Fișă tehnică · Warfarin Orion 5 mg, comprimate

Doze şi mod de administrare Doze Efectul teraputic în terapia cu anticoagulante orale Profilaxia complicațiilor tromboembolice la pacienții cu valvelor cardiace protetice, INP 2,5-3,5. Alte indicații, INR 2.0-3.0 Adulți Pacientilor cu greutate normală și INR spontan sub 1,2 se indica 10 mg warfarin timp de trei zile consecutive. Ulterior doza se calculează în conformitate cu tabelul de mai jos, bazat pe determinarea INR la a patra zi.

In condiții de ambulator și la pacienții cu deficit ereditar de proteină C sau proteina S ( vezi pct. 4.4 și 4.8) doza inițială recomandată este de 5 mg warfarină timp de trei zile consecutive. Ulterior doza se calculează în conformitate cu tabelul de mai jos, bazat pe determinarea INR la a patra zi. Pentru pacienții vârsnici, pacieții cu greutate corporală mică și pacienții cu INR spontan peste 1,2 sau cu boli concomitente (vezi pct. 4.4) sau tratați cu medicamente (vezi pct. 4.5) care afectează eficacitatea terapiei anticoagulante, doza inițială recomandată este de 5 mg warfarină timp de două zile consecutive. Ulterior doza se calculează în conformitate cu tabelul de mai jos, bazat pe determinarea INR la a patra zi. Ziua de tratament 1. 2. 3.

4.-6.

INR <2,0 2,0-2,4 2,5-2,9 3,0-3,4 3,5-4,0 >4,0 <1,4 1,4-1,9 2,0-2,4 2,5-2,9 3,0-3,9 4,0-4,5 >4,5

7.1,1-1,4 1,5-1,9 2,0-3,0 3,1-4,5 >4,5

Doza warfarinei mg/zi 10 (5*) 10 (5*) 10 (5*) 5 3 2,5 1,5 de omis o zi 10 7,5 5 4,5 3 de întrerupt o zi, apoi 1,5 de întrerupt două zile, apoi 1,5 doza săptămânală crește cu 20% crește cu 10% doza se menține se reduce cu 10% de întrerupt până când INR devine <4,5, apoi de continuat tratamentul cu doza redusă cu 20%

Determinarea INR se efectuează zilnic, atât timp până când nu se atinge nivelul scontat stabil (de obicei în 5-6 zile). După aceasta, determinarea INR poate fi efectuată săptămânal. Frecvenţa determinării INR pe termen lung depinde de respectarea tratamentului de către pacient şi situaţia clinică, dar ca obiectiv este intervalul de urmărire de 4 săptămâni. În cazul devierilor majore a valorii INR în timpul monitorizării, sau la pacienții cu afecțiuni hepatice sau maladii care afectează absorbția vitaminei K, intervalele de determinare pot fi mai mici de 4 săptamâni. La indicarea medicamentelor noi sau anularea celor administrate se va ține cont de faptul că multe medicamente pot potența sau reduce efectul warfarinei. La administrarea îndelungată, ajustarea se efectuează până la doza săptămânală de warfarină, luându-se ca criteriu rezultatele INR, după care determinarea următoare a INR se va efectua peste 1 sau 2 săptămâni. Ulterior, determinările se prelungesc până la atigerea intervalelor de 4 săptămâni. Intervenții chirurgicale planice Tratamentul anticoagulant pre-, peri- şi postoperator se desfăşoară după cum este indicat mai jos (dacă este necesar un efect rapid al warfarinei vezi pct. 4.9) De determinat valoarea INR cu o săptamână înainte de intervenția chirurgicală planificată.

