ZYNYZ 500 mg
cesita imunosupresie, insuficiență hepatică sau renală severă, boală cardiacă semnificativă
clinic, antecedente de transplant de organ, un indice de performanță al Grupului Estic de Cooperare în
Domeniul Oncologiei (Eastern Cooperative Oncology Group, ECOG) (PS) ≥ 2 sau dovezi de boală
pulmonară interstițială sau pneumonită non-infecțioasă activă nu au fost eligibili. Pacienții cărora nu li
se administrase anterior alt tratament sistemic în afară de un agent de radiosensibilizare sau terapie
neoadjuvantă sau adjuvantă finalizată > 6 luni înainte de includerea în studiu au fost eligibili și de
asemenea pacienții cu rezultat HIV pozitiv dacă prezentau o încărcare virală nedetectabilă, un număr
CD4+ ≥ 200 celule/microlitru și le administra terapie antiretrovirală. În studiu nu au fost înrolați
pacienți cărora li s-a administrat anterior tratament cu terapii țintite PD-(L)1.
Randomizarea a fost stratificată în funcție de expresia PD-L1 (< 1% față de ≥ 1%), regiune și
anvergura bolii (recidivantă local față de metastatică). Pacienții au fost randomizați (1:1) pentru a li se
• Retifanlimab 500 mg intravenos o dată la 4 săptămâni în Ziua 1, carboplatină ASC de 5 mg/ml
în Ziua 1 și paclitaxel 80 mg/m2 în Zilele 1, 8 și 15 timp de 6 cicluri, urmate de retifanlimab
• Placebo intravenos o dată la 4 săptămâni în Ziua 1, carboplatină ASC 5 mg/ml în Ziua 1 și
paclitaxel 80 mg/m2 în Zilele 1, 8 și 15 timp de 6 cicluri, urmate de placebo 500 mg intravenos
Tratamentul cu retifanlimab a continuat până la evoluția bolii, toxicitate inacceptabilă, deces sau
retragere a consimțământului, timp de până la 12 luni. Au fost efectuate evaluări ale răspunsului
tumoral o dată la 8 săptămâni pe toată perioada tratamentului. Pacienții cărora li s-a administrat
placebo în asociere cu carboplatină și paclitaxel și care au prezentat evoluție documentată a bolii
(verificată de către o comisie centrală independentă de analiză în regim orb (BICR)) au avut opțiunea
de a li se administra retifanlimab 500 mg în monoterapie în cadrul unei perioade de tratament
În rândul celor 308 pacienți înrolați, vârsta mediană a fost 62 ani (interval: 29-86 ani), 31 (10,1%)
dintre aceștia având vârsta 75 ani sau peste; 27,9% dintre pacienți erau de sex masculin, 87,3% dintre
pacienți erau caucazieni, iar indicele de performanță ECOG a fost 0 (54,5%) sau 1 (45,1%). S-a
raportat că 71% efectuaseră anterior radioterapie și 34,7% fuseseră supuși unei intervenții chirurgicale.
4% dintre pacienți aveau rezultat HIV pozitiv. 83% dintre pacienți aveau boală metastatică la
momentul inițial. Expresia PD-L1 ≥ 1% a fost prezentă la 91% dintre tumori.
Principalul criteriu final de evaluare a eficacității a fost reprezentat de supraviețuirea fără evoluția bolii
(SFEV), evaluat de o BICR conform Criteriilor de Evaluare a Răspunsului în Tumorile Solide
(RECIST) v1.1, iar principalul criteriu final secundar de evaluare a fost reprezentat de supraviețuirea
globală (SG). Alte criterii finale secundare de evaluare a eficacității au inclus rata de răspuns obiectiv
Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în rezumat în Tabelul 3, Figura 1 și Figura 2.
Tabelul 3: Rezultate de eficacitate în studiul POD1UM-303/InterAACT-2 la pacienți cu CCSCA
metastatic sau inoperabil și recidivant local
ZYNYZ în asociere cu Placebo în asociere cu
Mediana în luni (IÎ 95%) 9,3 (7,5; 11,3) 7,4 (7,1; 7,7)
Indice de risc (IÎ 95%) 0,63 (0,47; 0,84)
Mediana în luni (IÎ 95%) 32,8 (25,7; 44,5) 22,2 (15,7; 27,2)
Indice de risc (IÎ 95%) 0,75 (0,55; 1,01)
Rata de răspuns obiectiv (IÎ 95%) 55,8% (47,6; 63,8) 44,2% (36,2; 52,4)
b Durata mediană a monitorizării pentru SFEV: ZYNYZ în asociere cu carboplatină și paclitaxel = 7,6 luni (interval:
0-33,9 luni); placebo în asociere cu carboplatină și paclitaxel = 7,1 luni (interval: 0-27,4 luni).
c Valoarea p bilaterală pe baza testului de rang logaritmic stratificat.
d Pe baza analizei finale; SG nu a atins pragul prespecificat pentru semnificație statistică.
Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru SFEV în studiul POD1UM-303/InterAACT-2 (analiza
ZYNYZ + carboplatina + 154 139 117 103 75 59 54 47 42 37 35 29 26 23 20 18 14 12 8 7 5 4 3 1 0
PIacebo + carboplatina + 154 128 100 84 54 39 28 23 21 19 18 16 13 9 7 7 4 4 3 2 0
Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru SG în studiul POD1UM-303/InterAACT-2 (analiza
ZYNYZ + carboplatina + 154 139 126 102 89 81 60 47 30 13 6 0
PIacebo + carboplatina + 154 140 112 88 77 65 50 36 26 11 4 1 0
0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48
Eficacitatea și siguranța retifanlimab au fost studiate în studiul POD1UM-201, un studiu multiregional
în regim deschis, cu un singur grup de tratament, în care au fost înrolați pacienți cu CCM metastatic
sau avansat local, recidivant, cărora nu li se administrase anterior tratament sistemic pentru boala în
stadiu avansat. Pacienții cu boală autoimună activă sau cu o afecțiune medicală care necesita
imunosupresie, insuficiență hepatică sau renală severă, boală cardiacă semnificativă clinic, antecedente
de transplant de organ sau un indice ECOG PS ≥ 2 nu au fost eligibili. Pacienții cu rezultat HIV
pozitiv, cu încărcare virală nedetectabilă, un număr CD4+ ≥ 300 celule/microlitru, cărora li se
administra tratament cu antiretrovirale, au fost eligibili.
Pacienților li s-a administrat retifanlimab 500 mg o dată la 4 săptămâni până la evoluția bolii sau
toxicitate inacceptabilă timp de maxim 2 ani. Evaluarea eficacității a avut loc o dată la 8 săptămâni în
primul an de tratament și o dată la 12 săptămâni ulterior. Valoarea rezultatului principal de eficacitate
aferentă ratei de răspuns obiectiv confirmate și durata răspunsului au fost evaluate de o comisie
centrală independentă de analiză conform RECIST v1.1. Toate răspunsurile în curs au fost
În total, 101 pacienți au fost supuși analizei de eficacitate. Vârsta mediană a pacienților înrolați a fost
71,1 ani (interval: 38-90 ani), din care 39 (39%) aveau vârsta 75 ani sau peste; 67,3% dintre pacienți
erau de sex masculin, toți pacienții în afară de unul erau caucazieni, iar indicele de performanță al
Grupului Estic de Cooperare în Domeniul Oncologiei (Eastern Cooperative Oncology Group) a fost
0 (73,3%) sau 1 (26,7%). 37% dintre pacienți au raportat că efectuaseră anterior radioterapie și 68,3%
fuseseră supuși anterior unei intervenții chirurgicale. 90% dintre pacienți aveau boală metastatică. Un
pacient avea rezultat HIV pozitiv. Majoritatea probelor tumorale testate (72,3%) au prezentat rezultat
pozitiv pentru poliomavirusul cu celule Merkel (MCPyV).
Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în rezumat în Tabelul 4. Durata mediană a tratamentului a
fost 10,3 luni (interval: 1 zi-24,8 luni).
Tabelul 4: Rezultate de eficacitate în studiul POD1UM-201 la pacienți cu CCM metastatic sau
Rata de răspuns obiectiv (IÎ 95%) 53,5% (43,3; 63,5)
IÎ = interval de încredere; NE = neestimabil; + denotă răspuns în curs.
Durata mediană a monitorizării: 17,6 luni (interval: 1,1-38,7 luni).
A fost observată activitate clinică indiferent de statusul PD-L1 sau MCPyV. Tabelul 5 prezintă în
rezumat ratele de răspuns obiectiv în funcție de expresia tumorală a PD-L1 și de statusul MCPyV la