Fișă tehnică · Trinomia 100 mg/20 mg/5 mg, capsule

Doze

Adulţi

Pacienţii aflaţi în prezent sub control cu doze terapeutice echivalente de acid acetilsalicilic, atorvastatină şi ramipril pot fi trecuţi direct pe tratament cu Trinomia capsule.

Iniţierea tratamentului trebuie să aibă loc sub supraveghere medicală (vezi pct. 4.4).

Pentru prevenţia cardiovasculară, doza ţintă de menţinere pentru Ramipril este de 10 mg o dată pe zi.

Copii şi adolescenţi

Trinomia este contraindicat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani (vezi pct. 4.3).

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală: doza zilnică la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie stabilită în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 5.2):

- dacă clearance-ul creatininei este ≥ 60 ml/min, doza zilnică maximă de ramipril este de 10 mg;

- dacă clearance-ul creatininei este între 30-60 ml/min, doza zilnică maximă de ramipril este de 5 mg;

La pacienţi care efectuează şedinţe de dializă şi/sau cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min), Trinomia este contraindicat (vezi pct. 4.3).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică: Trinomia trebuie administrat cu prudenţă în caz de insuficienţă hepatică (vezi pct.4.4 și 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului, şi la intervale regulate ulterior, este necesar să se efectueze teste ale funcţiei hepatice. În cazul pacienţilor care dezvoltă orice semne sau simptome care indică o leziune hepatică trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice. Pacienţii care prezintă valori crescute ale transaminazelor trebuie monitorizaţi până la normalizarea acestora. În cazul în care persistă o valoare ridicată a transaminazelor, depăşind de 3 ori limita superioară a valorilor normale (LSVN), este recomandată încetarea tratamentului cu Trinomia (vezi pct. 4.8).

În plus, doza zilnică maximă de ramipril la aceşti pacienţi este de 2,5 mg iar tratamentul trebuie inițiat numai sub supraveghere medicală atentă.

Trinomia este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă sau activă (vezi pct. 4.3).

Pacienţi vârstnici

La pacienţii foarte vârstnici şi cu o condiţie fragilă, se recomandă iniţierea cu prudenţă a tratamentului, din cauza riscului crescut de reacţii adverse.

Administrarea concomitentă cu alte medicamente

La pacienții care iau agenți antivirali pentru hepatita C elbasvir/grazoprevir concomitent cu atorvastatină, doza de atorvastatină nu trebuie să depășească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Mod de administrare

Trinomia capsule se administrează pe cale orală.

Se administrează o singură capsulă de Trinomia pe zi, pe cale orală, de preferat după masă. Trinomia trebuie înghiţit cu lichide. Capsulele nu trebuie mestecate sau zdrobite înainte de a fi înghiţite. Capsula nu trebuie deschisă. Sistemul de închidere garantează proprietăţile farmacologice ale substanţelor active.

A se evita sucul de grepfrut în timpul tratamentului cu Trinomia.

