RCP · BRAFTOVI 50 mg
Fișă tehnică pentru profesioniști. Text oficial (ANMDMR).
- Denumire comună (DCI): BRAFTOVI 50 mg
- Cod ATC: L01EC03
- Forma farmaceutică: capsule
- Concentrație: 50mg
- Deținătorul autorizației: PIERRE FABRE MEDICAMENT PRODUCTION - FRANTA
Acțiune farmacologică
Doze și mod de administrare
Tratamentul cu encorafenib trebuie început și supravegheat de către un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.
Selecția pacienților
Înainte de a se administra encorafenib, mutația BRAF V600E a pacienților trebuie confirmată prin evaluarea cu un dispozitiv medical pentru diagnostic in vitro (IVD) care poartă marcajul CE, având o utilizare prevăzută corespunzătoare. În cazul în care nu este disponibil un IVD cu marcaj CE, trebuie utilizat un test alternativ validat.
Eficacitatea și siguranța encorafenib au fost stabilite numai la pacienții cu tumori de tip melanom ce exprimă mutațiile BRAF V600E și V600K, tumori colorectale ce exprimă mutația BRAF V600E sau NSCLC ce exprimă mutația BRAF V600E. Encorafenib nu trebuie utilizat la pacienți cu melanom malign cu BRAF de tip sălbatic, la pacienții cu cancer colorectal cu BRAF de tip sălbatic sau la pacienții cu NSCLC cu BRAF de tip sălbatic.
Doze
Melanom și NSCLC
Doza recomandată de encorafenib este de 450 mg (șase capsule de 75 mg) o dată pe zi, în combinație cu binimetinib.
Cancer colorectal
Doza recomandată de encorafenib este de 300 mg (patru capsule de 75 mg) o dată pe zi, în combinație cu cetuximab (administrare săptămânală) sau în combinație cu cetuximab (administrare la două săptămâni) și FOLFOX. Pentru dozele sau modificările recomandate ale dozelor de agenți chimioterapici administrați concomitent și ale cetuximabului, consultați informațiile despre medicament pentru aceste medicamente.
Modificarea dozei
Melanom și NSCLC
Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozei, întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului cu encorafenib (vezi Tabelele 1, 3 și 4).
Pentru informații privind dozele și modificările recomandate ale dozei de binimetinib, vezi pct. 4.2 din Rezumatul caracteristicilor produsului (RCP) pentru binimetinib.
Recomandările privind reducerea dozei de encorafenib sunt prezentate în Tabelul 1.
Tabelul 1: Modificările dozei recomandate de encorafenib utilizat în combinație cu binimetinib în indicațiile de melanom sau NSCLC
| Nivelul dozei | Doza de encorafenib utilizat în combinație cu binimetinib |
|---|---|
| Doza inițială | Șase capsule de 75 mg (450 mg) o dată pe zi |
| Prima reducere a dozei | Patru capsule de 75 mg (300 mg) o dată pe zi |
| A doua reducere a dozei | Trei capsule de 75 mg (225 mg) o dată pe zi |
| Modificare ulterioară | Pentru indicația de melanom: Există date limitate pentru reducerea dozei la 100 mg. Tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv dacă pacientul nu tolerează doza de 100 mg (două capsule de 50 mg) o dată pe zi. Pentru indicația de NSCLC: Tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv dacă pacientul nu tolerează doza de 225 mg (trei capsule de 75 mg) o dată pe zi. |
Administrarea de encorafenib într-o doză de 450 mg o dată pe zi în monoterapie nu este recomandată. Dacă tratamentul cu binimetinib este întrerupt temporar, doza de encorafenib trebuie redusă la 300 mg o dată pe zi în perioada întreruperii tratamentului cu binimetinib (vezi pct. 4.2 din RCP pentru binimetinib), întrucât encorafenib nu este bine tolerat la doza de 450 mg în monoterapie. Dacă tratamentul cu binimetinib este oprit definitiv, tratamentul cu encorafenib trebuie oprit.
Dacă tratamentul cu encorafenib este întrerupt temporar (vezi Tabelele 3 și 4), tratamentul cu binimetinib trebuie întrerupt. Dacă tratamentul encorafenib este oprit definitiv, atunci tratamentul cu binimetinib trebuie oprit.
