Fișă tehnică · Resyniv™ 60 mg/ml, soluţie injectabilă în seringă preumplută

Doze
Doza recomandată de Resyniv este de 60 mg, administrată sub forma unei singure injecții
subcutanate, o dată la 6 luni, la nivelul coapselor sau abdomenului sau a brațului.
Pacienții trebuie să primească suplimente adecvate de calciu și vitamina D (vezi pct. 4.4).
Pacienților tratați cu Resyniv trebuie să li se furnizeze prospectul și cardul de reamintire al
pacientului.

Durata totală optimă a tratamentului antiresorbtiv pentru osteoporoză (incluzând atât denosumabul
cât și bifosfonații) nu a fost stabilită. Necesitatea continuării tratamentului trebuie reevaluată
periodic pe baza beneficiilor și riscurilor potențiale ale denosumabului pentru fiecare pacient
individual, în special după 5 sau mai mulți ani de utilizare (vezi pct. 4.4).
Vârstnici (vârsta ≥ 65 ani)
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții vârstnici.
Insuficiență renală
Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct. 4.4 pentru recomandări
privind monitorizarea calciului).
Nu sunt disponibile date la pacienții cu terapie sistemică pe termen lung cu glucocorticoizi și
insuficiență renală severă (rata filtrării glomerulare, RFG < 30 ml/min).
Insuficiență hepatică
Siguranța și eficacitatea denosumabului nu au fost studiate la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi
pct. 5.2).
Copii și adolescenți
Resyniv nu trebuie administrat la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani din cauza îngrijorărilor de
siguranță privind apariția hipercalcemiei grave și posibil inhibarea creșterii osoase și lipsa erupției
dinților (vezi pct. 4.4. și 5.3).
Datele disponibile în prezent pentru copii și adolescenți cu vârsta între 2 și 17 ani sunt descrise la
pct. 5.1 și pct. 5.2.
Mod de administrare
Pentru administrare subcutanată.
Administrarea trebuie efectuată de către o persoană care este instruită corespunzător în ceea ce
privește tehnicile de administrare a injecțiilor.
Instrucțiunile referitoare la utilizare, manipulare și eliminarea reziduurilor sunt prezentate la pct.
6.6.
Contraindicații
Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.
Hipocalcemie (vezi pct. 4.4).
4.3

Atenționări și precauții speciale pentru utilizare
Trasabilitate
Pentru a avea sub control trasabilitatea medicamentelor biologice, numele și numărul lotului
medicamentului administrat trebuie înregistrate cu atenție.
4.4

Suplimentare cu calciu și vitamina D
Pentru toți pacienții este important aportul corespunzător de calciu și vitamină D.
Precauții pentru utilizare
Hipocalcemie
Este important să se identifice pacienții cu risc pentru hipocalcemie. Hipocalcemia trebuie corectată
printr-un aport corespunzător de calciu și vitamina D înainte de începerea tratamentului. Se
recomandă monitorizarea clinică a concentrației de calciu înainte de fiecare doză, și la pacienți cu