De întrerupt administrarea warfarinei cu 1-5 zile înainte de intervenția chirurgicală. În cazul pacienților cu risc crescut de tromboembolie, profilactic se administrează subcutanat heparină cu masa moleculară joasă. Durata întreruperii tratamentului cu warfarină depinde valoarea INR. Administrarea warfarinei se intrerupe: - cu 5 zile înainte de intervenția chirurgicală, dacă INR > 4,0; - cu 3 zile înainte de intervenția chirurgicală, dacă INR = 3,0-4,0; - cu 2 zile înainte de intervenția chirurgicală, dacă INR = 2,0-3,0. De determinat valoarea INR seara înainte de intervenția chirurgicală. Dacă valoarea INR este mai înaltă de 1,8 - se administrează 0,5-1,0 mg vitamina K intravenos sau oral. În ziua intervenției chirurgicale e necesar de luat în considerare necesitatea perfuziei de heparină nefracționață sau administrarea profilactică a heparinei cu masa moleculară joasă. Dacă a fost iniţiat tratamentul cu heparina, de prelungit administrarea heparinei subcutanate timp de 5-7 zile după intervenția chirurgicală, cu reluarea administrării warfarinei. În cazul intervenţiei chirurgicale minore tratamentul cu warfarina în doze de întreținere va reâncepe seara, iar în cazul intervenţiilor chirurgicale majore - atunci când pacientul va începe să primeasca alimentație enterală. Copii Terapia cu anticoagulante la copii se iniţiază și se monitorizează de medicul specialist pediatru. Dozele sunt selectate în funcţie de tabelul de mai jos. Ziua 1, dacă INR spontan este 1,0-1,3 Zilele de la 2 până la 4, daca INR este: 1,1-1,3 1,4-1,9 2,0-3,0 3,1-3,5 >3,5 Terapia de întreținere, daca INR este: 1,1-1,4 1,5-1,9 2,0-3,0 3,1-3,5 >3,5

Doza inițială este: 0,2 mg/kg corp, oral Doza de întreținere: de repetat doza inițială 50% din doza inițială 50% din doza inițială 25% din doza inițială se opreşte administrarea până când INR < 3,5, apoi se reîncepe tratamentul cu 50% din ultima doză Măsurile luate: crește doza săptămânală cu 20% creste doza săptămânală cu 10% nu se schimbă doza se scade doza săptămânală cu 10% se opreşte administrarea până când INR < 3,5, apoi se reâncepe tratamentul cu 20% din ultima doză

Insuficiență hepatică Efectul warfarinei este crescut în insuficiența hepatică moderată. Starea clinică a pacienților și valoarea INR trebuie monitorizată cu grijă. Warfarina este contraindicată pacientilor cu insuficiență hepatică severă ( vezi. pct. 4.3). Insuficiență renală

În insuficiență renala și sindromul nefrotic nivelul warfarinei libere în plasma sanguină poate să crească (în funcție de condițiile care stau la bază, acestea duc la o creștere sau scădere a efectului). Starea clinică a pacienților și valoarea INR trebuie monitorizată cu grijă. Pacienții cu deviații genetice a enzimei tip Deviaţiile substanţiale a răspunsului INR, se poate datora unor factori genetici, cum ar fi reducerea genetică a activității enzimei CYP2C9 și sensibilitatea crescută a enzimei VKOR (ţinta farmacologică a warfarinei). Pacienții cu alelele CYP2C9*2 ori CYP2C9*3 din enzima CYP2C9 au un nivel redus de metabolizare a (S)-warfarinei și pot necesita doze inițiale și de întreținere mai scăzute (vezi. pct. 4.4, 4.8, 5.1 și 5.2).

