Fișă tehnică · Tracleer®DT 32 mg, comprimate dispersabile

Mod de administrare

Comprimatele trebuie administrate pe cale orală, dimineața și seara, cu sau fără alimente.

Înainte de a fi înghițite comprimatele dispersabile trebuie adăugate în puțină apă într-o lingură, iar lichidul trebuie amestecat pentru a facilita dizolvarea. Se adaugă încă puțină apă în lingură după care se înghite de către pacient, pentru a exista siguranța că a fost administrată întreaga cantitate de medicament. Dacă este posibil, se recomandă să se bea un pahar cu apă, pentru a exista siguranța că a fost ingerată întreaga cantitate de medicament Dacă este necesar, comprimatul dispersabil poate fi divizat prin rupere de-a lungul liniilor imprimate pe suprafață (vezi pct. 6.6).

Comprimatul dispersabil a fost studiat numai pentru administrarea la copii. Un studiu de comparare a biodisponibilității între comprimatele dispersabile și comprimatele filmate, efectuat la subiecți adulți, a indicat o expunere mai scăzută la bosentan în cazul comprimatelor dispersabile (vezi pct. 5.2). Prin urmare, utilizarea comprimatelor dispersabile la adulți trebuie rezervată pentru acei pacienți care nu pot utiliza comprimatele filmate.

Doze

Hipertensiunea arterială pulmonară

Tratamentul trebuie început și monitorizat doar de către un medic cu experiență în tratamentul HAP.

Ambalajul include un Card de alertare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu Tracleer DT.

Adulți

La pacienții adulți, tratamentul cu Tracleer DT trebuie inițiat cu o doză de 62,5 mg, de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, care este crescută apoi la doza de întreținere de 125 mg, de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Tracleer DT după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Datele farmacocinetice la copii și adolescenți cu HAP cu vârste cuprinse între 1 și 15 ani indică concentrații plasmatice ale bosentanului mai mici, în medie, decât cele de la pacienții adulți, și care nu au crescut odată cu creșterea dozei de Tracleer DT peste 2 mg/kg de greutate corporală sau odată cu creșterea frecvenței de administrare de la de două ori pe zi la de trei ori pe zi (vezi pct. 5.2). Este probabil ca creșterea dozei sau a frecvenței de administrare să nu determine un beneficiu clinic suplimentar.

Conform acestor date farmacocinetice, când se administrează la copii cu HAP cu vârsta de 1 an sau peste, doza inițială și de întreținere recomandată este de 2 mg/kg dimineața și seara.

La nou-născuții cu hipertensiune pulmonară persistentă a nou-născutului (HPPN), beneficiile bosentanului nu au fost evidențiate în cadrul tratamentului standard. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele (vezi pct. 5.1 și 5.2).

Tratament în eventualitatea deteriorării clinice a HAP

În eventualitatea deteriorării clinice (de exemplu scăderea cu cel puțin 10% a distanței parcurse în cadrul testului de mers pe jos timp de 6 minute comparativ cu determinarea efectuată înainte de tratament) în ciuda tratamentului cu Tracleer DT timp de cel puțin 8 săptămâni (din care cel puțin 4 săptămâni cu doza țintă), trebuie avute în vedere alte tratamente alternative. Cu toate acestea, unii pacienți care nu prezintă niciun răspuns terapeutic după 8 săptămâni de tratament cu Tracleer DT pot să răspundă favorabil după încă 4 până la 8 săptămâni de tratament.

În eventualitatea deteriorării clinice tardive în ciuda tratamentului cu Tracleer DT (adică după mai multe luni de tratament), tratamentul trebuie reevaluat. Unii pacienți care nu răspund bine la administrarea Tracleer DT în doză de 125 mg, de două ori pe zi, pot prezenta o ușoară ameliorare a capacității de efort după creșterea dozei la 250 mg, de două ori pe zi. Trebuie efectuată o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare că toxicitatea hepatică este dependentă de doza administrată (vezi pct. 4.4 și 5.1).

