OJEMDA 25 mg/ml

mediană de 3 scheme de tratament sistemice anterioare (interval: 1 până la 9), inclusiv

22 %, 26 %, 21 % și 30 % care au primit 1, 2, 3 și, respectiv, > 3 scheme de tratament sistemice

anterioare. Cele mai frecvente terapii sistemice anterioare au fost schemele de tratament de

chimioterapie (carboplatină și vincristină). 46 de pacienți (60 %) au primit tratament anterior cu un

inhibitor al căii kinazei MAP. Cele mai frecvente localizări tumorale au fost calea optică (51 %),

structurile mediane profunde (12 %), trunchiul cerebral (8 %), cerebelul (7 %) și emisfera cerebrală

(5 %). 63 de pacienți (83 %) au avut o fuziune sau rearanjare BRAF și 13 pacienți (17 %) au avut o

Durata mediană a tratamentului a fost de 23,7 luni (interval 0,7 până la 32,1 luni).

Conform protocolului, pacienții ar putea, de asemenea, să intre într-o pauză opțională de administrare

a medicamentelor după finalizarea a 26 de cicluri de terapie/24 de luni de tratament și la discreția

investigatorului: 43 % (33/76) pacienți se aflau într-o pauză de administrare a medicamentelor, 14 %

(11/76) pacienți au continuat tratamentul. Dintre pacienții care au intrat într-o pauză de administrare a

medicamentelor, 3 pacienți (9,1 %) au fost tratați repetat cu tovorafenib după dovezi clinice sau

Conform criteriilor RANO HGG, pentru evaluări independente, dintre cei 69 de pacienți evaluabili,

ORR a fost de 71,0% (58,8; 81,3; IÎ 95%), 23,2% dintre pacienți având răspuns complet, 47,8%

răspuns parțial și 21,7% boală stabilă. Durata mediană de răspuns a fost de 19,7 luni (95% IÎ: 13,7, NE

Rezultatele privind eficacitatea conform criteriilor RAPNO LGG sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea bazate pe evaluarea independentă în studiul

ORR (CR+PR+MR) IÎ 95 %a 52,6 % (40,8; 64,2)

Mediană (IÎ 95 %)b, luni 18,0 (12,0; 22,8)

Rata DoR la ≥ 12 luni (IÎ 95 %)b 65,0 % (48.2%, 77.6%)

Rata DoR la ≥ 24 luni (IÎ 95 %)b 25,6 % (11.4%, 42.6%)

RAPNO-LGG = Evaluarea răspunsului în neurooncologia pediatrică pentru gliom de grad scăzut (Response

Assessment in Paediatric Neuro-Oncology for Low Grade Glioma); IÎ = interval de încredere.

*Cel puțin o leziune măsurabilă prin criteriile imagistice relevante la intrarea în studiu pe baza criteriilor

aPe baza intervalului exact de încredere Clopper-Pearson.

Agenția Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligația de depunere a rezultatelor

studiului FIREFLY-2 până în iulie 2030 privind Ojemda la una sau mai multe subgrupe de copii și

adolescenți în tratamentul gliomului pediatric de grad scăzut (vezi pct. 4.2 pentru informații privind

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiționată”. Aceasta

înseamnă că sunt așteptate date suplimentare referitoare la acest medicament. Agenția Europeană

pentru Medicamente va revizui informațiile noi privind acest medicament cel puțin o dată pe an și

acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

Parametrii farmacocinetici ai tovorafenib sunt prezentați ca medie (CV%), cu excepția cazului în care

se indică altfel. Pe baza modelării pop-PK, concentrația maximă la starea de echilibru a tovorafenib

(C ) este de 6,9 µg/ml (23 %), iar aria de sub curba concentrație-timp (ASC) este de

508 µg.h/ml (31 %). Timpul până la atingerea stării de echilibru a tovorafenib este de 12 zile (33 %).

Expunerea la tovorafenib crește proporțional cu doza. Nu are loc o acumulare de tovorafenib

semnificativă din punct de vedere clinic.

