BYFAVO 50 mg

Vârstnici și/sau pacienți cu ASA-PS III-IV

În studiile controlate, pacienții cu vârsta ≥65 de ani au avut, la anestezia generală, o frecvență mai

mare a evenimentelor cuprinse sub denumirile hipotensiune arterială (64,2 % față de 35,4 %) și

deprimare respiratorie (11,6 % față de 5,8 %) și bradicardie (19 % față de 4,5 %) decât pacienții cu

vârsta sub 65 de ani. De asemenea, pacienții cu ASA-PS III-IV au prezentat cu frecvență mai mare

hipotensiune arterială (70,2 % față de 32,6 %), deprimare respiratorie (15,7 % față de 2,4 %) și

bradicardie (18,1 % față de 6,9 %) decât pacienții cu ASA-PS I-II (vezi pct. 4.2 și 4.4).

În studiile controlate sub anestezie generală, pacienții cu vârsta ≥65 ani au avut o frecvență mai mare

de evenimente grupate sub termenul de efect prelungit al medicamentului (11 % față de 2,3 %) decât

pacienții cu vârsta sub 65 de ani. Pacienții cu ASA-PS III-IV au prezentat, de asemenea, frecvențe mai

ridicate ale efectului prelungit al medicamentului (12,7 % față de 1,2 %) decât pacienții cu ASA-PS

A fost raportată deprimare respiratorie (hipoxie/scăderea saturației de oxigen) la 2 din 8 subiecți cu

insuficiență hepatică moderată și la 1 din 3 subiecți cu insuficiență hepatică severă înrolați într-un

studiu clinic dedicat, care a evaluat remimazolamul în insuficiența hepatică (vezi pct. 4.2).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din

domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului

național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V

Este de așteptat ca simptomele supradozajului cu remimazolam să fie o prelungire a acțiunilor

farmacologice ale acestuia și se pot prezenta sub forma unuia sau a mai multora dintre următoarele

semne: hipotensiune arterială, bradicardie și deprimare respiratorie.

Trebuie monitorizate semnele vitale ale pacientului și trebuie inițiate măsuri de suport în funcție de

starea clinică a pacientului, cum ar fi degajarea căilor respiratorii, asigurarea unei ventilații adecvate și

stabilirea unui acces intravenos adecvat. În special, pacienții pot necesita tratament simptomatic pentru

efectele cardiorespiratorii sau pentru efectele asupra sistemului nervos central.

Flumazenilul, un antagonist specific al receptorului benzodiazepinelor, este indicat pentru

neutralizarea totală sau parțială a efectelor sedative ale benzodiazepinelor și poate fi utilizat în

situațiile în care este cunoscut sau suspectat supradozajul cu remimazolam.

Flumazenilul este destinat să acționeze ca adjuvant și nu ca înlocuitor al gestionării adecvate a

supradozajului cu benzodiazepine. Flumazenilul va neutraliza doar efectele induse de benzodiazepine,

dar nu va neutraliza efectele celorlalte medicamente administrate concomitent, de exemplu cele ale

După tratament, pacienții tratați cu flumazenil trebuie monitorizați o perioadă de timp adecvată pentru

depistarea resedării, a deprimării respiratorii și a altor efecte reziduale ale benzodiazepinelor. Cu toate

acestea, întrucât timpul de înjumătățire prin eliminare al flumazenilului este aproximativ același cu cel

al remimazolamului, riscul de resedare după administrarea de flumazenil este mic.

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

Grupa farmacoterapeutică: psiholeptice, hipnotice și sedative, codul ATC: N05CD14.

Remimazolamul este un sedativ/hipnotic benzodiazepinic cu durată ultra scurtă de acțiune. Efectele

remimazolamului asupra SNC sunt dependente de doza administrată intravenos și de prezența sau

absența altor medicamente. Remimazolamul se leagă cu afinitate mare de situsuri pentru

benzodiazepine ale receptorilor acidului gamma-aminobutiric tip A [GABA ], spre deosebire de

metabolitul său, acidul carboxilic (CNS7054), care are o afinitate de aproximativ 300 de ori mai mică

pentru acești receptori. Remimazolamul nu prezintă o selectivitate clară între subtipurile receptorului

Principalul efect farmacodinamic al remimazolamului sunt sedarea și hipnoza.