Interacţiuni cu alte medicamente și alte forme de interacţiune Metabolismul warfarinei în ficat este catalizat de CYP2C9 (S-warfarina), CYP1A2 şi CYP3A4 (Rwarfarina). Warfarina are multiple interacţiuni cu alte preparate administrate concomitent. Medicamentele pot afecta absorbţia sau circulaţia enterohepatică a warfarinei (de ex. colestiramina). E posibilă inducerea (de ex. antiepileptice şi antituberculoase) sau inhibiţia (de ex. amiodarona sau metronidazolul) metabolismlului hepatic al warfarinei. În unele cazuri încetarea inhibării enzimelor hepatice sau inducerea pot modifica echilibrul terapiei cu warfarină. Unele medicamente pot dezlocui warfarina din complexul cu proteinele plasmatice, ceea ce duce la mărirea fracţiei libere de warfarină şi, ca urmare, metabolismul şi excreţia warfarinei creşte, rezultând în reducerea efectului. Cele mai cunoscute interacţiuni farmacodinamice sunt observate la administrarea concomitentă cu medicamente care influenţează trombocitele (acidul acetilsalicilic, clopidogrel, triclorpidina, dipiridamol şi majoritatea antiinflamatoarelor nesteroidiene). Dereglarea hemostazei primară şi secundare poate predispune pacientul la complicaţii hemoragice. Peniciline în doze mari au acelaşi efect. Anabolicele steroide, azapropazona, eritromicina şi unele cefalosporine inhibă sinteza factorilor de coagulare dependenţi de vitamina K şi intensifică efectul warfarinei. Un aport alimentar ridicat cu vitamina K reduce efectul warfarinei. Micşorarea absorbţiei de vitamina K, determinată de exemplu de diaree, poate potenţa efectul warfarinei. La pacienţii care consumă o cantitate insuficientă de alimente cu conţinut de vitamina K, antobioticele pot reduce capacitatea microflorei intestinale de a produce vitamina K2, ceea ce duce la intensificarea efectului warfarinei. În alcoolism asociat cu afecţiuni hepatice are loc potenţarea acţiunii warfarinei. Chinina, care se conţine în apa tonică

deasemenea poate creşte efectul warfarinei. La administrare îndelungată, lactuloza poate potenţa efectul warfarinei. Sucul de merişoare sau alte produse cu conţinut de merişoare pot creşte substanţial efectul warfarinei, deaceea trebuie evitată utilizarea concomitentă. La necesitatea unei analgezii temporare, pacienţilor care administrează warfarină se recomandă de indicat paracetamol sau opioide. Warfarina poate creşte efectele antidiabeticelor orale, derivaţi de sulfoniluree. Următoarele medicamente modifică efectul warfarinei. Intensifică efectul: alopurinol, amiodarona, amoxicilina, argatroban, acid acetilsalicilic, azapropazona, azitromicina, vitamina A, bezafibrat, dextropropoxifen, digoxin, disulfiram, doxiciclina, eritromicina, etopozid, viatmina E, fenofibrat, fenilbutazona, feprazona, fluconazol, fluoruracil, flutamid, fluvastatin, fluvoxamin, gatifloxacin, gemfibrozil, grepafloxacin, ifosfamid, vaccina antigripală, alfa- şi beta- interferon, izoniazid, itraconazol, capecitabina, carboxiuridin, cefamandol, cefalexin, cefmetazol, cefmenoxim, cefoperazon, cefuroxim, ketoconazol, chinidina, chinina, claritromicina, clindamicina, clofibrat, cloralhidrat, codeina, latamoxef, leflunomid, lepirudin, levofloxacin, lovastatin, metolazon, metotrexat, metronidazol, miconazol (inclusiv gel oral), moxalactam, moxifloxacin, acid nalidixic, norfloxacin, ofloxacin, oxifenobutazona, omeprazol, paracetamol (efectul este evident după 1-2 săptămâni de utilizare continuă), proguanil, propafenon, propanolol, rofecoxib, roxitromicina, celecoxib, cimetidina, simvastatina, ciprofloxacina, sulfafenazol, sulfafurazol, sulfametizol, sulfametoxazol-trimetoprim, sulfinpirazon, sufofenur, sulindac, hormoni steroizi (anabolici şi androgeni), ciclofosfamid, tamoxifen, tegafur, tetraciclina, tolmetin, tramadol, trastuzumab, troglitazon, zafirlukast, antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) (aşa ca ibuprofen, ketoprofen, naproxen, diclofenac, indomatacina şi piroxicam), (dextro) tiroxina, valproat. Creşterea valorii INR a fost raportată la administrarea concomitentă cu noscarpina sau glucozamina (cu sau fără sulfat de condroitină). Se recomandă monitoriazrea valorii INR la administrarea concometentă a warfarinei şi melatoninei din cauza creşterii efectului anticoagulant. Astfel, doza de warfarină trebuie micşorată. Reduc efectul: azatioprina, (barbiturice), vitamina C, dicloxacilina, disopiramida, fenobarbital, griseofulvin, carbamazepin, cloxacilina, clortalidona, clordiazepoxid, mercaptopurina, mesalazina, mitotan, nafcilina, nevirapina, primidona, rifampicina, ciclosporina, spironolactona, trazodona. Tratamentul cu medicamente de origine vegetală la fel pot intensifica efectul warfarinei, de exemplu extractul de Ginko biloba, extractul de usturoi (Allium sativum), produse Dong Quai (Angelica sinensis care conţine cumarină), extract de papaya (Carica papaya), sau danshen (Salvia miltorrhiza), sau reduce efectul, de exemplu ginseng (Panax spp.) sau extractul de sunătoare (Hypericum perforatum). Acest lucru este cauzat de capacitatea sunătorii de a induce enzimele ce metabolizează medicamente. Prin urmare, medicamentele de origine vegetală, care conţin sunătoare, nu se recomandă de administrat concomitent cu warfarina. Efectul se poate prelungi timp de 2 săptămâni după sistarea administrării preparatelor vegetale. În cazul în care pacientul deja administrează extract de sunătoare, este necesar de determinat nivelul de INR şi sistat administrarea extractului de sunătoare. Deoarece INR poate creşte la sistarea extractului de sunătoare, el trebuie să fie monitorizat minuţios. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.