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Acid acetilsalicilic: interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice:
Efectul medicamentelor coadministrate asupra acidului acetilsalicilic
Alți inhibitori ai agregării plachetare: Inhibitorii de agregare plachetară, cum ar fi: ticlopidina și
clopidogrelul, pot duce la creșterea timpului de coagulare.
Alte analgezice nesteroidiene / antiinflamatoare și antireumatice: Aceste medicamente cresc riscul
de hemoragii gastrointestinale și ulcere.
Glucocorticoizi sistemici (cu excepția hidrocortizonului ca terapie de substituție în boala Addison):
Glucocorticoizii sistemici cresc riscul de ulcere și hemoragii gastrointestinale.
Diuretice: AINS pot provoca insuficiență renală acută, în special la pacienții deshidratați. În cazul
unei utilizări concomitente a Trinomia și a diureticelor se recomandă monitorizarea hidratării
corecte a pacienților.
Alcool: Alcoolul crește riscul de ulcere gastroenterice și hemoragii.
Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (SSRI): ISRS cresc riscul de hemoragie, în special de
hemoragie gastrointestinală, datorită efectelor lor sinergice.
Agenți uricosurici: tratamentul concomitent cu Trinomia reduce efectul agenților uricosurici și
crește nivelul plasmatic al acidului acetilsalicilic prin reducerea excreției acestuia.
Metamizol: Metamizolul poate reduce efectul acidului acetilsalicilic asupra agregării plachetare,
atunci când este administrat concomitent. Prin urmare, această asociere trebuie utilizată cu prudență
la pacienții care iau aspirină în doze mici pentru cardioprotecție.
- Efectul acidului acetilsalicilic asupra medicamentelor coadministrate
Terapia anticoagulantă și trombolitică: Acidul acetilsalicilic poate crește riscul de sângerare dacă
este administrat înainte sau concomitent cu terapia anticoagulantă și trombolitică. Prin urmare,
pacienții care necesită terapie anticoagulantă și trombolitică trebuie să fie supravegheați pentru
semne de sângerare externă sau internă.
Digoxină: AINS cresc nivelurile plasmatice de digoxină. Se recomandă monitorizarea nivelurilor
plasmatice de digoxină în timpul tratamentului concomitent sau al retragerii tratamentului cu
Trinomia.
Agenți antidiabetici, inclusiv insulină: Administrarea concomitentă de Trinomia și agenți
antidiabetici, inclusiv insulină, crește efectul hipoglicemiant al acestor medicamente. Se recomandă
monitorizarea glicemiei. (vezi punctul Interacțiuni farmacodinamice și farmacocinetice ale
ramiprilului: Precauții de utilizare de mai jos).
Metotrexat: salicilații pot deplasa metotrexatul de la proteinele de legare plasmatică și pot scădea
clearance-ul renal al acestuia, ceea ce duce la concentrații plasmatice toxice de metotrexat.

Tratamentul concomitent cu metotrexat în doză de 15 mg sau mai mult pe săptămână este
contraindicat (vezi pct. 4.3). În cazul unei doze de metotrexat mai mică de 15 mg pe săptămână,
trebuie efectuată monitorizarea funcției renale și a hemogramei, în special la începutul
tratamentului.
Acidul valproic: salicilații pot deplasa acidul valproic de la proteinele de legare plasmatică și pot
scădea metabolismul acestuia, crescând concentrațiile plasmatice de acid valproic.
Ibuprofen: Nu există dovezi concludente privind potențialul de interacțiune atunci când acidul
acetilsalicilic este utilizat concomitent cu ibuprofenul pe termen lung, deși unele date experimentale
au arătat o diminuare a efectului asupra agregării plachetare (vezi pct. 5.1).
Antiacide: Antiacidele pot crește eliminarea renală a salicilaților prin alcalinizarea urinei.
Inhibitori ECA: Deși s-a raportat că acidul acetilsalicilic poate diminua efectul benefic al
inhibitorilor ECA prin reducerea sintezei de prostaglandine vasodilatatoare, mai multe studii au
constatat că o interacțiune negativă cu inhibitorii ECA este prezentă cu doze mari de aspirină (adică
≥ 325 mg), dar nu și cu doze mici de aspirină (adică ≤ 100 mg).
Ciclosporină: AINS pot crește nefrotoxicitatea ciclosporinei din cauza efectelor mediate de
prostaglandinele renale. Se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale, în special la pacienții
vârstnici.
Vancomicină: Acidul acetilsalicilic poate crește riscul de ototoxicitate a vancomicinei.
Interferon α: Acidul acetilsalicilic reduce activitatea interferonului α.
Litiu: AINS reduc eliminarea litiului, crescând nivelurile plasmatice de litiu care pot atinge valori
toxice. Nu se recomandă utilizarea concomitentă a litiului cu AINE. Dacă această asociere este
necesară, concentrația plasmatică a litiului trebuie monitorizată cu atenție în timpul începerii,
ajustării și retragerii tratamentului.
Barbiturice: Acidul acetilsalicilic crește concentrațiile plasmatice de barbiturice.
Zidovudina: Acidul acetilsalicilic poate crește nivelurile plasmatice ale zidovudinei deoarece inhibă
competitiv glucuronidarea sau inhibă direct metabolismul microsomal hepatic.
Fenitoină: Acidul acetilsalicilic poate crește nivelul plasmatic al fenitoinei.
Teste de laborator: Acidul acetilsalicilic poate modifica următoarele teste analitice:
- Sânge: creșterea (biologică) fo transaminazelor (ALT și AST), fosfatazei alcaline, amoniacului,
bilirubinei, colesterolului, creatin-kinazei, digoxinei, tiroxinei libere, lactat dehidrogenazei (LDH),
globulinei de legare a tiroxinei, trigliceridelor, acidului uric și acidului valproic; creșterea
(interferență analitică) glucozei, paracetamolului și proteinelor totale; reducerea (biologică)
tiroxinei libere. glucoză, fenitoină, TSH, TSH-RH, tiroxină, trigliceride, triiodotironină, acid uric și
clearance-ul creatinei; reducerea (interferență analitică) a transaminazelor (ALT), albuminei,
fosfatazei alcaline, colesterolului, creatin-kinazei, lactat dehidrogenazei (LDH) și proteinelor totale.
- Urină: Reducerea (biologică) a estriolului; reducerea (interferență analitică) a acidului 5hidroxiindolacetic, a acidului 4-hidroxi-3-metoximandelic, a estrogenilor totali și a glucozei.
Atorvastatină: interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice
- Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei
Atorvastatina este metabolizată de către citocromul P450 3A4 (CYP3A4) și este un substrat al
transportatorilor hepatici, al polipeptidului transportor de anioni organici 1B1 (OATP1B1) și 1B3
(OATP1B3). Metaboliții de atorvastatină sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este, de
asemenea, identificată ca fiind un substrat al proteinei de rezistență multidroguri 1 (MDR1) și al
proteinei de rezistență la cancerul de sân (BCRP), care poate limita absorbția intestinală și
clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2).
. Administrarea concomitentă de inhibitori ai izoenzimei CYP3A4 sau de proteine de transport
poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei şi la un risc crescut de miopatie.
Riscul poate fi crescut şi în cazul administrării atorvastatinei concomitent cu alte medicamente
care au potenţialul de a induce miopatia, cum sunt derivaţii acidului fibric, acid fusidic, şi ezetimib
(vezi pct. 4.3.și 4.4).

