Fișă tehnică · Retomin 20 mg, comprimate filmate

Tratamentul trebuie început şi monitorizat numai de către un medic cu experienţă în tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare. În cazul agravării stării clinice chiar și în timpul tratamentului cu sildenafil trebuie avute în vedere alte metode de tratament.

Doze

Adulţi

Doza recomandată este de 20 mg, de trei ori pe zi. Medicii trebuie să atenționeze pacienţii care uită să utilizeze Retomin, să administreze doza cât mai curând posibil şi apoi să continue cu doza normală. Pacienţii nu trebuie să utilizeze o doză dublă pentru a compensa doza omisă.

Copii și adolescenți (cu vârstă cuprinsă între 1 și 17 ani)

Pentru copii şi adolescenţi cu vârstă cuprinsă între 1 şi 17 ani, doza recomandată la pacienţi cu greutatea ≤ 20 kg este 10 mg de trei ori pe zi şi pentru pacienţi cu greutatea > 20 kg este 20 mg de trei ori pe zi. Nu trebuie utilizate doze mai mari decât cele recomandate la copii şi adolescenţi cu HTPA (de asemenea vezi pct. 4.4 şi 5.1). Comprimatele de 20 mg nu trebuie utilizate în cazurile în care trebuie administrată o doza de 10 mg de trei ori pe zi la pacienţii mai tineri. Pentru pacienți cu greutatea ≤ 20 kg și pentru 1 pacienți mai tineri care nu pot înghiți comprimate sunt disponibile pentru administrare alte forme farmaceutice.

Pacienți care utilizează alte medicamente

În general, orice ajustare a dozei trebuie administrată numai după evaluarea atentă a raportului risc /beneficiu. Dacă sildenafilul este administrat în asociere cu inhibitori ai CYP3A4, cum sunt eritromicină sau saquinavir trebuie avută în vedere o scădere a dozei până la 20 mg de două ori pe zi. În cazul administrării în asociere cu inhibitori mai potenţi ai CYP3A4, cum sunt claritromicină, telitromicină şi nefazodonă se recomandă o scădere a dozei până la 20 mg o dată pe zi. Pentru administrarea sildenafil cu cei mai potenţi inhibitori ai CYP3A4, vezi pct. 4.3. Pot fi necesare ajustări ale dozei de sildenafil în cazul administrării acestuia în asociere cu inductori ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

Populații speciale

Vârstnici (≥ 65 ani)

Nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii vârstnici. Eficacitatea clinică evaluată prin măsurarea distanţei parcurse prin mers pe jos în interval de 6 minute, poate fi mai scăzută la pacienţii vârstnici.

Insuficiență renală

Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală, inclusiv insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). O scădere a dozei la 20 mg de două ori pe zi trebuie considerată după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiu, numai dacă tratamentul nu este bine tolerat.

Insuficiență hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei iniţiale la pacienţi cu insuficienţă hepatică (clasele A şi B clasificarea ChildPugh). O scădere a dozei la 20 mg de două ori pe zi trebuie considerată după o evaluare atentă a raportului risc/beneficiunumai dacă tratamentul nu este bine tolerat.

Retomin este contraindicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (clasă C clasificarea Child-Pugh) (vezi pct. 4.3).

Copii și adolescenți

În afara indicațiilor sale autorizate, sildenafilul nu trebuie utilizat la nou-născuții cu persistență hipertensiunea pulmonară a nou-născutului, deoarece riscurile depășesc beneficiile (vezi pct. 5.1). Siguranța și eficacitatea sildenafilului în alte afecțiuni la copiii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite. Siguranţa şi eficacitatea sildenafil la copii cu vârstă mai mică de 1 an nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.

Întreruperea tratamentului

Date limitate sugerează că întreruperea bruscă a tratamentului cu sildenafil nu se asociază cu agravarea hipertensiunii arteriale pulmonare prin fenomen de rebound. Cu toate acestea, pentru a evita posibilitatea castarea clinică să se agraveze brusc la întreruperea tratamentului, considerați reducerea treptată a dozei. În perioada de întrerupere a tratamentului se recomandă monitorizarea intensivă a pacienţilor.