Consumul de vitamina K trebuie sa fie cât mai consistent pe parcursul terapiei cu warfarină. În general, produsele cu conţinut înalt de vitamina K sunt de culoare verde, asa ca: frunze de ceai (nu şi cele infuzate), frunze de amarant, avocado, andivă, mazăre, cayote, varză, ceapă verde, kiwi, coriandru, castravete (nu şi cel decojit), varză, salată verde, nap, frunze de mentă, ulei de măsline, brocolli, pătrunjel, spanac, fistic, alge roşii, arpagic, varza de Bruxelles, ulei de rapiţă, muştar verde, soia, ulei de soia, măcriş. Fumatul poate creşte clearance-ul warfarinei, astfel fumătorii necesită o doză puţin mai mare decât non-fumătorii. Pe de altă parte, încetarea fumatului poate creşte efectul warfarinei. Prin urmare, o monitorizare minuţioase a valorii INR este necesară atunci când un fumător întrerupe fumatul.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Warfarina traversează placenta. Terapia cu warfarină la femeile însărcinate poate provoca embriopatie warfarinică (hipoplazie şi condrodisplazie punctată) în cazul administrării în perioada de organogeneză ( de la 6-a până la 12-a săptămână gestională) şi char după aceasta ea poate fi cauza tulburărilor în dezvoltarea sistemului nervos central. Warfarina poate provoca hemoragii fetale, îndeosebi la sfârşitul sarcinii şi în timpul naşterii. Embriopatia warfarinică se întâlneşte în 46% din cazuri dacă warfarina este utilizată în timpul sarcinii şi probabilitatea apariţiei ei creşte la administrarea dozei zilnice de peste 5 mg. Astfel, warfarina este contraindicată în perioada de la 6 până la 12 săptămâni de sarcină şi după prima jumătate a ultimului trimestru. Pe parcursul altor perioade de sarcină, riscul administrării warfarinei pentru făt trebuie evaluat cu atenţie, în raport cu riscul pentru mamă în cazul de neadministrare a warfarinei. Terapia antitrombotică în timpul sarcinii trebuie să se efectueze sub supravegherea minuţioasă a specialiştilor respectivi. Alăptarea Warfarina nu trece în laptele matern, de aceea alăptarea poate fi continuată în timpul tratamentului cu warfarină.