Dacă apar toxicități asociate tratamentului, dozele de encorafenib și binimetinib trebuie reduse sau administrarea ambelor medicamente trebuie întreruptă sau oprită. Modificările dozei sunt necesare numai pentru binimetinib (reacțiile adverse asociate în principal cu binimetinib) în următoarele cazuri: dezlipirea epiteliului pigmentar retinian (DEPR), ocluzia venoasă retiniană (OVR), boala pulmonară interstițială/pneumonita, disfuncția cardiacă, creșterea valorilor creatinfosfokinazei (CK) și rabdomioliza, precum și tromboembolia venoasă (TEV).
Dacă apare una dintre aceste toxicități, vezi pct. 4.2 din RCP pentru binimetinib pentru instrucțiuni privind modificarea dozei de binimetinib.
Cancer colorectal
Abordarea terapeutică a reacțiilor adverse poate necesita reducerea dozei, întreruperea temporară sau oprirea definitivă a tratamentului cu encorafenib (vezi Tabelele 2, 3 şi 4).
Pentru informații privind dozele și modificările recomandate ale dozei de cetuximab și FOLFOX (5fluorouracil/acid folinic/oxaliplatin), vă rugăm să consultați RCP-urile corespunzătoare ale acestor medicamente.
Recomandările privind reducerea dozei de encorafenib sunt prezentate în Tabelul 2.
Tabelul 2: Modificările dozei recomandate de encorafenib utilizat în combinație cu cetuximab sau în combinație cu cetuximab și FOLFOX în indicația de CRC
| Nivelul dozei | Doza de encorafenib utilizat în combinație cu cetuximab sau în combinație cu cetuximab și FOLFOX |
|---|---|
| Doza inițială | Patru capsule de 75 mg (300 mg) o dată pe zi |
| Prima reducere a dozei | Trei capsule de 75 mg (225 mg) o dată pe zi |
| A doua reducere a dozei | Două capsule de 75 mg (150 mg) o dată pe zi Encorafenib trebuie întrerupt definitiv dacă pacientul nu poate tolera 150 mg (două capsule de 75 mg) o dată pe zi. |
Dacă tratamentul cu encorafenib este oprit definitiv, atunci tratamentul cu cetuximab trebuie oprit. FOLFOX în monoterapie poate fi continuat conform schemei standard.
Dacă tratamentul cu cetuximab este oprit definitiv, atunci tratamentul cu encorafenib trebuie oprit. FOLFOX în monoterapie poate fi continuat conform schemei standard.
Dacă tratamentul cu FOLFOX este oprit definitiv, atunci combinația de encorafenib și cetuximab poate fi continuată.
Melanom, cancer colorectal și NSCLC
Modificările dozei în caz de reacții adverse sunt indicate mai jos și în Tabelele 3 şi 4.
Pentru neoplasme maligne cutanate primare nou diagnosticate: pentru encorafenib, nu este necesară nicio modificare a dozei.
Pentru neoplasme maligne non-cutanate primare nou diagnosticate, pozitive pentru mutația RAS: trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu encorafenib.