Inhibitori ai izoenzimei CYP3A: s -a arătat că inhibitorii puternici ai izoenzimei CYP3A4 conduc
la creşterea semnificativă a concentraţiilor atorvastatinei (vezi Tabelul 1 şi informaţiile specifice
de mai jos). Administrarea concomitentă a inhibitorilor puternici ai izoenzimei CYP3A4 (de
exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdină, stiripentol, ketoconazol,
voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate în tratamentul VHC (de exemplu,
elbasvir/grazoprevir) şi inhibitori de protează utilizaţi în tratamentul HIV, inclusiv ritonavir,
lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc.) trebuie evitată, dacă este posibil. În situaţiile în
care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatina nu poate fi evitată trebuie
avute în vedere doze inițiale și maxime mai mici de atorvastatină și se recomandă monitorizarea
clinică corespunzătoare a pacientului (vezi Tabelul 1).
Inhibitorii moderaţi ai izoenzimei CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi
fluconazol) pot creşte concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Un risc crescut
de miopatie a fost observat în urma utilizării eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost
efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectele amiodaronei sau verapamilului asupra
atorvastatinei. Se cunoaşte faptul că atât amiodarona cât şi verapamilul inhibă activitatea
izoenzimei CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate avea ca urmare
creşterea expunerii la atorvastatină. Prin urmare, trebuie luată în considerație o doză maximă mai
mică de atorvastatină și se recomandă monitorizarea clinică corespunzătoare a pacientului în cazul
utilizării concomitente cu inhibitori moderaţi ai izoenzimei CYP3A4. Se recomandă monitorizarea
clinică corespunzătoare după iniţierea tratamentului sau după ajustarea dozelor de inhibitor.
Inductori ai izoenzimei CYP3A4: administrarea concomitentă a atorvastatinei cu inductori ai
citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampin, sunătoare) poate determina reducerea
variabilă a concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei. Dat fiind mecanismul dual de interacţiune
al rifampin (inducţia sistemului enzimatic a citocromului P450 3A şi inhibiţia recaptării
transportorului OATP1B1 la nivelul hepatocitelor), se recomandă administrarea concomitentă de
atorvastatină şi rifampin, deoarece administrarea întârziată a atorvastatinei după administrarea
rifampin a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale atorvastatinei.
Efectul rifampin asupra concentraţiilor atorvastatinei la nivelul hepatocitelor este, cu toate acestea,
necunoscut, şi dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi
atent pentru stabilirea eficacităţii.
Inhibitori de transport: inhibitorii proteinelor de transport (de exemplu, ciclosporina) pot creşte
expunerea sistemică a atorvastatinei (vezi Tabelul 1). Efectul de inhibare al recaptării
transportorilor la nivel hepatic asupra concentraţiilor de atorvastatină în hepatocite este
necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă o reducere a dozei
și monitorizarea clinică pentru stabilirea eficacităţii (vezi Tabelul 1).
Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric: ocazional, utilizarea derivaţilor acidului fibric în
monoterapie este asociată cu afecţiuni musculare, inclusiv rabdomioliză. Riscul de apariţie a
acestor efecte poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric şi
atorvastatină. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi în
mod corespunzător (vezi pct. 4.4).
Ezetimib: utilizarea în monoterapie a ezetimib este asociată cu afecţiuni musculare, inclusiv
rabdomioliză. De aceea, riscul de astfel de efecte poate fi crescut prin administrarea concomitentă
de ezetimib şi atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi.
Colestipol: concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai
mici (cu aproximativ 25%) la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină. Cu toate
acestea, efectele asupra lipidelor au fost mai mari în cazul administrării concomitente a