predispoziție la hipocalcemie, în decurs de două săptămâni, după doza inițială. Dacă un pacient
prezintă simptome suspecte de hipocalcemie (vezi pct. 4.8 pentru simptome) în timpul
tratamentului, trebuie măsurată calcemia. Pacienții trebuie încurajați să raporteze simptomele care
indică hipocalcemia.
În perioada de după punerea pe piață s-au raportat cazuri de hipocalcemie simptomatică severă
(ducând la spitalizare, evenimente care pun viața în pericol și cazuri letale). Cele mai multe cazuri
au apărut în primele săptămâni de la inițierea tratamentului, însă au existat și cazuri care au apărut
ulterior.
Tratamentul concomitent cu glucocorticoizi reprezintă un factor de risc suplimentar pentru
hipocalcemie.
Insuficiență renală
Pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau care efectuează
ședințe de dializă prezintă un risc mai mare de a dezvolta hipocalcemie. Riscurile dezvoltării
hipocalcemiei și ale creșterilor hormonului paratiroidian care însoțesc hipocalcemia cresc cu
creșterea gradului de insuficiență renală. Au fost raportate cazuri grave și letale. Aportul adecvat de
calciu și vitamina D și monitorizarea regulată a concentrației de calciu este importantă în mod
special la acești pacienți (vezi mai sus).
Infecții cutanate
Pacienții cărora li se administrează denosumab pot prezenta infecții cutanate (predominant celulită)
care duc la spitalizare (vezi pct. 4.8). Pacienții trebuie sfătuiți să se prezinte imediat la medic dacă
apar semne sau simptome de celulită.
Osteonecroză maxilară (ONM)
S-au raportat rar cazuri de ONM la pacienții tratați cu denosumab pentru osteoporoză (vezi pct.
4.8).
Inițierea tratamentului/unei cure noi de tratament trebuie întârziate la pacienții cu leziuni deschise
ale țesuturilor moi din cavitatea bucală care nu se vindecă. Înaintea tratamentului cu denosumab la
pacienții cu factori de risc concomitenți este recomandată o examinarea dentară cu măsuri de
prevenție și o evaluare individuală a raportului beneficiu-risc.
Atunci când se evaluează riscul unui pacient de a dezvolta ONM trebuie luați în considerare
următorii factori de risc:
•
potența medicamentului care inhibă resorbția osoasă (risc mai mare pentru medicamente cu
potență mare), calea de administrare (risc mai mare pentru administrarea parenterală) și doza
cumulată a terapiei de resorbție osoasă;
•
neoplazii, comorbidități (de exemplu anemie, coagulopatii, infecții), fumatul;
•
tratamente concomitente: corticosteroizi, chimioterapie, inhibitori de angiogeneză,
radioterapie la nivelul capului și gâtului;
•
igienă orală precară, boală periodontală, proteză mobilă ajustată incorect, afecțiuni dentare
preexistente, proceduri dentare invazive (cum ar fi extracțiile dentare).
Toți pacienții trebuie încurajați să mențină o igienă orală bună, să efectueze verificări stomatologice
de rutină și să raporteze imediat orice simptome apărute la nivelul cavității orale cum ar fi
mobilitate dentară, durere sau tumefiere sau leziuni care nu se vindecă sau care supurează în timpul
tratamentului cu denosumab. În timpul tratamentului procedurile dentare invazive trebuie efectuate
numai după o evaluare atentă și trebuie evitate în apropierea administrării denosumab.