Tabelul 3: Modificările dozei recomandate de encorafenib când este utilizat în combinație cu binimetinib sau în combinaţie cu cetuximab sau în combinație cu cetuximab și FOLFOX pentru anumite reacții adverse
| Severitatea reacției adversea | Encorafenib |
|---|---|
| Reacții cutanate | |
| • Gradul 2 | Tratamentul cu encorafenib trebuie menținut. Dacă erupția cutanată tranzitorie se agravează sau nu se ameliorează în interval de 2 săptămâni cu tratament, tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt până la ameliorarea până la gradul 0 sau 1, apoi reluat la aceeași doză. |
| • Gradul 3 | Tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt până la ameliorarea până la gradul 0 sau 1 și reluat la aceeași doză, în cazul unei prime apariții, sau la doză redusă, dacă este vorba despre o reacție recurentă de grad 3. |
| • Gradul 4 | Tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv. |
| Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP) | |
| • Gradul 2 | Tratamentul cu encorafenib trebuie menținut și trebuie inițiate măsuri suportive, cum este tratamentul topic. Dacă nu are loc nicio ameliorare în interval de 2 săptămâni în ciuda tratamentului suportiv, tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt până la ameliorarea până la gradul 0 sau 1 și reluat la aceeași doză sau la doză redusă. |
| • Gradul 3 | Tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt și trebuie inițiate măsuri suportive, cum este tratamentul topic, iar starea pacientului trebuie reevaluată săptămânal. Tratamentul cu encorafenib trebuie reluat la aceeași doză sau la doză redusă atunci când se atinge ameliorarea la gradul 0 sau 1. |
| Uveită, inclusiv irită și iridociclită | |
| • Gradul 1-3 | Dacă uveita de gradul 1 sau 2 nu răspunde la tratamentul ocular specific (de exemplu, tratament topic) sau în cazul uveitei de gradul 3, tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt și monitorizarea oftalmologică trebuie repetată în termen de 2 săptămâni. Dacă uveita este de gradul 1 și se ameliorează la gradul 0, tratamentul trebuie reluat la aceeași doză. Dacă uveita este de gradul 2 sau 3 și se ameliorează la gradul 0 sau 1, tratamentul trebuie reluat la doză redusă. Dacă nu are loc nicio ameliorare în termen de 6 săptămâni, monitorizarea oftalmologică trebuie repetată și tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv. |
| • Gradul 4 | Tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv și monitorizarea oftalmologică trebuie efectuată în scop de urmărire. |
| Prelungire a intervalului QTc | |
| • QTcF > 500 ms, modificare ≤ 60 ms față de valoarea anterioară tratamentului | Tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt (vezi monitorizarea la pct. 4.4). Tratamentul cu encorafenib trebuie reluat la doză redusă atunci când QTcF ≤ 500 ms. Tratamentul cu encorafenib trebuie oprit în cazul a mai mult de o recurență. |
| Severitatea reacției adversea | Encorafenib |
|---|---|
| • QTcF > 500 ms, modificare de > 60 ms față de valorile anterioare tratamentului | Tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv (vezi monitorizarea la pct. 4.4). |
| Modificări ale rezultatelor testelor funcției hepatice | |
| • Gradul 2 (aspartat aminotransferază (AST) sau alanin aminotransferază (ALT) >3x – ≤ 5x limita superioară a valorilor normale [LSN]) | Tratamentul cu encorafenib trebuie menținut. Dacă nu are loc nicio ameliorare în interval 4 săptămâni, tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt până la ameliorarea până la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale/anterioare tratamentului, apoi reluat la aceeași doză. |
| • Prima apariție, gradul 3 (AST sau ALT >5x LSN și bilirubinemie >2x LSN) | Tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni. • În cazul ameliorării la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă. • Dacă nu are loc nicio ameliorare, tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv. |
| • Prima apariție, gradul 4 (AST sau ALT >20 LSN) | Tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni. • În cazul ameliorării la gradul 0 sau 1 sau la valorile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă. • Dacă nu are loc nicio ameliorare, tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv. Ca alternativă, tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv. |
| • Recurență, gradul 3 (AST sau ALT >5x LSN și bilirubinemie >2x LSN) | Trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu encorafenib. |
| • Recurență, gradul 4 (AST sau ALT >20 LSN) | Tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv. |
a Criteriile de terminologie comună pentru evenimente adverse ale Institutului Național al Cancerului (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events – NCI CTCAE), versiunea 4.03
Tabelul 4: Modificările dozei recomandate de encorafenib când este utilizat în combinație cu binimetinib sau în combinaţie cu cetuximab sau în combinație cu cetuximab și FOLFOX pentru alte reacții adverse
| Severitatea reacției adverse | Encorafenib |
|---|---|
| • Reacții adverse recurente sau intolerabile de gradul 2 • Prima apariție a reacțiilor adverse de gradul 3 | Tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni. • În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la nivelurile inițiale, tratamentul trebuie reluat la doză redusă. • Dacă nu are loc nicio ameliorare, tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv. |
| • Prima apariție a oricărei reacții adverse de gradul 4 | Tratamentul cu encorafenib trebuie întrerupt timp de până la 4 săptămâni • În cazul ameliorării până la gradul 0 sau 1 sau la nivelurile inițiale, trebuie reluat tratamentul la doză redusă. • Dacă are loc nicio ameliorare, tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv. Ca alternativă, tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv. |
| • Reacții adverse recurente de gradul 3 | Trebuie luată în considerare oprirea definitivă a tratamentului cu encorafenib. |
| • Reacții adverse recurente de gradul 4 | Tratamentul cu encorafenib trebuie oprit definitiv. |
Durata tratamentului
Tratamentul trebuie continuat până ce pacientul nu mai obține niciun beneficiu sau până la apariția de toxicități inacceptabile.