colestipolului şi atorvastatinei, decât în cazul monoterapiei cu oricare dintre cele două
medicamente.
Acid fusidicriscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate fi crescut prin administrarea
concomitentă de acid fusidic sistemic cu statine. Mecanismul acestei interacțiuni (dacă este
farmacodinamic sau farmacocinetic sau ambele) este încă necunoscut. Au fost raportate cazuri de
rabdomioliză (inclusiv unele cazuri mortale) la pacienții care au primit această asociere.
Dacă este necesar tratamentul cu acid fusidic sistemic, tratamentul cu atorvastatină trebuie
întrerupt pe toată durata tratamentului cu acid fusidic. De asemenea, vezi pct. 4.4.
Colchicină: deși nu au fost efectuate studii de interacțiune cu atorvastatină și colchicină, au fost
raportate cazuri de miopatie cu atorvastatină administrată împreună cu colchicină și trebuie să se
manifeste prudență atunci când se prescrie atorvastatină cu colchicină.
- Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent
Digoxină: când se administrează concomitent doze multiple de digoxină şi atorvastatină 10 mg,
concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale digoxinei au crescut uşor. Pacienţii trataţi cu
digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător.
Contraceptive orale: administrarea concomitentă de atorvastatină şi contraceptive orale a
determinat creşterea concentraţiilor plasmatice ale noretindronei şi etinilestradiolului.
Warfarină: într-un studiu clinic la pacienţi la care se administrează tratament cronic cu warfarină,
administrarea concomitentă de atorvastatină 80 mg pe zi cu warfarină a determinat o scădere
uşoară de aproximativ 1,7 secunde a timpului de protrombină în timpul primelor 4 zile de
administrare, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu
toate că au fost raportate cazuri foarte rare de interacţiuni anticoagulante semnificative clinic,
timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea tratamentului cu atorvastatină la
pacienţii care folosesc
anticoagulante cumarinice şi, destul de frecvent, în faza incipientă a tratamentului pentru a se
asigura că nu apare nicio modificare semnificativă a timpului de protrombină. Odată ce s-a obţinut
un timp de protrombină stabil, timpii de protrombină pot fi monitorizaţi la intervalele recomandate
de obicei pentru pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă administrarea Trinomia este
întreruptă, se repetă aceeaşi procedură. Tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerare
sau cu modificări ale timpului de protrombină la pacienţii care nu folosesc anticoagulante.
Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei
Atorvastatină
Medicament administrat
concomitent şi doza
Doza (mg)
Modificar
Recomandări
e a ASC&
clinice#
Tipranavir 500 mg BID/ Ritonavir
200 mg BID, timp de 8 zile (zilele
14 - 21)
Tipranavir 750 mg q8h, 10 zile
Ciclosporină 5,2 mg/kg/zi,
doză
stabilă
Lopinavir 400 mg BID/ Ritonavir
100 mg BID, timp de 14 zile
Claritromicină 500 mg BID, timp