Mod de administrare

Retomin este numai pentru administrare orală. Comprimatele trebuie administrate la intervale de aproximativ 6-8 ore, împreună cu alimente sau fără alimente.

cu alte medicamente şi alte forme de interacțiune
Efecte ale altor medicamente asupra sildenafil
Studii in vitro
Metabolizarea sildenafil este mediată în principal de către izoenzimele 3A4 (calea majoră) şi 2C9
(calea minoră) ale citocromului P450 (CYP). De aceea, inhibitorii acestor izoenzime pot reduce
clearance–ul sildenafilului, iar inductorii acestor enzime pot intensifica clearance-ul sildenafilului.
Pentru recomandări privind dozele, vezi pct. 4.2 şi pct 4.3.
Studii in vivo
A fost evaluată administrarea sildenafil oral în asociere cu epoprostenol intravenos (vezi pct. 4.8 şi
pct. 5.1). Eficacitatea şi siguranţa administrării sildenafilului în asociere cu alte tratamente pentru
hipertensiune arterială pulmonară (de exemplu ambrisentan, iloprost) nu a fost evaluată în studii clinice
controlate. Prin urmare, se recomandă prudenţă în cazul administrării în asociere.
Eficacitatea şi siguranţa sildenafil în asociere cu alţi inhibitori PDE5 nu a fost studiată la pacienţi cu
hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct. 4.4).
Analiza parametrilor farmacocinetici populaţionali efectuată pe baza datelor obţinute în studiile clinice
referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară a evidenţiat o scădere a clearance-ului sildenafilului
şi/sau o creştere a biodisponibilităţii orale atunci când acesta a fost administrat în asociere cu substraturi
ale CYP3A4 şi cu asocierea dintre substraturi ale CYP3A4 şi beta-blocante. Aceştia au fost singurii
factori cu impact semnificativ statistic asupra parametrilor farmacocinetici ai sildenafilului la pacienţi cu
hipertensiune arterială pulmonară. Expunerea la sildenafil a pacienţilor aflaţi în tratament cu substraturi
ale CYP3A4 şi cu asocieri dintre substraturi ale CYP3A4 şi beta- blocante a fost cu 43 % şi, respectiv,
cu 66 % mai mare comparativ cu cea a pacienţilor cărora nu li s- au administrat medicamente din aceste
clase. Expunerea la sildenafil a fost de 5 ori mai mare în cazul utilizării unei doze de 80 mg de trei ori pe
zi, comparativ cu expunerea corespunzătoare unei doze de 20 mg de trei ori pe zi. Acest interval al
concentraţiilor corespunde creşterii expunerii la sildenafil observate în studiile de interacţiune
medicamentoasă special concepute cu inhibitori ai CYP3A4 (cu excepţia inhibitorilor cei mai potenţi ai
CYP3A4, de exemplu ketoconazol, itraconazol, ritonavir).
Inductorii CYP3A4 par a avea un impact substanţial asupra parametrilor farmacocinetici ai sildenafilului
la pacienţii cu hipertensiune arterială pulmonară, ceea ce a fost confirmat în studiile de interacţiune in
vivo cu bosentan inductor al CYP3A4.
5

