Fișă tehnică · Sapropterin Dipharma 100 mg, comprimate solubile

Doze şi mod de administrare Tratamentul cu diclorhidrat de sapropterină trebuie iniţiat şi supervizat de un medic cu experienţă în tratarea FCU și a deficitului de BH4. În timpul administrării acestui medicament, este necesară monitorizarea activă a ingestiei de fenilalanină din dietă, precum și a ingestiei totale de proteine, pentru a asigura un control adecvat al concentrației plasmatice de fenilalanină și echilibrul nutrițional. Deoarece HFA determinată fie FCU, fie de deficitul de BH4, este o afecțiune cronică, odată ce se demonstrează răspunsul la tratament, se recomandă administrarea Sapropterin Dipharma ca tratament de lungă durată (vezi pct. 5.1). Doze FCU Doza de iniţiere a tratamentului cu Sapropterin Dipharma la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu FCU este de 10 mg/kg, o dată pe zi. Doza se poate ajusta, de obicei între 5 şi 20 mg/kg/zi, pentru a obţine şi menţine concentraţiile plasmatice adecvate de fenilalanină, recomandate de medic.

Deficitul de BH4 Doza de iniţiere a tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină la pacienţii adulţi, adolescenţi şi copii cu deficit de BH4 este de 2 până la 5 mg/kg greutate corporală, doza zilnică totală. Doza poate fi ajustată până la un total de 20 mg/kg/pe zi. Sapropterin Dipharma este disponibil sub formă de comprimate de 100 mg. Doza zilnică calculată pe baza greutăţii corporale trebuie rotunjită până la cel mai apropiat multiplu de 100. De exemplu, o doză zilnică calculată de 401 mg până la 450 mg trebuie rotunjită descrescător la 400 mg, ceea ce corespunde la 4 comprimate. O doză calculată de 451 mg până la 499 mg trebuie rotunjită crescător până la 500 mg, ceea ce corespunde la 5 comprimate. Ajustarea dozei Tratamentul cu sapropterină poate scădea nivelurile de fenilalanină din sânge sub valoarea terapeutică dorită. Poate fi necesară ajustarea dozei de diclorhidrat de sapropterină sau modificarea aportului alimentar de fenilalanină pentru a atinge și menține nivelurile de fenilalanină din sânge în intervalul terapeutic dorit. Nivelurile de fenilalanină și tirozină din sânge trebuie determinate în special la copii și adolescenți, după una sau două săptămâni de la fiecare ajustare a dozei, și monitorizate frecvent ulterior, sub îndrumarea medicului curant. Dacă în timpul tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină se observă un control inadecvat al nivelurilor de fenilalanină din sânge, trebuie verificată corectitudinea respectării de către pacient a tratamentului prescris și a dietei, înainte de a se lua în considerare reglarea dozei de sapropterină. Întreruperea tratamentului se face numai sub supravegherea medicului. Pot fi necesare monitorizări mai frecvente, deoarece nivelurile de fenilalanină din sânge pot crește. Este posibil să fie necesară modificarea dietei, pentru a menține nivelurile de fenilalanină din sânge în intervalul terapeutic dorit. Determinarea răspunsului Este esenţial să se iniţieze administrarea cât mai curând posibil, pentru a evita apariţia manifestărilor clinice ireversibile ale tulburărilor neurologice la pacienţii copii şi adolescenţi, precum şi a deficitelor cognitive şi a tulburărilor psihice la adulţi, determinate de concentraţiile plasmatice constant crescute ale fenilalaninei. Răspunsul la acest medicament este determinat de scăderea concentraţiei plasmatice de fenilalanină. Concentraţiile plasmatice ale fenilalaninei trebuie determinate înainte de administrarea diclorhidratului de sapropterină şi după o săptămână de la începerea administrării cu doza de iniţiere recomandată. Dacă se observă o reducere nesatisfăcătoare a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină, atunci doza poate fi crescută săptămânal până la maximum 20 mg/kg şi zi, cu monitorizarea săptămânală continuă a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină timp de peste o lună. Ingestia de fenilalanină din dietă trebuie menţinută la o valoare constantă pe parcursul acestei perioade. Un răspuns satisfăcător este definit ca o reducere ≥ 30 % a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină sau atingerea obiectivelor terapeutice cu privire la concentraţiile plasmatice de fenilalanină definite pentru fiecare pacient în parte de către medicul curant. Pacienţii care nu vor atinge acest nivel de răspuns în timpul perioadei test de o lună, trebuie consideraţi ca non-responsivi, aceşti pacienţi nu trebuie trataţi cu diclorhidrat de sapropterină şi administrarea diclorhidratului de sapropterină trebuie întreruptă.

