Fișă tehnică · Trombobloc-75 75 mg, comprimate filmate

Doze şi mod de administrare Doze • Adulţi şi persoane vârstnice Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică. La pacienţii cu sindrom coronarian acut: Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică de 300 mg. La pacienții cu vârsta sub 75 ani, atunci când se intenționează efectuarea intervenției coronariane percutanate, trebuie luată în considerare o doză de încărcare de 600 mg (vezi pct. 4.4). Tratamentul cu clopidogrel trebuie continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1). Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1). Pacienţi adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut sau cu AVC ischemic minor: La pacienţii adulţi cu AIT cu risc moderat până la crescut (scor ABCD2 ≥4) sau cu AVC ischemic minor (NIHSS ≤3), trebuie administrată o doză de încărcare de 300 mg clopidogrel, urmată de o doză de 75 mg clopidogrel administrată o dată pe zi, şi AAS (75 mg – 100 mg o dată pe zi). Tratamentul cu clopidogrel şi AAS trebuie iniţiat în decurs de 24 ore de la eveniment şi continuat timp de 21 zile, urmat de monoterapie antiagregantă plachetară. La acienţi cu fibrilaţie atrială La pacienţii cu fibrilaţie atrială, Clopidogrelul trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75 - 100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1).

Dacă este omisă o doză: În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită. Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu trebuie dublată. • Copii şi adolescenţi Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii, din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).

• Insuficienţă renală Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).

• Insuficienţă hepatică Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4). Mod de administrare Pentru administrare pe cale orală. Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Medicamente asociate cu risc de sângerare: Există un risc crescut de sângerare din cauza unui potențial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudență (vezi pct. 4.4). Anticoagulante orale Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată deoarece poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica S-warfarinei sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s-a administrat tratament cu warfarină pe termen lung, administrarea concomitentă de clopidogrel și warfarină creşte riscul de sângerare datorită efectelor independente asupra hemostazei. Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa Clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii tratați concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4). Acid acetilsalicilic (AAS). AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare, induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de două ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creștere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1). Heparină Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparină nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, care determină o creștere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Trombolitice Siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau fibrino-nespecifice şi heparine a fost evaluată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Incidența

hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen crește frecvența hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, în prezent nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastrointestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). ISRS Deoarece ISRS influențează activarea plachetară și cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudență. Interacțiuni cu alte medicamente Inductori ai CYP2C19 Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial prin intermediul CYP2C19 în metabolitul său activ, este de așteptat ca administrarea medicamentelor care induc activitatea acestei enzime să determine concentrații crescute ale metabolitului activ al clopidogrelului. Rifampicina este un inductor puternic al CYP2C19, care determină atât o creștere a concentrației metabolitului activ al clopidogrelului, cât și a inhibării agregării plachetare, care poate amplifica în special riscul de sângerare. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată administrarea concomitentă a inductorilor puternici ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4). Inhibitori ai CYP2C19 Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentrații scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 și 5.2). Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderați ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazol şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolulu, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina și efavirenzul. Inhibitori ai pompei de protoni (IPP) Omeprazolul în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie concomitent cu clopidogrel, fie întrun interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de încărcare) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.

Din studiile clinice şi observaţionale, au fost raportate date heterogene cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD) în ceea ce privește evenimentele cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie evitată utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4). În cazul administrării concomitente de pantoprazol sau lansoprazol au fost observate reduceri mai puţin pronunţate ale expunerii la metabolit. Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare) şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării agregării plachetare cu 15% şi, respectiv, 11%. Aceste rezultate indică faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, influențează cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului. Terapie antiretrovirală (ART-- anti-retroviral therapy) potențate. Pacienții infectați cu HIV tratați cu o terapie antiretrovirale (ART) potențată, au risc crescut de apariție a evenimentelor vasculare. La pacienții infecta cu HIV tratați cu terapie antiretrovirală potențată cu ritonavir sau cobicistat a fost demonstrată o reducere semnificativă a inhibării agregării plachetare. Cu toate că este incertă relevanța clinică a acestor constatări, au existat raportări spontane provenite de la pacienți infectați cu HIV și tratați cu ART potențată cu ritonavir, care au prezentat evenimente reocluzive după dezobstrucția vasculară sau care au prezentat evenimente trombotice în cursul unei scheme de tratament de încărcare cu clopidogrel. Inhibarea medie a agregării plachetare poate scădea în cazul administrării concomitente a clopidogrelului și ritonavirului. Prin urmare, trebuie descurajată administrarea concomitentă a clopidogrelului cu terapii ART potențate. Alte medicamente Au fost efectuate numeroase alte studii clinice pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni. Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametruu farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influențat gradul de absorbţie a clopidogrelului. Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată. Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sănătoși s-a evidențiat faptul că clopidogrelul crește expunerea la repaglinidă. În studii in vitro a demonstrat că creșterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de către metabolitul

glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creștere a concentrațiilor plasmatice, administrarea concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate în principal prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudență (vezi pct. 4.4). În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu clopidogrel li s-au administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GPIIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic. Similar altor inhibitori ai P2Y12 administrați pe cale orală, administrarea concomitentă a agoniștilor opioizi poate întârzia și scădea absorbția clopidogrelului, probabil din cauza întârzierii golirii gastrice. Nu se cunoaște relevanța clinică. La pacienții cu sindrom coronarian acut care necesită administrarea concomitentă de morfină sau alți agoniști opioizi, trebuie luată în considerare utilizarea unui medicament antiagregant plachetar cu administrare parenterală. Rosuvastatină S-a evidențiat faptul că,după administrarea unei doze de 300 mg clopidogrel, acesta crește de 2 ori (ASC) și 1.3 ori (Cmax) expunerea pacienților la rosuvastatină, iar după administrarea repetată a unei doze de 75 mg clopidogrel, crește de 1,4 ori (ASC) fără efect asupra Cmax.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este de preferat să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu clopidogrel. Fertilitatea În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea.