile la animale, este posibil să existe un risc pentru făt asociat cu expunerea la acalabrutinib pe durata sarcinii. Au fost observate cazuri de distocie (travaliu dificil sau prelungit) la şobolan, iar administrarea la femele de iepure gestante s-a asociat cu reducerea creşterii fetale (vezi pct. 5.3). Calquence nu trebuie utilizat pe durata sarcinii decât dacă starea clinică a femeii impune tratamentul cu acalabrutininb. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă acalabrutinib se excretă în laptele uman. Nu există date cu privire la efectele acalabrutinib asupra sugarului sau asupra producţiei de lapte. Prezenţa acalabrutinib şi a metabolitului său activ a fost depistată în laptele matern al femelelor de şobolan. Nu se poate exclude un risc pentru sugari. Mamele aflate în perioada de alăptare sunt sfătuite să nu alăpteze pe durata tratamentului cu Calquence şi timp de încă 2 zile după administrarea ultimei doze. Fertilitatea Nu există date privind efectele Calquence asupra fertilităţii la om. În cadrul unui studiu non-clinic în care s-a administrat acalabrutinib la şobolani masculi şi femele nu au fost observate efecte adverse asupra parametrilor de fertilitate (vezi pct. 5.3).