Administrarea concomitentă de bosentan (un inductor moderat al izoenzimelor CYP3A4, CYP2C9 şi
posibil CYP2C19) în doză de 125 mg de două ori pe zi cu sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (la starea de
echilibru) timp de 6 zile la voluntari sănătoşi a determinat o scădere de 63 % a ASC pentru sildenafil. O
analiză farmacocinetică populaţională a datelor obţinute din studiile clinice după tratamentul cu sildenafil
la pacienţii adulţi cu HTAP, incluzând un studiu de 12 săptămâni de evaluare a eficacităţii şi siguranţei
administrării orale de sildenafil 20 mg de trei ori pe zi, atunci când este asociată unei doze fixe de
bosentan (62,5 mg – 125 mg de două ori pe zi) a indicat o scădere a expunerii la sildenafil în cazul
administrării concomitente de bosentan, similară cu cea observată la voluntari sănătoşi (vezi pct. 4.4 şi
5.1).
Eficacitatea sildenafilului trebuie monitorizată cu atenţie la pacienţii care utilizează inductori puternici
ai CYP3A4, cum sunt carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, sunătoarea şi rifampicina.
Administrarea concomitentă de ritonavir la starea de echilibru (în doză de 500 mg de două ori pe zi), un
inhibitor al proteazei HIV, care este şi un inhibitor potent al citocromului P450, cu sildenafil (în doză
unică de 100 mg), a determinat creşterea cu 300 % (de 4 ori) a Cmax şi cu 1000 % (de 11 ori) a ASC
pentru sildenafil. La 24 ore valorile concentraţiei plasmatice a sildenafilului erau încă de aproximativ
200 ng/ml, comparativ cu aproximativ 5 ng/ml atunci când sildenafilul a fost administrat în monoterapie.
Această constatare este în concordanţă cu efectele marcate ale ritonavirului asupra unui spectru larg de
substraturi ale citocromului P450. Pe baza acestor date farmacocinetice rezultă că administrarea asociată
de sildenafil şi ritonavir este contraindicată la pacienţi cu hipertensiune arterială pulmonară (vezi pct.
4.3).
Administrarea concomitentă de saquinavir la starea de echilibru (în doză de 1200 mg de trei ori pe zi),
un alt inhibitor al proteazei HIV şi al CYP3A4, împreună cu sildenafil (în doză unică de 100 mg), a
determinat creşterea cu 140 % a Cmax şi cu 210 % a ASC pentru sildenafil. Sildenafil nu a influenţat
farmacocinetica saquinavir. Pentru recomandări privind doza, vezi pct. 4.2.
Când sildenafil a fost administrat în doza unică de 100 mg în asociere cu eritromicina la starea
denechilibru (în doză de 500 mg de două ori pe zi, timp de 5 zile), un inhibitor moderat al CYP3A4, s-a
înregistrat o creştere cu 182 % a expunerii sistemice la sildenafil (ASC). Pentru recomandări de dozaj
vezi pct. 4.2. La voluntarii sănătoşi de sex masculin nu s-a înregistrat niciun efect al azitromicinei (în
doză de 500 mg pe zi, timp de 3 zile) asupra ASC, Cmax, Tmax, constantei vitezei de eliminare sau
timpului de înjumătăţire plasmatică corespunzător ale sildenafilului sau ale principalului său metabolit
circulant. Nu este necesară ajustarea dozei. La voluntari sănătoşi, cimetidina (800 mg), un inhibitor al
citocromului P450 şi inhibitor nespecifc al CYP3A4, a deteminat o creştere cu 56 % a concentraţiei
plasmatice a sildenafilului când a fost administrată în asociere cu sildenafilul (50 mg). Nu este necesară
ajustarea dozei.
Există posibilitatea ca inhibitorii cei mai potenţi ai CYP3A4, cum sunt ketoconazol şi itraconazol, să aibă
efecte similare cu ale ritonavirului (vezi pct. 4.3). Există posibilitatea ca inhibitorii CYP3A4 precum
claritromicina, telitromicina şi nefazodona să aibă un efect cu intensitate intermediară între cea a
ritonavirului şi cea a inhibitorilor CYP3A4 precum saquinavirul sau eritromicina, expunerea estimată
fiind de 7 ori mai mare. Prin urmare, se recomandă ajustarea dozelor atunci când sunt utilizaţi inhibitori
ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2).
Analiza parametrilor farmacocinetici populaţionali efectuată pe baza datelor obţinute în studiile clinice
referitoare la hipertensiunea arterială pulmonară au sugerat că administrarea asociată a betablocantelor
cu substraturi ale CYP3A4 poate determina creşteri suplimentare ale expunerii la sildenafil, comparativ
cu cea observată în cazul administrarării substraturilor CYP3A4 în monoterapie.
Sucul de grepfrut este un inhibitor slab al CYP3A4 implicat în metabolismul de la nivelul peretelui
intestinal şi poate determina creşteri neînsemnate ale valorilor concentraţiei plasmatice a sildenafilului.
Nu este necesară ajustarea dozei, dar administrarea concomitentă a sildenafilului cu suc de grepfrut nu
este recomandată.
6