Doze omise
În caz de omitere a unei doze de encorafenib, aceasta nu trebuie administrată dacă timpul rămas până la următoarea doză programată este mai mic de 12 ore.
Vărsături
În caz de vărsături după administrarea unei doze de encorafenib, pacientul nu trebuie să repete administrarea dozei, ci trebuie să ia următoarea doză programată.
Grupe speciale de pacienți
Pacienți vârstnici
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta de 65 de ani și peste (vezi pct. 5.2).
Insuficiență hepatică
Pacienții cu insuficiență hepatică uşoară până la severă pot prezenta o expunere sporită la encorafenib (vezi pct. 5.2).
Administrarea de encorafenib trebuie efectuată cu precauție, la o doză de 300 mg o dată pe zi, la pacienții cu insuficiență hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A).
Nu se poate face nicio recomandare de dozare pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) sau severă (Child-Pugh clasa C).
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală uşoară sau moderată; acest fapt a fost determinat pe baza unei analize farmacocinetice (FC) la nivel de populație. Nu există date clinice pentru encorafenib la pacienții cu insuficiență renală severă. Prin urmare, necesitatea unei potențiale ajustări a dozei nu poate fi stabilită. Encorafenib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4 și 5.2).
Copii și adolescenți
Siguranța și eficacitatea encorafenib la copii și adolescenți nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.
Mod de administrare
Braftovi este indicat pentru administrare orală. Capsulele trebuie înghițite întregi, cu apă. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente. Administrarea concomitentă de encorafenib și suc de grepfrut trebuie evitată (vezi pct. 4.4 și 4.5).
Pentru pacienţii care nu pot înghiţi, capsulele Braftovi pot fi desfăcute și conținutul dispersat într-o cantitate mică (aproximativ 20 ml) de piure de mere şi administrat imediat.
Interacțiuni
Efectele altor medicamente asupra encorafenib Encorafenib este metabolizat în principal de către CYP3A4. Inhibitorii CYP3A4 Administrarea concomitentă a unui inhibitor moderat (diltiazem) și a unuia puternic (posaconazol) al CYP3A4 cu o doză unică de encorafenib la voluntari sănătoși a avut ca rezultat o creștere de 2 și respectiv de 3 ori a ariei de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) și o creștere de 44,6 %, respectiv 68,3 % a valorilor maxime ale concentrației plasmatice de encorafenib (Cmax). Predicțiile bazate pe modele evidențiază că efectul posaconazolului, după administrări repetate, ar putea fi similar pentru ASC (creștere de 3 ori) și ușor mai mare pentru Cmax (creștere de 2,7 ori). Predicțiile bazate pe modele pentru ketoconazol sugerează o creștere de aproximativ 5 ori pentru ASC a encorafenib și o creștere de 3-4 ori a Cmax de encorafenib după administrarea de encorafenib 450 g şi, respectiv, 300 g zilnic. Prin urmare, trebuie evitată administrarea concomitentă a encorafenib și a inhibitorilor puternici ai CYP3A4 (din cauza expunerii crescute la encorafenib și a creșterii potențiale a toxicității, vezi pct. 5.2). Exemple de inhibitori puternici ai CYP3A4 includ, dar nu se limitează la: ritonavir, itraconazol, claritromicină, telitromicină, posaconazol și suc de grepfrut. Dacă utilizarea concomitentă a unui inhibitor puternic al CYP3A nu poate fi evitată, pacienții trebuie monitorizați cu atenție în scop de siguranță. Administrarea concomitentă a inhibitorilor moderați ai CYP3A4 trebuie efectuată cu precauție. Exemple de inhibitori moderați ai CYP3A4 includ, dar nu se limitează la: amiodaronă, eritromicină, fluconazol, diltiazem, amprenavir și imatinib. La administrarea concomitentă de encorafenib cu un inhibitor moderat al CYP3A, pacienții trebuie monitorizați cu atenție în scop de siguranță. Inductorii CYP3A4 Administrarea concomitentă a encorafenib și a unui inductor puternic