Fișă tehnică · Warfarină-PS 3 mg, comprimate

Doze

Efectul terapeutic în terapia cu anticoagulante orale

Profilaxia complicaţiilor tromboembolice la pacienţii cu valve cardiace protezate: INR 2,5-3,5. Alte indicaţii: INR 2,0-3,0.

Adulţi

Pacienţilor cu greutate normală şi INR spontan sub 1,2 se indică 10 mg warfarină timp de trei zile consecutive. Ulterior doza se calculează în conformitate cu tabelul de mai jos, bazat pe determinarea INR la a patra zi.

În condiții de ambulator și la pacienţii cu deficit ereditar de proteină C sau S (vezi pct 4.4 și 4.8), doza iniţială recomandată este de 5 mg warfarină timp de trei zile consecutive. Ulterior, doza se calculează în conformitate cu tabelul de mai jos, bazat pe determinarea INR la a patra zi. La pacienți cu deficiență ereditară a proteinei C antitrombotice la începutul tratamentului cu warfarină, există un risc de necroză cutanată. La astfel de pacienți, medicamentul trebuie inițiat fără o doză de încărcare de warfarină, chiar dacă pacientului i se administrează heparină.

În cazul apariției necrozei cutanate, warfarina trebuie întreruptă.

Pentru pacienţii vârstnici, pacienţii cu greutate corporală mică, cu INR spontan peste 1,2 sau cu boli concomitente (vezi pct. 4.4), sau trataţi cu medicamente (vezi pct. 4.5) care afectează eficacitatea terapiei anticoagulante, doza iniţială recomandată este de 5 mg warfarină timp de două zile consecutive. Ulterior doza se calculează în conformitate cu tabelul de mai jos, bazat pe determinarea INR la a treia zi.

1

Determinarea INR se efectuează zilnic, atâta timp până când nu se atinge nivelul scontat stabil, care de obicei se stabileşte la a 5-6-a zi de tratament. Ulterior, INR se determină săptămânal, ajungând la un interval de 4 săptămâni. În cazul unor devieri mari ale nivelurilor INR sau la pacienţii cu afecţiuni hepatice sau maladii care afectează absorbţia vitaminei K, intervalele de determinare pot fi mai mici de 4 săptămâni. Indicarea medicamentelor noi sau sistarea celor administrate anterior necesită determinări suplimentare ale INR. La administrarea îndelungată, ajustarea se efectuează până la doza săptămânală de warfarină, în conformitate cu tabelul de mai sus. Dacă doza impune ajustare, determinarea următoare a INR se va efectua peste 1 sau 2 săptămâni după ajustare. Ulterior, determinările se prelungesc până la atingerea intervalelor de 4 săptămâni.

Copii

Terapia cu anticoagulante la copii se efectuează sub supravegherea pediatrului. Dozele se ajustează în funcţie de tabelul de mai jos.

2

Tratamentul de întreţinere, dacă Măsurile întreprinse (doza săptămânală):

valoarea INR:

de la 1,1 până la 1,4 De mărit doza săptămânală cu 20 % de la 1,5 până la 1,9 De mărit doza săptămânală cu 10 % de la 2,0 până la 3,0 Fără modificări de la 3,1 până la 3,5 De scăzut doza săptămânală cu 10 % >3,5 De întrerupt administrarea medicamentului până la atingerea INR < 3,5, ulterior de reluat tratamentul cu doza mai mică de cea precedentă cu 20 %

Intervenţii chirurgicale planificate

Tratamentul anticoagulant pre-, perişi postoperator se desfăşoară după cum este indicat mai jos. (dacă este necesar un efect rapid al warfarinei, vezi pct. 4.9).

De determinat INR cu o săptămână înainte de intervenţia chirurgicală.

De întrerupt administrarea warfarinei cu 1-5 zile înainte de intervenţia chirurgicala. În cazul pacienţilor cu risc crescut de tromboză, profilactic se administrează subcutanat heparină cu masă moleculară joasă.