Întreruperea tratamentului

Experiența referitoare la întreruperea bruscă a tratamentului cu Tracleer DT la pacienții cu HAP este limitată. Nu s-au observat dovezi ale reacutizării. Cu toate acestea, pentru a se evita posibila apariție a deteriorării clinice datorită efectului potențial de reacutizare, trebuie avută în vedere reducerea treptată a dozei (înjumătățirea acesteia la intervale de 3-7 zile). Se recomandă intensificarea monitorizării pacientului în perioada de întrerupere a administrării. Dacă se ia decizia de a opri tratamentul cu Tracleer DT, aceasta trebuie să se facă treptat, concomitent cu introducerea unui tratament alternativ.

Scleroza sistemică cu ulcere digitale evolutive

Tratamentul trebuie inițiat și monitorizat numai de către un medic cu experiență în tratarea sclerozei sistemice.

Ambalajul include un Card de alertare a pacientului care furnizează informații importante privind siguranța pe care pacienții trebuie să le cunoască înainte de și pe durata tratamentului cu Tracleer DT.

Adulți

Tratamentul cu Tracleer DT trebuie inițiat la o doză de 62,5 mg de două ori pe zi timp de 4 săptămâni, apoi crescut la o doză de întreținere de 125 mg de două ori pe zi. Aceleași recomandări se aplică la reînceperea tratamentului cu Tracleer DT după întreruperea acestuia (vezi pct. 4.4).

Experiența provenind din studiile clinice controlate referitor la această indicație este limitată la 6 luni (vezi pct. 5.1).

Răspunsul pacientului la tratament și necesitatea continuării tratamentului trebuie re-evaluate în mod periodic. Trebuie făcută o evaluare atentă a raportului beneficiu/risc, luând în considerare toxicitatea hepatică a bosentanului (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Copii și adolescenți

Nu există date referitoare la siguranță și eficacitate pentru pacienții cu vârsta sub 18 ani. Nu există date privind farmacocinetica Tracleer DT la copiii mici, în cazul acestei boli.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență hepatică

Administrarea Tracleer DT este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2). Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (adică, clasa A Child-Pugh) (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cărora li se efectuează dializă (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu vârsta peste 65 ani.

cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Bosentanul este un inductor al izoenzimelor CYP2C9 și CYP3A4 ale citocromului P450 (CYP).
Datele obținute in vitro sugerează, de asemenea, efectul inductor al CYP2C19. De aceea,
concentrațiile plasmatice ale substanțelor metabolizate de către aceste izoenzime vor fi scăzute dacă
Tracleer DT se administrează concomitent. Trebuie avută în vedere posibilitatea de modificare a
eficacității medicamentelor metabolizate de către aceste izoenzime. Pot fi necesare ajustări ale
dozelor acestor medicamente după începerea administrării, modificarea dozelor sau întreruperea
tratamentului concomitent cu Tracleer DT.
Bosentanul este metabolizat de către CYP2C9 și CYP3A4. Inhibarea acestor izoenzime poate
determina creșterea concentrației plasmatice a bosentanului (vezi ketoconazol). Nu s-a studiat
influența inhibitorilor CYP2C9 asupra concentrației bosentanului. Administrarea concomitentă
necesită precauție.
Fluconazolul și alți inhibitori ai CYP2C9 și CYP3A4: Administrarea concomitentă cu fluconazolul,
care inhibă în primul rând CYP2C9, dar, într-o oarecare măsură, și CYP3A4, poate determina
creșteri importante ale concentrației plasmatice a bosentanului. Asocierea nu este recomandată. Din
aceeași cauză, administrarea concomitentă atât a unui inhibitor potent al CYP3A4 (cum ar fi
ketoconazolul, itraconazolul sau ritonavirul) și a unui inhibitor al CYP2C9 (cum ar fi voriconazolul)
cu Tracleer DT nu este recomandată.
Ciclosporina A: Administrarea concomitentă a Tracleer DT și a ciclosporinei A (un inhibitor al
calcineurinei) este contraindicată (vezi pct. 4.3). Atunci când acestea sunt administrate concomitent,
concentrațiile plasmatice minime inițiale de bosentan au fost de aproximativ 30 ori mai mari decât
cele obținute în cazul administrării de bosentan în monoterapie. La starea de echilibru,
concentrațiile plasmatice de bosentan au fost de 3-4 ori mai mari decât cele în cazul administrării
bosentanului în monoterapie. Mecanismul acestei interacțiuni este, cel mai probabil, inhibarea de
către ciclosporină a captării bosentanului în hepatocite mediată de proteinele transportoare.
Concentrațiile sanguine de ciclosporină A (substrat al CYP3A4) au scăzut cu aproximativ 50%.
Acest lucru se datorează, cel mai probabil, efectului inductor al bosentanului asupra CYP3A4.
Tacrolimus, sirolimus: Nu s-a studiat la om administrarea concomitentă de tacrolimus sau sirolimus
cu Tracleer DT, dar aceasta poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice de bosentan prin
analogie cu efectul administrării în asociere a ciclosporinei A. Administrarea concomitentă a
Tracleer DT poate determina scăderea concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și sirolimus. De
aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a Tracleer DT și tacrolimus sau sirolimus. Pacienții
care necesită administrarea acestei asocieri terapeutice trebuie monitorizați cu atenție pentru
observarea evenimentelor adverse determinate de Tracleer DT și pentru
determinarea
concentrațiilor plasmatice de tacrolimus și sirolimus.
Glibenclamidă: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp
de 5 zile, a determinat scăderea concentrației plasmatice de glibenclamidă (substrat CYP3A4) cu
40%, ceea ce poate determina o diminuare semnificativă a efectului normoglicemiant.
Concentrațiile plasmatice de bosentan au scăzut, de asemenea, cu 29%. În plus, s-a observat o
incidență crescută a valorilor mari ale transaminazelor la pacienții care efectuau tratament
concomitent. Atât glibenclamida cât și bosentanul inhibă pompa de export a sărurilor biliare, ceea
ce poate explica valorile crescute ale concentrațiilor de aminotransferaze. Nu trebuie utilizată