Odată ce răspunsul la medicament a fost stabilit, doza poate fi ajustată la valori cuprinse între 5 și 20 mg/kg și zi, în funcție de răspunsul terapeutic. Se recomandă determinarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină la una sau două săptămâni după fiecare ajustare a dozei şi monitorizarea frecventă ulterior, sub îndrumarea medicului curant. Pacienţii trataţi cu diclorhidrat de sapropterină trebuie să continue dieta restrictivă în fenilalanină şi să efectueze evaluări clinice regulate (cum ar fi monitorizarea concentraţiilor plasmatice de fenilalanină şi tirozină, a aportului nutriţional şi a dezvoltării psihomotorii). Categorii speciale de pacienți Vârstnici Siguranța și eficacitatea diclorhidratului de sapropterină la pacienți cu vârste de peste 65 de ani nu au fost stabilite. Se recomandă prudență în cazul prescrierii la pacienții vârstnici. Insuficiență renală sau hepatică Siguranța și eficacitatea diclorhidratului de sapropterină la pacienți cu insuficiență renală sau hepatică nu au fost stabilite. Se recomandă prudență în cazul prescrierii la acești pacienți. Copii și adolescenți Dozele sunt aceleași pentru adulți, adolescenți și copii. Mod de administrare Comprimatele de Sapropterin Dipharma trebuie administrate în timpul mesei, pentru a creşte absorbţia. În cazul pacienţilor cu FCU, Sapropterin Dipharma trebuie administrat sub formă de doză unică şi la aceeaşi oră în fiecare zi, de preferat dimineaţa. În cazul pacienţilor cu deficit de BH4, doza zilnică trebuie împărţită pentru 2 sau 3 administrări, distribuite pe durata zilei. Numărul de comprimate prescris trebuie pus într-un pahar sau cană cu apă şi amestecat până se dizolvă. Dizolvarea comprimatelor poate să dureze câteva minute. Comprimatele pot fi zdrobite în prealabil pentru a accelera dizolvarea. Unele particule mici pot rămâne vizibile în soluţie, dar nu vor influenţa eficacitatea medicamentului. Soluţia preparată trebuie administrată într-un interval de 15-20 minute. Pacienți cu greutate corporală peste 20 kg Numărul de comprimate prescris trebuie pus într-un pahar sau cană care conţine 120 până la 240 ml de apă şi amestecat până se dizolvă. Copii cu greutate corporală de până la 20 kg Dispozitivele de măsurare necesare pentru administrarea dozei la copii cu greutate corporală de până la 20 kg (măsură dozatoare cu gradații la 20, 40, 60, 80 ml; seringi pentru administrare orală de 10 ml și 20 ml cu gradații la diviziuni de 1 ml) nu sunt incluse în ambalajul Sapropterin Dipharma. Aceste dispozitive sunt furnizate către centre specializate pentru copii cu erori înnăscute de metabolism, pentru a fi distribuite persoanelor care îngrijesc pacienții. În funcție de doză (exprimată în mg/kg și zi), numărul adecvat de comprimate trebuie dizolvat într-un volum de apă prezentat în Tabelele 1-4, în care volumul de soluție care urmează să fie administrat se calculează în funcție de doza zilnică totală prescrisă. Numărul de comprimate prescris pentru o doză de