Durata pauzei în administrarea warfarinei depinde de INR. Administrarea warfarinei se întrerupe:

- cu 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale, dacă INR > 4,0;

- cu 3 zile înaintea intervenţiei chirurgicale, dacă INR = de la 3,0 până la 4,0;

cu 2 zile înaintea intervenţiei chirurgicale, dacă INR = de la 2,0 până la 3,0.-

De determinat INR seara înainte de intervenția chirurgicală şi de administrat 0,5-1,0 mg vitamina K1 oral sau intravenos, dacă INR > 1,8.

E necesar de luat în considerare necesitatea perfuziei de heparină nefracţionată sau administrarea profilactică a heparinei cu masă moleculară joasă în ziua intervenţiei chirurgicale.

De prelungit administrarea subcutanată a heparinei cu masă moleculară joasă timp de 5-7 zile după intervenţia chirurgicală, cu reluarea administrării concomitente a warfarinei.

De prelungit administrarea warfarinei în doza de întreţinere uzuală în aceeaşi zi seara după intervenţii chirurgicale minore şi în ziua când pacientul începe să primească alimentaţie enterală după intervenţii chirurgicale majore.

Insuficiență hepatică

Efectul warfarinei este crescut în insuficiența hepatică moderată. Starea clinică a pacienților și valoarea INR trebuie monitorizată cu grijă. Warfarina este contraindicată pacienților cu insuficiență hepatică severă (vezi. pct. 4.3).

Insuficiență renală

În insuficiență renala și sindromul nefrotic, nivelul warfarinei libere în plasma sanguină poate să crească (în funcție de condițiile care stau la bază, aceasta duce la o creștere sau scădere a efectului). Starea clinică a pacienților și valoarea INR trebuie monitorizată cu grijă.

Pacienții cu deviații genetice a enzimei tip

Deviaţiile substanţiale a răspunsului INR, se poate datora unor factori genetici, cum ar fi reducerea genetică a activității enzimei CYP2C9 și sensibilitatea crescută a enzimei VKOR (ţinta farmacologică a warfarinei).

Pacienții cu alelele CYP2C9*2 ori CYP2C9*3 din enzima CYP2C9 au un nivel redus de metabolizare a (S)-warfarinei și pot necesita doze inițiale și de întreținere mai scăzute (vezi. pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2).

3

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Warfarina are un indice terapeutic mic, alte medicamente pot afecta efectul warfarinei. Înainte de
începerea tratamentului, la modificarea dozei sau în caz de întrerupere a tratamentului este necesar
să se consulte medicul. Efectul altor medicamente este cauzat de proprietățile farmacodinamice
și/sau farmacocinetice.
Metabolismul warfarinei în ficat este catalizat de CYP2C9 (S-warfarina), CYP1A2 şi CYP3A4 (Rwarfarina). Warfarina interacționează cu multe alte medicamente luate concomitent.
În cazul administrării concomitente cu agenți antitrombotici sau hemostatici, efectele farmacologice ale
warfarinei pot fi potențate, ceea ce crește riscul de sângerare. Streptokinaza și alteplaza sunt
contraindicate la pacienții care iau warfarină. La administrarea warfarinei, trebuie evitați tratamentul cu
inhibitori de trombină, heparine nefracționate și derivații lor, heparine cu greutate moleculară mică,
fondaparină, rivaroxaban, antagoniști ai receptorilor glicoproteinei IIb/IIIa, prostaciclină, inhibitori ai
recaptării serotoninei, erlotinib, metilfenidat, contraceptive orale. Dacă acest lucru nu este posibil,
aceste medicamente trebuie utilizate cu prudență, cu monitorizare clinică și de laborator crescută.
Absorbţia şi circuitul enterohepatic al warfarinei se pot modifica sub influenţa unor medicamente, de
exemplu al colestiraminei. Este posibilă atât inducerea (remedii antiepileptice sau antituberculoase),
6