40 mg în Ziua 1,
10 mg în ziua 20

↑ de 9,4 ori

20 mg, SD
10 mg OD timp
de 28 de zile

↑ de 7,9 ori
↑ de 8,7 ori

20 mg OD timp
de 4 zile
80 mg OD timp

↑ de 5,9 ori
↑ de 4,4 ori

Trinomia
este în
contraindicat
astfel
de
cazuri

În cazurile în care este
necesară administrarea

de 9 zile

Saquinavir 400 mg BID / Ritonavir
(300 mg BID din zilele 5-7, doză
crescută la 400 mg BID in ziua 8),
zilele 5-18, la 30 min după
administrarea atorvastatinei
Darunavir 300 mg BID /Ritonavir
100 mg BID, timp de 9 zile
Itraconazol 200 mg OD, timp de 4
zile
Fosamprenavir
zile

concomitentă
cu
atorvastatina,
se
recomandă doze de
întreținere mai mici de
atorvastatină.
La
doze
de
atorvastatină
care
depăşesc 20 mg, ar fi
recomandată
monitorizarea
clinică
a
acestor
pacienţi

de 8 zile

700 mg BID

↑ de 3,9 ori

În cazurile în care este
necesară administrarea
concomitentă
cu
atorvastatina,
se
recomandă doze de
întreținere mai mici de
10 mg OD timp
↑ de 3,3 ori
atorvastatină. La doze
de 4 zile
de atorvastatină care
40
mg,
↑ de 3,3 ori
depășesc 40 mg, se
unic
do
recomandă
ă
ză
monitorizarea clinică a
/ Ritonavir
10 mg OD
100
timp
mg BID,
↑ detimp
2,5 de
ori14 acestor pacienți.

40 mg OD timp
de 4 zile

de 4 zile

Fosamprenavir 1400 mg BID, timp
de 14 zile
Nelfinavir 1250 mg BID, timp de 14
zile
Suc de grepfrut, 240 ml OD *

10 mg OD timp
de 4 zile
10 mg OD timp
de 28 zile
40 mg, SD

↑ de 2,3 ori

Diltiazem 240 mg OD, timp de 28
de zile

40 mg, SD

↑ 51%

Eritromicină 500 mg QID, timp de
7 zile

10 mg, SD

↑ 33%^

Amlodipină 10 mg, doză unică

80 mg, SD

↑ 18%

Cimetidină 300 mg QID, timp de 2
săptămâni

10 mg OD timp
de 4 săptămâni

↓ sub 1%

↑ de 1,7 ori^
↑ 37%

Fără recomandări
specifice.
Nu se recomandă
consumul
unor
cantităţi mari de suc de
grepfrut concomitent
cu
administrarea
atorvastatinei.
După iniţierea sau
ajustarea
dozelor
de diltiazem, se
recomandă
monitorizarea
clinică adecvată a
acestor pacienţi.
Se
recomandă
o doză maximă mai
mică și monitorizarea
clinică a
acestor pacienţi.
Fără
recomandări
specifice.
Fără
recomandări
specifice.

antacidă
conţinând hidroxid
de magneziu şi aluminiu,
30 ml QID, timp de 2 săptămâni
Efavirenz 600 mg OD, timp de 14
zile
Rifampin 600 mg OD, timp de 7
zile (administrare concomitentă)
Rifampin 600 mg OD, timp de 5
zile (doze separate)