Pe baza studiului clinic la voluntari sănătoși, timpul median (minim, maxim) de atingere a

concentrației plasmatice maxime (T ) pentru tovorafenib este de 3 ore (1,5; 4 ore), după o singură

Pe baza studiului clinic la voluntari sănătoși, nu s-au observat diferențe semnificative clinic aleC și

ASC ale tovorafenib în urma administrării comprimatelor cu o masă bogată în grăsimi (aproximativ

859 calorii totale, 54 % grăsimi) comparativ cu condițiile de repaus alimentar, dar T a fost întârziat

Pe baza modelării farmacocinetice pop-PK, volumul aparent de distribuție al tovorafenib este de

60 l/m2 (23 %). Tovorafenib este legat în proporție de 97,5 % de proteinele plasmatice umane in vitro.

Tovorafenib este legat în proporție mare de proteine de albumină (≈ 95 %) și legat moderat de

glicoproteina acidă alfa-1 (AAG) (≈ 42 %).

Tovorafenib este metabolizat în principal de aldehidoxidază și CYP2C8 in vitro. CYP3A, CYP2C9 și

CYP2C19 metabolizează tovorafenibul într-o măsură mai mică.

Studii privind interacțiunile medicamentoase

Enzime CYP450: Tovorafenib inhibă CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 și CYP3A, dar nu inhibă

CYP1A2, CYP2B6 și CYP2D6 potenţial la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Tovorafenib induce CYP3A, CYP2C8, CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 și CYP2C19 potenţial la

concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Sisteme de transportori: Tovorafenib nu este un substrat al proteinei de rezistență la cancerul de sân

(BCRP), al glicoproteinei P (P-gp), OATP1B1 și OATP1B3. Tovorafenib nu a fost evaluat ca substrat

al OAT1, OAT3, MATE1, MATE2-K și OCT2. Tovorafenib inhibă BCRP, OATP1B1, OATP1B3 şi

MATE1 potențial la concentrații relevante din punct de vedere clinic.

Pe baza modelării pop-PK, timpul de înjumătățire terminal al tovorafenib este de aproximativ 56 de

ore (33 %), iar clearance-ul aparent este de 0,7 l/h/m2 (31 %). Pe baza studiului clinic la voluntari

sănătoși, în urma administrării unei doze orale unice de tovorafenib radiomarcat, 66,1 % din doza

totală radiomarcată a fost recuperată în fecale (8,6 % nemodificată) și 28,7 % din doză a fost

recuperată în urină (0,2 % nemodificată).

Pe baza modelării farmacocinetice pop-PK, nu au fost observate diferențe semnificative din punct de

vedere clinic în ceea ce privește farmacocinetica tovorafenibului în funcție de vârstă (interval: 1 până

la 94 de ani). C și ASC la pacienții copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 11 luni și 17 ani s-au

încadrat în intervalul de valori observate la adulții cărora li s-a administrat aceeași doză per suprafață

Pe baza modelării farmacocinetice pop-PK, nu au fost observate diferențe semnificative clinic ale

tovorafenib la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată ((eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m2

calculat prin ecuația Schwartz sau ecuația MDRD).

Tovorafenib nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență renală severă (eGFR <30 ml/min/1,73 m²).

Pe baza modelării farmacocinetice pop-PK a datelor PK derivate din studiile clinice, nu au fost

observate diferențe semnificative clinic ale tovorafenib la pacienții cu teste ale funcţiei hepatice ușor

anormale (definite ca bilirubină ≤ limita superioară a normalului [LSN] și aspartataminotransferază

(AST) > LSN sau bilirubină > 1 până la 1,5 x LSN și orice AST). Tovorafenib nu a fost studiat la

pacienții cu teste ale funcţiei hepatice moderat anormale (definite ca bilirubină > 1,5 x până la 3x LSN

și orice AST) sau cu teste ale funcţiei hepatice sever anormale (definite bilirubină totală > 3 x LSN și

Nu au fost observate diferențe semnificative din punct de vedere clinic în ceea ce privește

farmacocinetica tovorafenibului în funcție de rasă (albă, neagră, asiatică).