cât şi inhibiţia (amiodarona sau metronidazolul) efectului warfarinei.
În unele cazuri încetarea inducerii sau inhibării enzimelor hepatice, de asemenea, poate modifica
echilibrul terapiei cu warfarină. Unele medicamente pot deplasa warfarina din complexul cu
proteinele plasmatice, ceea ce măreşte fracţia liberă şi, ca urmare, metabolismul şi excreţia warfarinei
creşte, rezultând în reducerea efectului (cu excepția pacienților cu afecțiuni hepatice).
Interacţiunea farmacodinamică se observă la administrarea concomitentă cu medicamente care
influenţează trombocitele (acidul acetilsalicilic, clopidogrelul, triclorpidina, dipiridamolul, tirofiban,
anticoagulante orale cu acțiune directă, cum ar fi dabigatran și apixaban, şi antiinflamatoare
nesteroidiene (AINS)). Hemostaza primară şi secundară poate provoca la pacient predispunere la
hemoragii masive. Peniciline în doze mari au acelaşi efect.
Anabolicele steroide, azapropazona, eritromicina şi unele cefalosporine reduc în mod direct nivelurile
factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K şi intensifică efectul warfarinei. Administrarea
vitaminei K cu alimentele reduce efectul warfarinei. Micşorarea absorbţiei vitaminei K, determinată,
de exemplu, de diaree, poate potenţa efectul warfarinei. Pacienţii care primesc o cantitate insuficientă
de alimente, care conţin vitamina K, depind de vitamina K2, care este produsă de către microflora
intestinală. La aceşti pacienţi majoritatea antibioticelor pot reduce capacitatea microflorei intestinale
de a produce vitamina K2, ceea ce duce la intensificarea efectului warfarinei. În alcoolism asociat cu
afecţiuni hepatice are loc potenţarea acţiunii warfarinei. Chinina, care se conţine în apa „Tonic”, de
asemenea, poate creşte efectul warfarinei. Lactuloza poate potenţa efectul warfarinei la administrare
îndelungată.
Sucul de merişoare sau alte produse cu conţinut de merişoare pot creşte substanţial efectul
warfarinei, de aceea, trebuie evitată utilizarea concomitentă.
La necesitatea unei analgezii temporare, pacienţilor care administrează warfarină se recomandă de
indicat paracetamol sau opioide.
Warfarina poate creşte efectele hipoglicemiantelor orale, derivaţi de sulfoniluree.
Următoarele medicamente modifică efectul warfarinei
Acțiunea warfarinei potențează: alopurinol, amiodarona, amoxicilina, argatroban, acidul acetilsalicilic,
azapropazona, azitromicina, vitamina A, bezafibrat, dextropropoxifen, digoxina, disulfiram,
doxiciclina, eritromicina, etoposid, vitamina E (tocoferol), fenofibrat, fenilbutazona, feprazona,
fluconazol, fluoruracil, flutamid, fluvastatin, fluvoxamin, gatifloxacin, gemfibrozil, grepafloxacina,
ifosfamida, vaccin antigripal, alfa-şi beta-interferon, izoniazida, itraconazol, capecitabina,
carboxiuridin, cefamandol, cefalexin, cefmetazol, cefmenoxim, cefoperazon, cefuroxim,
ketoconazol, chinidina, chinina, claritromicina, clindamicina, clofibrat, cloralhidrat, codeina,
latamoxef, leflunomida, lepirudina, levofloxacin, lovastatina, metolazona, metotrexat, metronidazol,
miconazol (inclusiv gel oral), moxalactam, moxifloxacin, acid nalidixic, norfloxacin, ofloxacin,
oxifenbutazona, inhibitori ai pompei de protoni (de exemplu, omeprazol), paracetamol (efectul este
evident după 1-2 săptămâni de utilizare continuă), proguanil, propafenona, propranolol, rofecoxib,
roxitromicina, celecoxib, cimetidina, simvastatina, ciprofloxacina, sulfafenazol, sulfafurazol,
sulfametizol, sulfametoxazol-trimetoprim, sulfinpirazona, sufofenur, sulindac, hormoni steroizi
(anabolici şi androgeni), ciclofosfamida, tamoxifen, tegafur, tetraciclina, tolmetin, tramadol, inhibitori
EGFR (de exemplu, gefitinib), anticorpi monoclonali (de exemplu, trastuzumab), troglitazona,
zafirlukast, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (cum ar fi ibuprofen, ketoprofen, naproxen,
diclofenac, indometacina și piroxicam), (dextro) tiroxina, valproat.
Creşterea valorii INR a fost raportată la administrarea concomitentă cu noscarpina sau glucozamina
(cu sau fără sulfat de condroitină).
Au fost raportate niveluri crescute ale INR la pacienții care administrează glucozamină și
antagoniști orali ai vitaminei K. Prin urmare, pacienții care administrează antagoniști orali ai
vitaminei K trebuie monitorizați cu atenție înainte de începerea tratamentului și în cazul întreruperii
tratamentului cu glucozamină.
7