10 mg OD timp
de 4 săptămâni

↓ 35%^

Fără
recomandări
specifice

10 mg timp de 3
zile
40 mg SD

↓ 41%

40 mg SD

↓ 80%

Gemfibrozil 600 mg BID, timp de 7
zile

40 mg SD

↑ 35%

Fenofibrat 160 mg OD, timp de 7
zile

40 mg SD

↑ 3%

Boceprevir 800 mg TID, timp de 7
zile

40 mg SD

↑ de 2,3 ori

Glecaprevir 400 mg OD/
Pibrentasvir 120 mg OD, timp de 7
zile

10 mg OD, timp
de 7 zile

↑ de 8,3 ori

Elbasvir 50 mg OD/ Grazoprevir
200 mg OD, timp de 13 zile

10 mg, SD

↑ de 1,95 ori

Fără
recomandări
specifice
Dacă administrarea
concomitentă
nu
poate fi evitată, se
recomandă
administrarea
concomitentă
a
atorvastatinei
cu
rifampin,
cu
monitorizare
clinică
Se
recomandă
o doză inițială mai
mică și monitorizarea
clinică a acestor
pacienţi.
Se
recomandă
o doză inițială mai
mica și monitorizarea
clinică a acestor
pacienţi
Se
recomandă
o doză inițială mai
mică și
monitorizarea
clinică a acestor
pacienţi. Doza de
atorvastatină nu
trebuie să depășească
o doză zilnică de 20
mg în timpul
administrării
concomitente cu
boceprevir.
Administrarea
concomitentă cu
produse care conțin
glecaprevir sau
pibrentasvir este
contraindicată (vezi
pct. 4.3).
Doza de
atorvastatină nu
trebuie să depășească
o doză zilnică de 20
mg în timpul
administrării
concomitente cu

Suspensie

↑ 30%

produse care conțin
elbasvir sau
grazoprevir.
& Datele furnizate ca modificare de x-ori reprezintă un raport simplu între administrarea
concomitentă şi administrarea în monoterapie a atorvastatinei (de exemplu, de 1-ori = nicio
modificare). Datele furnizate ca modificări procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă
la atorvastatina administrată în monoterapie (de exemplu, 0% = nicio modificare).
# Vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5 pentru semnificaţia clinică.
* Conţine una sau mai multe componente care inhibă izoenzima CYP3A4 şi poate creşte
concentraţiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate de izoenzima CYP3A4. Ingestia unui
pahar de 240 ml cu suc de grepfrut a condus, de asemenea, la o scădere a ASC de 20,4% pentru
metabolitul activ orto-hidroxi. Cantităţi mari de suc de grepfrut (peste 1,2 l pe zi, timp de 5 zile) au
determinat creşterea de 2,5 ori a ASC pentru atorvastatină şi a ASC pentru substanţele active
(atorvastatină şi metaboliţi).
^ Activitatea echivalentă a atorvastatinei totale
Creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică; BID = de două ori pe zi; QID = de patru ori pe zi
Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitent
Medicament administrat Medicament administrat concomitent
concomitent şi doza
Medicament /Doza (mg) Modificare
Recomandări
a ASC&
clinice#
80 mg OD timp de 10 zile

Digoxină 0,25 mg OD, timp ↑ 15%
de 20 de zile

40 mg OD timp de 22 zile

Contraceptive orale OD,
timp de 2 luni
- noretindronă 1 mg
- etinil estradiol 35 μg
* Phenazon, 600 mg SD

80 mg OD timp de 15 zile
10 mg, SD

10 mg, OD timp de 4 zile
10 mg, OD timp de 4 zile

↑ 28%
↑ 19%

Pacienţii
care
utilizează digoxină
trebuie
monitorizaţi
corespunzător.
Fără
recomandări
specifice.

↑ 3,0%

Fără
recomandări
specifice.
Tipranavir 500 mg
Fără modificări Fără
recomandări
BID/ritonavir 200 mg BID,
specifice.
timp de 7 zile
Fosamprenavir 1400 mg
↓ 27%
Fără
recomandări
BID, timp de 14 zile
specifice.
Fosamprenavir 700 mg
Fără modificări Fără
recomandări
BID/ritonavir 100 mg BID,
specifice.
timp 14 zile

& Datele furnizate ca modificări procentuale % reprezintă diferenţa procentuală relativă % faţă de
atorvastatina administrată în monoterapie (de exemplu, 0% = nici o modificare)
* Administrarea concomitentă de doze multiple de atorvastatină şi fenazonă a arătat un efect
nesemnificativ sau nedetectabil în clearance-ul fenazonei.
Creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”
OD = o dată pe zi; SD = doză unică