această asociere terapeutică. Nu sunt disponibile date referitoare la interacțiunile medicamentoase
cu alți derivați de sulfoniluree.
Rifampicină: Administrarea concomitentă la 9 voluntari sănătoși, timp de 7 zile, de bosentan în
doză de 125 mg de două ori pe zi cu rifampicină, un inhibitor potent al CYP2C9 și CYP3A4 a
determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de bosentan cu 58%, dar această scădere poate să fie
și de aproximativ 90%, așa cum a fost observat într-un singur caz. Prin urmare, este de așteptat
apariția unui efect semnificativ scăzut al bosentanului în cazul administrării acestuia concomitent cu
rifampicina. Nu se recomandă administrarea rifampicinei concomitent cu Tracleer DT. Nu sunt
disponibile date referitoare la interacțiunile cu alți inductori ai CYP3A4, de exemplu:
carbamazepină, fenobarbital, fenitoină și sunătoare, dar este de așteptat ca administrarea
concomitentă a acestora să determine o scădere a expunerii sistemice la bosentan. Nu se poate
exclude o scădere semnificativă clinic a eficacității.
Lopinavir+ritonavir (și alți inhibitori de protează cu acțiune amplificată de ritonavir):
Administrarea concomitentă de bosentan 125 mg, de două ori pe zi, și lopinavir+ritonavir 400+100
mg, de două ori pe zi, timp de 9,5 zile la voluntari sănătoși a condus la obținerea unor concentrații
plasmatice minime inițiale ale bosentanului de aproximativ 48 de ori mai mari decât cele măsurate
după administrarea numai a bosentanului. În ziua a 9-a, concentrațiile plasmatice de bosentan au
fost aproximativ de 5 ori mai mari decât în cazul administrării numai a bosentanului. Această
interacțiune este, cel mai probabil, determinată de inhibarea de către ritonavir a captării în
hepatocite, mediată de proteinele transportoare, și a CYP3A4, scăzând astfel clearance-ul
bosentanului. În cazul administrării concomitente cu lopinavir+ritonavir sau cu alți inhibitori de
protează cu acțiune amplificată de ritonavir, tolerabilitatea la Tracleer DT a pacientului trebuie
monitorizată.
După administrarea concomitentă de bosentan timp de 9,5 zile, valorile expunerilor plasmatice la
lopinavir și ritonavir au scăzut într-o măsură nesemnificativă din punct de vedere clinic (cu
aproximativ 14% și, respectiv, 17%). Totuși, este posibil să nu se fi atins gradul complet de inducție
de către bosentan, iar o scădere ulterioară a concentrațiilor inhibitorilor de protează nu poate fi
exclusă. Se recomandă monitorizarea corespunzătoare a tratamentului pentru HIV. Sunt de așteptat
efecte similare în cazul utilizării altor inhibitori de protează cu acțiune amplificată de ritonavir (vezi
pct. 4.4).
Alte medicamente antiretrovirale: Nu pot fi date recomandări specifice cu privire la alte
medicamente antiretrovirale care sunt disponibile, datorită lipsei de date. Datorită hepatotoxicității
marcate a nevirapinei, care se poate acumula cu toxicitatea hepatică a bosentanului, această asociere
nu este recomandată.
Contraceptive hormonale: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori
pe zi, timp de 7 zile, cu o singură doză dintr-un contraceptiv oral care conține 1 mg noretisteron +
35 mcg etinilestradiol, a determinat scăderea ASC a noretisteronului și a etinilestradiolului cu 14%
și, respectiv, 31%. Cu toate acestea, scăderile expunerii au fost, la unii subiecți, chiar de 56% și,
respectiv 66%. De aceea, contraceptivele hormonale, utilizate ca metodă unică, indiferent de calea
de administrare (adică formele farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau cele
implantabile), nu sunt considerate metode contraceptive eficace (vezi pct. 4.4 și 4.6).
Warfarină: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 6
zile, a determinat scăderea concentrațiilor plasmatice de S-warfarină (substrat CYP2C9) cât și de Rwarfarină (substrat CYP3A4) cu 29% și, respectiv, 38%. Experiența clinică referitoare la
administrarea concomitentă a bosentanului și warfarinei la pacienții cu HAP nu a evidențiat
modificări semnificative clinic ale Raportului internațional normalizat (INR) sau necesitatea
8