Dozele unice de antiacide (hidroxid de magneziu/hidroxid de aluminiu) nu au afectat biodisponibilitatea
sildenafilului.
Administrarea asociată a contraceptivelor orale (etinilestradiol 30 micrograme şi levonorgestrel 150
micrograme) nu a afectat parametrii farmacocinetici ai sildenafilului.
Nicorandil este un medicament hibrid cu acţiune de activare a canalelor de potasiu şi de nitrat. Datorită
nitratului din componenţă are potenţialul de a determina interacţiuni severe cu sildenafil (vezi pct. 4.3).
Efectele sildenafil asupra altor medicamente
Studii in vitro
Sildenafilul este un inhibitor slab al izoenzimelor 1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4 (CI50 > 150
micromoli) ale citocromului P450.
Nu sunt disponibile date referitoare la interacţiunile dintre sildenafil şi inhibitori nespecifici ai
fosfodiesterazelor cum sunt teofilina sau dipiridamolul.
Studii in vivo
Nu a fost observată nicio interacţiune semnificativă atunci când sildenafil (50 mg) a fost administrat
concomitent cu tolbutamidă (250 mg) sau warfarină (40 mg), ambele metabolizate de CYP2C9.
Sildenafil nu a avut niciun efect semnificativ asupra expunerii la atorvastatină (ASC a crescut cu 11 %),
ceea ce sugerează că sildenafil nu are un efect clinic relevant asupra CYP3A4.
Nu au fost observate interacţiuni semnificative între sildenafil (100 mg doză unică) şi acenocumarol.
Sildenafil (50 mg) nu a potenţat prelungirea timpului de sângerare determinată de acidul
acetilsalicilic(150 mg).
Sildenafil (50 mg) nu a potenţat efectele hipotensive ale alcoolului la voluntarii sănătoşi, cu media
alcoolemiilor maxime de 80 mg/dl.
Într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi, la starea de echilibru plasmatic, sildenafil oral (80 mg de trei
ori pe zi) a determinat creşterea cu 50 % a ASC a bosentanului (125 mg de două ori pe zi). O analiză
farmacocinetică populaţională a datelor obţinute dintr-un studiu la pacienţi adulţi cu HAP aflaţi în
tratament de fond cu bosentan (62,5 mg – 125 mg de două ori pe zi), a indicat o creştere (20% (95%
IÎ:9.8 – 30,8) a ASC a bosentanului în cazul administrării concomitente de sildenafil la starea de echilibru
(20 de mg de trei ori pe zi) mai mică decât cea observată la voluntari sănătoşi la care s-a administrat
concomitent sildenafil 80 mg de trei ori pe zi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).
Într-un studiu de interacţiune specifică, în care sildenafil (100 mg) a fost administrat în asociere cu
amlodipină la pacienţi hipertensivi, s-a produs o scădere suplimentară a tensiunii arteriale sistolice în
clinostatism cu 8 mmHg. Scăderea suplimentară corespunzătoare a tensiunii arteriale diastolice în
clinostatism a fost de 7 mmHg. Aceste scăderi suplimentare ale tensiunii arteriale au avut o intensitate
similară celei observate la administrarea sildenafilului în monoterapie la voluntari sănătoşi. În trei studii
de interacţiune medicamentoasă specifică, alfa-blocantul doxazosin (4 mg şi 8 mg) şi sildenafil (25 mg,
50 mg sau 100 mg) au fost administrate concomitent pacienţilor cu hiperplazie benignă de prostată (HBP)
stabilizată sub tratament cu doxazosin. La aceste grupuri aflate în studiu au fost observate scăderi
suplimentare medii ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice în clinostatism de 7/7 mmHg, 9/5 mmHg
şi, respectiv, 8/4 mmHg şi scăderi suplimentare medii ale tensiunii arteriale în ortostatism de 6/6 mmHg,
11/4 mmHg şi, respectiv, 4/5 mmHg. Când sildenafil şi doxazosin au fost administrate concomitent
pacienţilor stabilizaţi sub tratamentul cu doxazosin, au fost raportate ocazional cazuri de hipotensiune
arterială ortostatică simptomatică. Aceste raportări au inclus ameţeli şi stare de confuzie, dar nu şi
sincopă. Administrarea concomitentă de sildenafil la pacienţi în tratament cu alfa- blocante poate
determina apariţia hipotensiunii arteriale simptomatice la pacienţi susceptibili (vezi pct. 4.4).
Sildenafil (100 mg doză unică) nu a influenţat farmacocinetica în starea de echilibru pentru inhibitorul
proteazei HIV, saquinavir, care este substrat/inhibitor al CYP3A4.
7

În concordanţă cu efectele cunoscute ale sildenafilului asupra căii oxid nitric/GMPc (vezi pct. 5.1), sa
demonstrat că acesta potenţează efectele hipotensive ale nitraţilor şi, de aceea, este contraindicată
administrarea asociată a sildenafilului cu donori de oxid nitric sau cu orice tip de nitraţi (vezi pct. 4.3).
Riociguat
Studiile preclinice au arătat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale în cazul administrării
concomitente de inhibitori ai PDE5 cu riociguat. În cadrul studiilor clinice, riociguat a determinat o
creștere a efectelor hipotensoare ale inhibitorilor de PDE5. În cadrul populației studiate nu s-a evidențiat
niciun efect favorabil clinic al acestei administrări concomitente. Administrarea concomitentă de
riociguat cu inhibitori ai PDE5, inclusiv sildenafil, este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Sildenafil nu are niciun impact semnificativ clinic asupra concentraţiilor plasmatice ale contraceptivelor
orale (etinilestradiol 30 micrograme şi levonorgestrel 150 micrograme). Adăugarea unei doze unice de
sildenafil la sacubitril/valsartan la starea de echilibru la pacienții cu hipertensiune arterială a fost asociată
cu o scădere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale în comparație cu administrarea de
sacubitril/valsartan în monoterapie. Prin urmare, se recomandă prudență la inițierea tratamentului cu
sildenafil la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan.
Copii și adolescenți
Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Sarcina, alăptarea și fertilitatea
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă,
adresaţi-vă medicului sau farmacistului înainte de a lua acest medicament. Retomin nu trebuie utilizat în
timpul sarcinii decât dacă este absolut necesar.
Retomin nu trebuie administrat femeilor aflate la vârstă fertilă decât dacă acestea utilizează măsuri de
contracepţie eficace.
Retomin trece în laptele matern în concentrații foarte scăzute și nu este de așteptat să dăuneze copilului
dumneavoastră.