S-a observat că sedarea începe la doze de 0,05-0,075 mg/kg administrate în bolus unic la adulți tineri

sănătoși, cu debut la 1-2 minute după administrare. Inducerea unei sedări ușoare până la moderate este

asociată cu niveluri plasmatice de aproximativ 0,2 µg/ml. Pierderea cunoștinței se observă la doze de

0,1 mg/kg (vârstnici) sau de 0,2 mg/kg (adulți tineri sănătoși) și este asociată cu concentrații

plasmatice de aproximativ 0,65 µg/ml. În timpul menținerii anesteziei, concentrațiile plasmatice de

remimazolam sunt, în mod normal, în limita a 1 µg/ml când se administrează remifentanil în asociere.

Profunzimea și durata sedării, precum și recuperarea după sedare sunt dependente de doză. Timpul

până la recuperarea completă a stării de conștiență a fost de 10 minute pentru doza de 0,075 mg/kg de

După administrare, remimazolamul poate cauza amnezie anterogradă, care împiedică pacientul să-și

amintească evenimentele care au avut loc în timpul procedurii.

Eficacitatea remimazolamului s-a bazat pe două studii pivot, CNS7056-022 și ONO-2745-05,

efectuate la pacienți adulți (cu vârste între 20 și 91 de ani) cu ASA-PS I-IV, care au suferit operații

chirurgicale elective mixte. Baza de date pentru remimazolam a mai inclus și studii clinice controlate

cu propofol în operații chirurgicale cardiace (CNS7056-010 și CNS7056-011).

ONO-2745-05: Acesta a fost un studiu multicentric de fază IIb/III, randomizat, efectuat în Japonia, cu

grupuri paralele la remimazolam comparativ cu propofol la pacienții chirurgicali clasificați ca ASA

clasa I sau II supuși anesteziei generale. Remimazolamul a fost administrat la o doză de 6 (n=158) sau

12 mg/kg/h (n=156) prin perfuzie intravenoasă continuă până la pierderea stării de conștiență. După

pierderea stării de conștiență, a fost inițiată perfuzarea continuă intravenoasă la o doză de 1 mg/kg/h,

după care viteza de perfuzare a fost ajustată în mod adecvat (doza maximă permisă, 2 mg/kg/h) pe

baza monitorizării condiției generale a subiecților individuali până la sfârșitul operației.

CNS7056-022: Acesta a fost un studiu european de confirmare pentru stabilirea eficacității

neinferioare și stabilității hemodinamice superioare a remimazolamului comparativ cu propofolul

pentru inducerea și menținerea anesteziei generale în timpul chirurgiei electrice la pacienți clasificați

în clasa ASA III sau IV. Pacienții au fost atribuiți în mod aleatoriu în brațul cu remimazolam (n=270)

sau propofol (n=95). Remimazolamul a fost administrat într-o doză de 6 mg/minut timp de 3 minute,

urmat de 2,5 mg/minut timp de 7 minute și 1,5 mg/minut pentru încă 10 minute suplimentare. Ulterior,

anestezia generală a fost menținută la o viteză de perfuzare de 1 mg/minut cu ajustări între 0,7–

2,5 mg/minut pe baza monitorizării condiției generale a subiecților individuali până la sfârșitul

Criteriile finale de evaluare primare din studiile clinice pivotale au fost definite drept:

• Procent din timpul de menținere a anesteziei generale cu Narcotrend indic (NCI) ≤60

• Capacitatea funcțională a anestezicului general astfel cum este evaluat de un compozit cu

3 variabile: „trezire intraoperatorie sau rechemare”, „cerința de sedare de urgență cu alte

sedative” și „mișcarea corpului.” (ONO-2745-05).

Criteriul final de evaluare primar a fost atins în ambele studii clinice (vezi tabelul 3). Toate dozele de

remimazolam au fost neinferioare propofolului.