modificării dozei de warfarină (valoare inițială comparativ cu valoarea de la sfârșitul studiilor
clinice). În plus, frecvența modificărilor dozei de warfarină în timpul studiilor datorită modificărilor
INR sau a evenimentelor adverse a fost similară în cadrul grupurilor de pacienți cărora li s-a
administrat bosentan sau placebo. Nu este necesară ajustarea dozei de warfarină și a
medicamentelor anticoagulante orale similare în cazul începerii tratamentului cu bosentan, dar se
recomandă monitorizarea atentă a INR, mai ales în perioada de început a administrării bosentanului
și în perioada de creștere a dozei acestuia.
Simvastatină: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi, timp
de 5 zile, a determinat scăderea concentrației plasmatice de simvastatină (substrat CYP3A4) și a
metabolitului său activ, β-hidroxi acid cu 34% și, respectiv, 46%. Concentrațiile plasmatice de
bosentan nu au fost afectate de administrarea concomitentă a simvastatinei. Trebuie avută în vedere
monitorizarea valorilor concentrației colesterolului seric și efectuarea modificărilor corespunzătoare
ale dozelor.
Ketoconazol: Administrarea concomitentă, timp de 6 zile, de bosentan în doză de 62,5 mg de două
ori pe zi cu ketoconazol, un inhibitor potent al CYP3A4, a determinat creșterea concentrațiilor
plasmatice de bosentan de aproximativ 2 ori. Nu se consideră ca fiind necesară o ajustare a dozei de
Tracleer DT. Deși nu s-a demonstrat în cadrul studiilor in vivo, creșteri similare ale concentrațiilor
plasmatice de bosentan sunt de așteptat să apară în cazul administrării asociate și a altor inhibitori
potenți ai CYP3A4 (cum ar fi itraconazolul sau ritonavirul). Cu toate acestea, în cazul administrării
asociate cu un inhibitor al CYP3A4, pacienții care metabolizează în mai mică măsură substraturi ale
CYP2C9 prezintă risc de creștere mai importantă a concentrațiilor plasmatice de bosentan, astfel
încât să determine evenimente adverse cu potențial nociv.
Epoprostenol: Datele restrânse obținute într-un studiu (AC-052-356 [BREATHE-3]) în care s-a
administrat la 10 pacienți copii asocierea dintre bosentan și epoprostenol evidențiază că, atât după
administrarea unei doze unice cât și a dozelor multiple, valorile Cmax și ale ASC de bosentan au fost
similare la pacienții cărora li s-a administrat sau nu epoprostenol în perfuzie continuă (vezi pct. 5.1).
Sildenafil: Administrarea concomitentă de bosentan în doză de 125 mg de două ori pe zi (la starea
de echilibru) cu sildenafil în doză de 80 mg de trei ori pe zi (la starea de echilibru), timp de 6 zile, la
voluntari sănătoși a determinat o scădere cu 63% a ASC de sildenafil și o creștere cu 50% a ASC de
bosentan. Se recomandă administrarea cu precauție a acestei asocieri terapeutice.
Tadalafil: Bosentanul (125 mg de două ori pe zi) a scăzut expunerea sistemică la tadalafil (40 mg
o dată pe zi) cu 42% și Cmax cu 27%, în urma administrării concomitente a mai multor doze.
Tadalafilul nu a afectat expunerea (ASC și Cmax) la bosentan sau la metaboliții acestuia.
Digoxină: Administrarea concomitentă, timp de 7 zile, a bosentanului în doză de 500 mg de două
ori pe zi cu digoxină a determinat scăderea ASC, Cmax și Cmin de digoxină cu 12%, 9% și, respectiv,
23%. Mecanismul care stă la baza acestei interacțiuni poate fi inducerea glicoproteinei P. Este puțin
probabil ca această interacțiune să prezinte relevanță clinică.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacțiunile numai la adulți.

