RCP · ACCOFIL 70 MU/0,73 ml

Tratamentul cu Accofil trebuie administrat numai în colaborare cu un centru oncologic cu experienţă legată de tratamentul cu factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G-CSF) şi de hematologie şi care dispune de facilităţile necesare pentru diagnostic. Procedurile de mobilizare şi afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru de hematologie - oncologie, cu suficientă experienţă în acest

2 domeniu şi în care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.

Doze Chimioterapia citotoxică stabilită

Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU (5 µg)//kg/zi. Prima doză de Accofil trebuie administrată la cel puţin 24 ore după chimioterapia citotoxică. În studiile clinice randomizate a fost utilizată o doză de 230 µg/m2/zi (între 4,0 și 8,4 µg/kg/zi), cu administrare subcutanată.

Dozajul zilnic cu filgrastim trebuie continuat până când s-a depăşit numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. În urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame şi leucemie limfoidă, se aşteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile. În urma tratamentului de inducţie şi consolidare pentru leucemia mieloidă acută, durata tratamentului poate fi substanţial mai lungă (până la 38 zile), în funcţie de tipul, doza şi schema chimioterapiei citotoxice utilizate.

La pacienţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, se observă de obicei o creştere tranzitorie a numărului de neutrofile la 1-2 zile de la iniţierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un răspuns terapeutic susţinut, terapia cu filgrastim nu trebuie întreruptă înainte ca numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse să fie depăşit şi numărul de neutrofile să revină în intervalul normal. Nu se recomandă întreruperea prematură a terapiei cu filgrastim înainte de momentul atingerii numărului minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse.

Pacienţi trataţi cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă Doza recomandată de iniţiere a tratamentului cu filgrastim este de 1,0 MU (10 µg )/kg/zi. Prima doză de filgrastim trebuie administrată la cel puţin 24 de ore după chimioterapia citotoxică şi la cel puţin 24 de ore de la infuzia de măduvă.

Odată ce numărul minim de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, doza zilnică de filgrastim trebuie ajustată treptat, în funcţie de răspunsul neutrofilelor, după cum urmează:

Număr de neutrofile Ajustarea dozei de filgrastim > 1,0 x 109/l pentru 3 zile consecutiv Reducere la 0,5 MU (5 µg)/kg şi zi În continuare, dacă NAN rămâne > 1,0 x Întreruperea tratamentului cu filgrastim 109/l pentru încă 3 zile consecutiv Dacă NAN scade la < 1,0 x 109/l în timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescută din nou, conform paşilor de mai sus NAN = număr absolut de neutrofile

Pentru mobilizarea CPSP la pacienţi cărora li se administrează terapie mielosupresivă sau mieloablativă, urmată de transplant de CPSP autologe

Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandată de filgrastim, când este utilizat în monoterapie, este de 1,0 MU (10 µg)/kg/zi, timp de 5–7 zile consecutiv. Planificarea în timp a leucaferezei: 1 sau 2 leucafereze în zilele 5 şi 6 sunt adesea suficiente. În alte circumstanţe poate fi necesară o leucafereză suplimentară. Administrarea filgrastimului trebuie menţinută până la ultima leucafereză.

Doza recomandată de filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă este de 0,5 MU (5 µg)/kg/zi, din prima zi după terminarea chimioterapiei, până când numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. Leucafereza trebuie efectuată în timpul perioadei în care NAN creşte de la < 0,5 x 109/l la > 5,0 x 109/l. Pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie extensivă, o singură leucafereză este adesea suficientă. În alte circumstanţe, este recomandată o leucafereză suplimentară.

Pentru mobilizarea CPSP la donatori normali înainte de transplantul de CPSP alogene

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, filgrastim trebuie administrat în doză de 1,0 MU (10 µg)/kg/zi timp de 4 până la 5 zile consecutiv. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 şi continuată până în ziua 6, dacă este necesar, pentru a colecta 4 x 106 celule CD34+/kg greutate corporală primitor.

La pacienţi cu neutropenie cronică severă (NCS) Neutropenie congenitală

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului este de 1,2 MU (12 µg)/kg şi zi, în doză unică sau în doze divizate.

Neutropenie idiopatică sau ciclică Doza recomandată de iniţiere a tratamentului este de 0,5 MU (5 µg)/kg şi zi, în doză unică sau în doze divizate.

Ajustări ale dozei Filgrastim trebuie administrat zilnic, prin injecție subcutanată, până când numărul de neutrofile a fost atins şi poate fi menţinut la mai mult de 1,5 x 109/l. După obţinerea răspunsului vizat, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine această valoare. Administrarea zilnică pe termen lung este necesară pentru a menţine un număr adecvat de neutrofile. După una sau două săptămâni de terapie, doza iniţială poate fi dublată sau redusă la jumătate, în funcţie de răspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustată individual, la intervale de 1 până la 2 săptămâni, pentru a menţine numărul mediu de neutrofile între 1,5 x 109/l și 10 x 109/l. O schemă de creştere mai rapidă a dozei poate fi luată în considerare la pacienţii care prezintă infecţii severe. În studiile clinice, 97% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au prezentat un răspuns complet la doze ≤ 24 µg/kg şi zi. Siguranţa pe termen lung a administrării filgrastimului în doze de peste 24 µg/kg şi zi la pacienţii cu NCS nu a fost stabilită.