al CYP3A4 nu a fost evaluată într-un studiu clinic; este, însă, probabilă o reducere a expunerii la encorafenib, ceea ce poate compromite eficacitatea encorafenib. Exemple de inductori puternici ai CYP3A4 includ, dar nu se limitează la: carbamazepină, rifampicină, fenitoină și sunătoare. Trebuie luate în considerare alte medicamente, cu potențial inexistent până la moderat de inducere a CYP3A. Efectele encorafenib asupra altor medicamente Substraturile CYP Encorafenib acționează ca inductor puternic al CYP3A4. Utilizarea concomitentă cu medicamente care sunt substraturi ale CYP3A4 (de exemplu, contraceptivele hormonale) poate avea ca rezultat pierderea eficacității acestor medicamente. În cazul în care administrarea concomitentă de substraturi ale CYP3A4 cu indice terapeutic îngust nu poate fi evitată, doza acestor substraturi se va ajusta în conformitate cu RCP-ul aprobat al fiecărui medicament. Encorafenib este un inhibitor al UGT1A1. Este posibil ca medicamentele care sunt substraturi ale UGT1A1 (de exemplu, raltegravir, atorvastatină, dolutegravir) care au fost administrate concomitent să fi crescut expunerea și, prin urmare, acestea trebuie administrate cu precauție. Efectele encorafenib asupra binimetinib Deși encorafenib este un inhibitor reversibil relativ puternic al UGT1A1, nu au fost observate clinic diferențe în expunerea la binimetinib atunci când acesta a fost administrat concomitent cu encorafenib. Substraturile transportorilor In vivo, encorafenib este un inhibitor al OATP1B1, OATP1B3 și/sau BCRP. Administrarea concomitentă de encorafenib cu substraturi OATP1B1, OATP1B3 sau BCRP (cum sunt rosuvastatină, atorvastatină, metotrexat) poate duce la concentrații ridicate (vezi pct. 5.2). In vitro, encorafenib inhibă potențial un număr de alți transportatori. Medicamentele care sunt substraturi ale transportorilor renali OAT1, OAT3, OCT2 (cum sunt furosemid sau penicilină) sau medicamentele care sunt substraturi ale transportorilor hepatici OCT1 (cum este bosentan) sau substraturi ale gp-P (cum este posaconazol) ar putea avea, de asemenea, expunere ridicată. Prin urmare, aceste medicamente, substraturi ale transportatorilor trebuie administrate concomitent cu precauție.
Sarcină și alăptare
Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepția la femei Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu encorafenib și timp de cel puțin 1 lună după administrarea ultimei doze. Encorafenib poate reduce eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Prin urmare, se recomandă ca pacientele care utilizează măsuri contraceptive hormonale să utilizeze o metodă suplimentară sau alternativă, cum este o metodă de tip barieră (de exemplu, prezervativ) în timpul tratamentului cu encorafenib și timp de cel puțin 1 lună după administrarea ultimei doze. Sarcina Datele provenite din utilizarea encorafenib la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Encorafenib nu este recomandat în timpul sarcinii și la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Dacă encorafenib este utilizat în timpul sarcinii sau dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu encorafenib, pacienta trebuie informată în privința pericolului potențial pentru făt. Alăptarea Nu se cunoaște dacă encorafenib sau metaboliții acestuia se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuții/sugarii alăptați. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abține de la tratamentul cu encorafenib având în vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea Nu există date privind efectele encorafenib asupra fertilității la om. Pe baza constatărilor la animale, utilizarea encorafenib poate afecta fertilitatea la masculii cu potențial fertil (vezi pct. 5.3). Întrucât relevanța clinică a acestui fapt nu este cunoscută, pacienții de sex masculin trebuie informați în privința riscului potențial de afectare a spermatogenezei.