, sarcina și alăptarea
Sarcina
Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (teratogenitate,
embriotoxicitate; vezi pct. 5.3). Nu există date fiabile referitoare la utilizarea Tracleer DT

la

femeile gravide. Riscul potențial pentru om este încă necunoscut. Tracleer DT este contraindicat în
timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).
Femei aflate la vârsta fertilă
Înainte de începerea tratamentului cu Tracleer DT la femeile aflate la vârsta fertilă, trebuie
confirmată absența sarcinii, trebuie oferite îndrumări adecvate cu privire la metodele contraceptive
eficace și trebuie inițiată utilizarea unei metode contraceptive eficace. Pacienții și medicii care
prescriu medicamentul trebuie să știe că, datorită posibilelor interacțiuni farmacocinetice, Tracleer
DT poate determina scăderea eficacității contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). De aceea,
femeile aflate la vârstă fertilă nu trebuie să utilizeze contraceptive hormonale (incluzând formele
farmaceutice cu administrare orală, injectabilă, transdermică sau implanturile) ca singură metodă de
contracepție ci trebuie să utilizeze o metodă contraceptivă suplimentară sau alternativă eficace.
Dacă există neclarități cu privire la îndrumările referitoare la contracepție care trebuie oferite
fiecărei paciente în parte, se recomandă consultul cu un medic ginecolog. Datorită faptului că, în
cursul tratamentului cu Tracleer DT, contracepția hormonală poate să nu fie eficace și de asemenea
ținând cont de riscul ca hipertensiunea pulmonară să se agraveze substanțial în timpul sarcinii, se
recomandă efectuarea lunară a unui test de sarcină în timpul tratamentului cu Tracleer DT, pentru a
permite depistarea precoce a sarcinii.
Alăptarea
Datele dintr-un raport de caz descriu prezența bosentanului în laptele matern uman într-o concentrație
scăzută. Există informații insuficiente despre efectele bosentanului asupra sugarului alăptat. Un risc
pentru sugarul alăptat nu poate fi exclus. Alăptarea nu se recomandă în timpul tratamentului cu
Tracleer DT.
Fertilitatea
Studiile efectuate la animale au indicat efecte la nivelul testiculului (vezi pct. 5.3). În cadrul unui
studiu clinic care a investigat efectele bosentanului asupra funcției testiculare la pacienți cu HAP de
sex masculin, șase din cei 24 de subiecți (25%) au prezentat o reducere a concentrației spermatice
față de momentul inițial cu cel puțin 50% după 6 luni de tratament cu bosentan. Pe baza acestor
constatări și a datelor preclinice, nu se poate exclude posibilitatea unui efect negativ al bosentanului
asupra spermatogenezei la bărbați. La copiii de sex masculin, nu se poate exclude posibilitatea
impactului pe termen lung al tratamentului cu bosentan asupra fertilității.