2, 5, 10 și 20 mg/kg și zi trebuie introdus într-un recipient (care arată marcaje gradate corespunzătoare la 20, 40, 60 și 80 ml) cu cantitatea de apă prezentată în Tabelele 1-4 și trebuie amestecat până la dizolvare. Dacă trebuie administrată doar o parte din această soluție, trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală pentru a extrage volumul de soluție care urmează să fie administrat. Soluția poate fi transferată apoi în altă cană în vederea administrării medicamentului. Pentru copiii mici poate fi utilizată o seringă pentru administrare orală. Pentru administrarea volumelor ≤ 10 ml trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală de 10 ml, iar pentru administrarea volumelor > 10 ml trebuie utilizată o seringă pentru administrare orală de 20 ml. Tabelul 1: 2 mg/kg şi zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg Greutate (kg)

Doza totală (mg/zi)

Numărul de Volum de Volumul de soluție comprimate care dizolvare care urmează să fie trebuie dizolvate (ml) administrat (Numai concentrația (ml)* de 100 mg) 2 4 1 80 3 3 6 1 80 5 4 8 1 80 6 5 10 1 80 8 6 12 1 80 10 7 14 1 80 11 8 16 1 80 13 9 18 1 80 14 10 20 1 80 16 11 22 1 80 18 12 24 1 80 19 13 26 1 80 21 14 28 1 80 22 15 30 1 80 24 16 32 1 80 26 17 34 1 80 27 18 36 1 80 29 19 38 1 80 30 20 40 1 80 32 *Arată volumul pentru doza zilnică totală. În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute. Tabelul 2: 5 mg/kg şi zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg

Greutate (kg)

Doza totală (mg/zi)

Numărul de Volum de Volumul de soluție comprimate care dizolvare care urmează să fie trebuie dizolvate (ml) administrat (Numai concentrația (ml)* de 100 mg) 2 10 1 40 4 3 15 1 40 6 4 20 1 40 8 5 25 1 40 10 6 30 1 40 12 7 35 1 40 14 8 40 1 40 16 9 45 1 40 18 10 50 1 40 20 11 55 1 40 22 12 60 1 40 24 13 65 1 40 26 14 70 1 40 28 15 75 1 40 30 16 80 1 40 32 17 85 1 40 34 18 90 1 40 36 19 95 1 40 38 20 100 1 40 40 *Arată volumul pentru doza zilnică totală. În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute. Tabelul 3: 10 mg/kg şi zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg Greutate (kg)

Doza totală (mg/zi)

2 3 4 5 6 7 8

20 30 40 50 60 70 80

Numărul de comprimate care trebuie dizolvate (Numai concentrația de 100 mg) 1 1 1 1 1 1 1

Volum de dizolvare (ml)

Volumul de soluție care urmează să fie administrat (ml)*

20 20 20 20 20 20 20

4 6 8 10 12 14 16

9 90 1 20 18 10 100 1 20 20 11 110 2 40 22 12 120 2 40 24 13 130 2 40 26 14 140 2 40 28 15 150 2 40 30 16 160 2 40 32 17 170 2 40 34 18 180 2 40 36 19 190 2 40 38 20 200 2 40 40 *Arată volumul pentru doza zilnică totală. În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute. Tabelul 4: 20 mg/kg pe zi – Tabel de dozare pentru copii cu greutatea sub 20 kg Greutate (kg)

Doza totală (mg/zi)

2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 19

40 60 80 100 120 140 160 180 200 220 240 260 280 300 320 340 360 380

Numărul de comprimate care trebuie dizolvate (Numai concentrația de 100 mg) 1 1 1 1 2 2 2 2 2 3 3 3 3 3 4 4 4 4