La pacienţi cu infecţie cu HIV

Pentru remiterea neutropeniei Doza recomandată de iniţiere a tratamentului cu filgrastim este de 0,1 MU (1 µg)/kg şi zi până la maxim 0,4 MU (4 µg)/kg şi zi până la un număr normal este atins şi poate fi menţinut (NAN > 2,0 x 109/l). În studiile clinice, mai mult de 90% dintre pacienţi au răspuns la aceste doze, determinând inversarea neutropeniei într-o perioadă mediană de 2 zile.

La un număr mic de pacienţi (< 10%), doze de până la 1,0 MU (10 µg)/kg şi zi, au fost necesare pentru a obţine remisia neutropeniei.

Pentru menţinerea numărului normal de neutrofile Când s-a obţinut remisia neutropeniei, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine un număr normal de neutrofile. Se recomandă ajustarea dozei iniţiale prin administrarea la intervale de două zile a dozei de 30 MU (300 µg) pe zi. Poate fi necesară ajustarea ulterioară a dozei, în funcţie de numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a menţine numărul de neutrofile la valori > 2,0 x 109/l. În studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU (300 µg) pe zi, timp de 1-7 zile pe săptămână, pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/l, mediana frecvenţei dozei fiind de 3 zile pe săptămână. Administrarea pe termen lung poate fi necesară pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/l.

Grupe speciale de pacienți Vârstnici

Studiile clinice efectuate cu filgrastim au inclus un număr redus de pacienţi vârstnici, însă nu s-au efectuat studii speciale la această grupă de pacienţi şi, prin urmare, nu se pot face recomandări specifice privind dozele.

Pacienţi cu insuficienţă renală Studiile cu filgrastim la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale sau hepatice demonstrează

4 că acesta prezintă un profil farmacocinetic şi farmacodinamic similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi. Ajustarea dozei nu este necesară în aceste circumstanţe.

Utilizarea la copii şi adolescenţi în cazuri de NCS şi cancer Şaizeci şi cinci de procente dintre pacienţii studiaţi în programul de studii pentru NCS aveau vârsta sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost clară în cazul acestei grupe de vârstă, care a inclus majoritatea pacienților cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferențe între profilurile de siguranță ale pacienților copii și adolescenți tratați pentru NCS.

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii, cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Recomandările privind dozele la copii şi adolescenţi sunt similare celor pentru adulţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.

Mod de administrare

Chimioterapia citotoxică stabilită Filgrastim poate fi administrat sub formă de injecţii zilnice subcutanate sau sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică diluată cu soluţie de glucoză 5%, administrată în decurs de 30 minute (vezi pct. 6.6). Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor. Un studiu în care s-a administrat o doză unică a scos în evidenţă faptul că doza administrată pe cale intravenoasă poate scădea durata efectului. Nu este clară relevanţa clinică a acestei constatări în cazul administrării unor doze repetate. Alegerea căii de administrare trebuie să depindă de circumstanţele clinice individuale.

La pacienţi trataţi cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 minute sau de 24 de ore sau prin perfuzie subcutanată continuă, timp de 24 ore. Filgrastim trebuie diluat în 20 ml soluţie de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Pentru mobilizarea CPSP la pacienții care urmează tratament mielosupresor sau mieloablativ urmat de transplant autolog de CPSP Filgrastim pentru mobilizarea CPSP în monoterapie: Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie continuă subcutanată cu durata de 24 de ore sau prin injecție subcutanată. Pentru perfuzii, filgrastimul trebuie diluat cu 20 ml de soluție de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapie mielosupresivă: Filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali înainte de transplantarea de CPSP alogene Filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

La pacienţi cu neutropenie cronică severă (NCS) Neutropenie congenitală, ciclică sau idiopatică, filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

La pacienţi cu infecţie cu HIV Remiterea neutropeniei şi menţinerea numărului normal de neutrofile: filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului în aceeaşi zi în care s-a administrat chimioterapia citotoxică mielosupresivă nu au fost stabilite în mod definitiv. Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă, la chimioterapia citotoxică mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 24 ore înaintea chimioterapiei şi 24 ore după chimioterapie. Datele preliminare de la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu filgrastim şi 5-fluorouracil indică faptul că poate fi exacerbată severitatea neutropeniei. Interacţiunile posibile cu alţi factori de creştere hematopoietici şi cu citokine nu au fost încă investigate în studii clinice. Deoarece litiul facilitează eliberarea de neutrofile, este posibil ca litiul să potenţeze efectul filgrastimului. Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată în mod specific, nu există dovezi cu privire la faptul că asemenea interacţiune ar fi dăunătoare.

Sarcina Volumul de date provenite din utilizarea filgrastimului la femeile gravide este inexistent sau limitat. Studiile la animale au demonstrat toxicitatea reproductivă. O incidenţă crescută a pierderii embrionare a fost observată la iepuri, la valori mult mai ridicate faţă de expunerea clinică și în prezența toxicității materne (vezi pct. 5.3). În literatura de specialitate există raportări conform cărora s-a demonstrat trecerea filgrastimului prin placentă la femeile gravide. Filgrastimul nu este recomandat în timpul sarcinii. Alăptarea Nu se cunoaște dacă filgrastim/metaboliții acestuia sunt excretați în laptele matern. Nu poate fi exclus riscul la adresa nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/oprit tratamentul cu filgrastim, ținând cont de beneficiile alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă. Fertilitatea Filgrastim nu a afectat performanța reproductivă sau fertilitatea la șobolanii masculi și femele (vezi pct. 5.3).