Se recomandă monitorizarea valorii INR la administrarea concomitentă a warfarinei şi melatoninei
din cauza creşterii efectului anticoagulant. Astfel, doza de warfarină trebuie micşorată.
Etanolul potențează acțiunea warfarinei.
Acțiunea warfarinei este redusă de: azatioprină, aprepitant, bosentan, barbiturice, vitamina C,
dicloxacilină, disopiramidă, fenobarbital, griseofulvină, carbamazepină, cloxacilină, clortalidonă,
clordiazepoxid, mercaptopurină, mesalazină, mitotan, nafcilină, nevirapină, primidonă, rifampicină,
ciclosporină, spironolactonă, trazodonă.
Tratamentul cu medicamente de origine vegetală poate intensifica efectul warfarinei (de exemplu
extractul de Ginkgo biloba, extractul de usturoi (Allium sativum), produse Dong Quai (Angelica
sinensis care conţine cumarină), extractul de papaya (Carica papaya), sau danshen (Salvia
miltorrhiza), sau reduce efectul de exemplu ginseng (Panax spp.) sau extractul de sunătoare
(Hypericum perforatum). Acest lucru este cauzat de capacitatea sunătorii de a induce enzimele ce
metabolizează medicamente. Prin urmare, medicamentele de origine vegetală, care conţin sunătoare,
nu se recomandă de administrat concomitent cu warfarina. Efectul se poate prelungi timp de 2
săptămâni după sistarea administrării preparatelor vegetale. În cazul în care pacientul deja
administrează extract de sunătoare, este necesar de determinat nivelul de INR şi sistat administrarea
extractului de sunătoare. Deoarece INR poate creşte la sistarea extractului de sunătoare, el trebuie să
fie monitorizat minuţios. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.
Consumul de vitamina K trebuie sa fie cât mai consistent pe parcursul terapiei cu warfarină. În
general, produsele cu conţinut înalt de vitamina K sunt de culoare verde, așa ca: frunze de ceai (nu
şi cele infuzate), frunze de amarant, avocado, andivă, mazăre, chayote, varză, ceapă verde, fructele
kiwi, coriandru, coajă de castravete (dar nu castravete fără coajă), varză, salată verde, nap, frunze de
mentă, ulei de măsline, brocolli, pătrunjel, spanac, fistic, alge roşii, arpagic, varza de Bruxelles, ulei
de rapiţă, muştar verde, soia, ulei de soia, măcriş, agriș.
Fumatul poate creşte clearance-ul warfarinei, astfel că pacienții care fumează necesită o doză puţin
mai mare decât non-fumătorii. Pe de altă parte, încetarea fumatului poate creşte efectul warfarinei.
Prin urmare, o monitorizare minuţioase a valorii INR este necesară atunci când un fumător întrerupe
fumatul după o perioadă lungă de fumat.

Sarcina, alăptarea și fertilitatea
Nu administraţi warfarină dacă sunteţi gravidă, intenţionaţi să rămâneţi gravidă, sau aţi născut în
ultimele 48 ore. Adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest
medicament. Warfarina nu trebuie utilizată pe perioada sarcinii. Dar, în circumstanțe speciale,
tratamentul poate fi luat în considerație de către un medic specialist.
Warfarina nu se excretă în laptele matern, prin urmare este puţin probabil ca Warfarina- PS să
dăuneze copilului în timpul alăptării, dacă este administrat în doză corectă.