Volum de dizolvare (ml)

Volumul soluției care urmează să fie administrată (ml)*

20 20 20 20 40 40 40 40 40 60 60 60 60 60 80 80 80 80

8 12 16 20 24 28 32 36 40 44 48 52 56 60 64 68 72 76

20 400 4 80 80 *Arată volumul pentru doza zilnică totală. În cazul soluțiilor provenite din formularea de comprimat, eliminați soluția neutilizată în termen de 20 de minute. În vederea curățării, pistonul trebuie scos din corpul seringii pentru administrare orală. Ambele părți ale seringii pentru administrare orală, precum și măsura dozatoare, trebuie spălate cu apă caldă și lăsate să se usuce la aer. După uscarea seringii pentru administrare orală, pistonul trebuie reintrodus în corpul seringii. Seringa pentru administrare orală și măsura dozatoare trebuie păstrate pentru următoarea utilizare.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Deşi administrarea concomitentă de inhibitori ai dihidrofolat reductazei (cum ar fi metotrexat, trimetoprim) nu a fost studiată, astfel de medicamente pot interfera cu metabolismul BH4. Se recomandă precauţie în cazul utilizării acestor medicamente în timpul tratamentului cu diclorhidrat de sapropterină. BH4 este un cofactor al oxid nitric sintetazei. Se recomandă precauţie în cazul utilizării concomitente a diclorhidrat de sapropterină cu toate medicamentele care produc vasodilataţie (inclusiv cele administrate topic) din cauza afectării metabolizării oxidului nitric (NO) sau a acţiunii acestuia, inclusiv donori de NO clasici (de exemplu trinitrat de gliceril (nitroglicerină), isosorbid dinitrat (ISDN), nitroprusiat de sodiu (NPS), molsidomină), inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE-5) şi minoxidil. Se recomandă precauţie la prescrierea diclorhidratului de sapropterină la pacienţii trataţi cu levodopa. S-au observat cazuri de convulsii, exacerbare a convulsiilor, creştere a excitabilităţii şi a iritabilităţii în timpul administrării concomitente de levodopa şi sapropterină la pacienţii cu deficit de BH4.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Datele provenite din utilizarea diclorhidratului de sapropterină la femeile gravide sunt limitate. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra gestaţiei, dezvoltării embrionare sau fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale. Datele disponibile cu privire la riscul matern și/sau embrio-fetal asociat bolii în urma Studiului colaborativ privind fenilcetonuria maternă, efectuat la un număr moderat de sarcini cu feţi viabili și nașteri (între 300-1000), la femeile diagnosticate cu FCU, au demonstrat că valori ale concentrațiilor de fenilalanină de peste 600 μmol/l, necontrolate terapeutic, sunt asociate cu o incidență foarte crescută a anomaliilor neurologice, cardiace și de creștere, precum și a dismorfismelor faciale. Prin urmare, concentraţiile plasmatice de fenilalanină din sângele matern trebuie strict controlate înaintea şi în timpul sarcinii. În cazul în care concentraţiile plasmatice de fenilalanină din sângele matern nu sunt strict controlate înaintea şi în timpul sarcinii, acest lucru poate fi dăunător atât pentru mamă, cât şi pentru făt. Supravegherea de către medic a aportului alimentar de fenilalanină înaintea şi pe întreaga durată a sarcinii este prima opţiune de tratament pentru această grupă de paciente. Utilizarea diclorhidratului de sapropterină trebuie luată în considerare numai dacă un regim alimentar strict nu duce la o reducere adecvată a concentraţiilor plasmatice de fenilalanină. Se recomandă precauţie la prescrierea medicamentului la femeile gravide. Alăptarea Nu se cunoaşte dacă sapropterina sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele uman. Diclorhidratul de sapropterină nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Fertilitatea În studiile preclinice nu s-au observat efecte ale sapropterinei asupra fertilităţii la masculi şi femele.