Ramipril: interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice
Asocieri contraindicate
- Tratamente extracorporale care presupun contactul sângelui cu suprafeţe încărcate negativ, cum
sunt dializa sau hemofiltrarea cu anumite membrane de flux crescut (de exemplu, membrane din
poliacrilonitril) şi afereza lipoproteinelor cu densitate scăzută cu dextransulfat, din cauza riscului
crescut de reacţii anafilactoide severe (vezi pct. 4.3). Dacă un astfel de tratament este necesar,
trebuie luată în considerare utilizarea unui alt tip de membrană pentru dializă sau a unei clase
diferite de medicamente antihipertensive.
- Medicamente care cresc riscul de angioedem: Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu
sacubitril/valsartan este contraindicată deoarece aceasta crește riscul de angioedem (vezi pct. 4.3 și
4.4).
Precauţii pentru utilizare
- Diuretice care economisesc potasiu, suplimente de potasiu sau înlocuitori de sare care conțin
potasiu: deși potasiul seric rămâne de obicei în limite normale, la unii pacienți tratați cu ramipril
poate apărea hiperkaliemie. Diureticele care economisesc potasiu (de exemplu, spironolactonă,
triamteren sau amilorid), suplimentele de potasiu sau înlocuitorii de sare care conțin potasiu pot
duce la creșteri semnificative ale potasiului seric. De asemenea, trebuie avută grijă atunci când
ramiprilul este administrat concomitent cu alți agenți care cresc potasiul seric, cum ar fi
trimetoprim și cotrimoxazol (trimetoprim/sulfametoxazol), deoarece trimetoprimul este cunoscut
că acționează ca un diuretic care economisește potasiul, precum amilorida. Prin urmare,
combinația de ramipril cu medicamentele menționate mai sus nu este recomandată. Dacă este
indicată utilizarea concomitentă, acestea trebuie utilizate cu prudență și cu monitorizarea frecventă
a potasiului seric.
- Heparin: Hyperkalaemia may occur during concomitant use of ACE inhibitors with heparin.
Monitoring of serum potassium is recommended.
- Medicamente antihipertensive (de exemplu, diuretice) şi alte substanţe cu potenţial de scădere a
tensiunii arteriale (de exemplu, nitraţi, antidepresive triciclice, anestezice, ingestia acută de alcool
etilic, baclofen, alfuzosin, doxazoxin, prazosin, tamsulosin, terazosin): trebuie anticipată
potenţarea riscului de hipotensiune arterială.
Datele din studiile clinice au arătat că blocarea duală a sistemului renină-angiotensină-aldosteron
(RAAS) prin utilizarea combinată a inhibitorilor ECA, blocantelor receptorilor angiotensinei II sau
aliskirenul este asociată cu o frecvență mai mare a evenimentelor adverse, cum ar fi hipotensiune
arterială, hiperkaliemie și scăderea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută) în comparaţie
cu utilizarea unui singur agent cu acţiune RAAS (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).
- Simpatomimetice vasopresoare şi alte substanţe (de exemplu, izoproterenol, dobutamină,
dopamină, epinefrină) care pot reduce efectul antihipertensiv al ramipril: se recomandă
monitorizarea tensiunii arteriale.
- Alopurinol, imunosupresoare, corticosteroizi, procainamidă, citostatice şi alte substanţe care pot
- modifica numărul celulelor sanguine: Probabilitate crescută de reacţii hematologice (vezi pct.
4.4).
- Săruri de litiu: excreţia litiului poate fi redusă de către inhibitorii ECA şi, ca urmare, toxicitatea
litiului poate fi crescută. Trebuie monitorizată litemia.
- Medicamente antidiabetice, inclusiv insulină: pot să apară reacţii hipoglicemice. Se recomandă
monitorizarea glicemiei.
- Medicamente care cresc riscul de angioedem: Utilizarea concomitentă a inhibitorilor ECA cu
racecadotril, inhibitori mTOR (de exemplu sirolimus, everolimus, temsirolimus) și vildagliptin poate
duce la un risc crescut de angioedem (vezi pct. 4.4).
- Ciclosoporină: poate apărea hiperkaliemie în timpul utilizării concomitente a inhibitorilor ECA cu
ciclosporină. Se recomandă monitorizarea potasiului seric.

Sarcina şi alăptarea
Nu trebuie să luaţi Trinomia dacă sunteţi gravidă, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să
rămâneţi gravidă. Dacă rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu Trinomia, opriţi imediat
tratamentul şi adresaţi-vă medicului dumneavoastră. Trecerea la un tratament alternativ
corespunzător trebuie făcută înaintea unei sarcini planificate.
Nu trebuie să luaţi Trinomia dacă alăptaţi.
Femeile cu potenţial fertil trebuie să folosească metode eficiente de contracepţie în timpul
tratamentului.
Adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice medicament.