Planul de tratament al pacienților care dezvoltă ONM trebuie stabilit în strânsă colaborare cu
medicul curant și medicul stomatolog sau specialistul în chirurgie orală cu experiență în ONM.
Trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului până la rezolvarea afecțiunii și
până când factorii de risc sunt atenuați atunci când este posibil.
Osteonecroză a canalului auditiv extern
La pacienții tratați cu denosumab s-a raportat osteonecroza canalului auditiv extern. Factorii de risc
posibili pentru osteonecroza canalului auditiv extern includ utilizarea corticosteroizilor și
chimioterapia și/sau factori de risc local cum sunt infecția sau traumatismul. Posibilitatea apariției
osteonecrozei canalului auditiv extern trebuie luată în considerare la pacienții tratați cu denosumab,
care prezintă simptome auriculare, inclusiv infecții cronice la nivelul urechii.
Fracturi femurale atipice
Fracturi femurale atipice s-au raportat la pacienții tratați cu denosumab (vezi pct. 4.8). Fracturile
femurale atipice pot să însoțească traumatismele minore sau pot apărea fără traumatisme în
regiunile subtrohanteriene și diafizare ale femurului. Aceste evenimente sunt caracterizate de semne
radiologice specifice. Fracturile femurale atipice s-au raportat de asemenea și la pacienții cu
anumite afecțiuni asociate (de exemplu deficiență de vitamina D, artrită reumatoidă, hipofosfatazie)
și după utilizarea anumitor medicamente (de exemplu bifosfonați, glucocorticoizi, inhibitori ai
pompei de protoni).
Aceste evenimente au apărut de asemenea în absența tratamentului antiresorbtiv. Fracturi similare
raportate în asocierea cu bifosfonații sunt adesea bilaterale; de aceea, femurul contralateral ar trebui
examinat în cazul pacienților tratați cu denosumab și care au suferit o fractură la nivelul femurului.
La pacienții la care se suspicionează o fractură femurală atipică trebuie luată în considerare
întreruperea tratamentului cu denosumab după evaluarea pacientului pe baza raportului riscbeneficiu individual. În timpul tratamentului cu denosumab, pacienții trebuie sfătuiți să raporteze
orice durere nou apărută sau neobișnuită la nivelul coapsei, șoldului sau la nivel inghinal. Pacienții
care prezintă astfel de dureri trebuie evaluați pentru o fractura femurală incompletă.
Tratament antiresorptiv pe termen lung
Tratamentul antiresorptiv pe termen lung (incluzând atât denosumabul, cât și bifosfonații) poate
contribui la un risc crescut de apariție a unor reacții adverse cum ar fi osteonecroza maxilarului și
fracturile femurale atipice datorită supresiei semnificative a remodelării osoase (vezi pct. 4.2).
Întreruperea tratamentului
După întreruperea tratamentului cu denosumab, este de așteptat o scădere a densității minerale
osoase (DMO) (vezi pct. 5.1), ceea ce duce la un risc crescut de fracturi. Prin urmare, se recomandă
monitorizarea DMO și trebuie luat în considerare un tratament alternativ, conform ghidurilor
clinice.
Tratament concomitent cu alte medicamente care conțin denosumab
Pacienții tratați cu denosumab nu trebuie tratați concomitent cu alte medicamente, care conțin
denosumab (pentru prevenirea reacțiilor adverse asociate sistemului osos la adulți cu metastaze
osoase secundare tumorilor solide).
Hipercalcemia la copii și adolescenți
Resyniv nu trebuie administrat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. S-au raportat cazuri de
hipercalcemie gravă. Unele cazuri observate în studiile clinice au fost complicate cu afectare renală
acută.
Excipienți

Acest medicament conține 0,1 mg polisorbat 20 (E432) per fiecare seringă. Polisorbații pot
determina reacții alergice. Se va ține cont de acest aspect la pacienții cu alergii cunoscute.
Acest medicament conține 46 mg sorbitol (E420) în fiecare ml de soluție. Trebuie să se țină cont de
efectul aditiv al produselor administrate concomitent care conțin sorbitol (sau fructoză) și de aportul
alimentar de sorbitol (sau fructoză).
Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per 60 mg, adică practic „nu conține
sodiu”.
Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Într-un studiu de interacțiune medicamentoasă, denosumabul nu a influențat farmacocinetica
midazolamului, care este metabolizat prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4). Aceasta
indică faptul că denosumabul nu afectează farmacocinetica medicamentelor metabolizate prin
intermediul CYP3A4.
4.5

Nu există date clinice cu privire la administrarea concomitentă de denosumab și terapie hormonală
de substituție (pe bază de estrogen), oricum, potențialul pentru o interacțiune farmacodinamică este
considerat a fi mic.
La femeile în postmenopauză cu osteoporoză, farmacocinetica și farmacodinamica denosumabului
nu au fost modificate de tratamentul anterior cu alendronat, pe baza datelor rezultate dintr-un studiu
de tranziție (de la alendronat la denosumab).
Fertilitatea, sarcina și alăptarea
Sarcina
Nu există date sau există date limitate privind utilizarea denosumabului la femeile gravide. Studiile
la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3).
4.6

Nu se recomandă utilizarea Resyniv la femeile gravide și la femeile aflate la vârsta fertilă, care nu
utilizează metode contraceptive. Femeile nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului și în
decurs de cel puțin 5 luni după tratamentul cu denosumab. Orice efecte ale denosumabului pot fi
mai mari în cursul trimestrelor al II și al III de sarcină, deoarece anticorpii monoclonali traversează
placenta în mod liniar pe măsură ce sarcina progresează, cea mai mare cantitate fiind transferată în
cursul celui de al III trimestru.
Alăptarea
Nu se cunoaște dacă denosumabul se elimină în laptele uman. La șoarecii modificați genetic la care
RANKL a fost inactivată prin eliminarea genei (un “șoarece inactivat”) studiile sugerează că
absența RANKL (ținta denosumab, vezi pct. 5.1) în timpul sarcinii poate interfera cu maturarea
glandei mamare ceea ce duce la afectarea lactației post-partum (vezi pct. 5.3). Decizia de a nu
alăpta sau de a nu urma tratamentul cu Resyniv trebuie luată ținând cont de beneficiul alăptării
pentru nou-născut/sugar și beneficiul tratamentului cu denosumab pentru mamă.
Fertilitatea
Nu sunt disponibile date referitoare la efectul denosumabului asupra fertilității umane. Studiile la
animale nu indică efecte nocive directe sau indirecte în ceea ce privește fertilitatea (vezi pct. 5.3).
Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje
Resyniv nu are influență sau are influență neglijabilă asupra capacității de a conduce vehicule și de
a folosi utilaje.
4.7

Reacții adverse
Rezumatul profilului de siguranță
Cele mai frecvente reacții adverse observate cu denosumab (observate la mai mult de 1 din 10
pacienți) sunt durerea musculo-scheletică și durerea la nivelul extremităților. La pacienții, cărora li
se administrează denosumab, au fost observate cazuri mai puțin frecvente de celulită, cazuri rare de
hipocalcemie, hipersensibilitate, osteonecroză maxilară și fracturi femurale atipice (vezi pct. 4.4 și
4.8 – descrierea anumitor reacții adverse).
Tabel rezumativ cu reacțiile adverse
Datele din tabelul 1 de mai jos descriu reacțiile adverse raportate în studiile clinice de fază II și III
la pacienții cu osteoporoză și pacienții cu neoplasm de prostată și mamar cu ablație hormonală;
și/sau în urma raportării spontane.
4.8

S-a utilizat următoarea convenție pentru clasificarea reacțiilor adverse (vezi tabelul 1): foarte
frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1 000 și < 1/100), rare
(≥ 1/10 000 și < 1/1 000), foarte rare (< 1/10 000) și cu frecvență necunoscută (care nu poate fi
estimată din datele disponibile).
În cadrul fiecărei categorii de frecvență și clase de aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt
prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.
Tabelul 1. Reacțiile adverse raportate la pacienții cu osteoporoză și la pacienții cu cancer de
sân sau de prostată care efectuează tratament de ablație hormonală
Baza de date MedDRA Categoria de frecvență
pe aparate, sisteme și
organe
Infecții și infestări
Frecvente
Tulburări ale sistemului
imunitar
Tulburări metabolice și
de nutriție
Tulburări ale sistemului
nervos
Tulburări gastrointestinale
Afecțiuni cutanate și ale
țesutului subcutanat

Reacții adverse

Rare

Infecții ale căilor urinare, infecții ale căilor
respiratorii superioare
Diverticulită1, celulită1, infecții ale urechii
Hipersensibilitate la medicament1, reacție
anafilactică1
Hipocalcemie1

Frecvente

Sciatică

Frecvente

Constipație, disconfort abdominal

Mai puțin frecvente
Rare

Erupție cutanată tranzitorie, eczemă,
alopecie
Mai puțin frecvente
Erupții lichenoide induse de medicament1
Foarte rare
Vasculită de hipersensibilitate
Tulburări musculoFoarte frecvente
Durere la nivelul extremităților, durere
scheletice și ale țesutului
musculo-scheletică1
conjunctiv
Rare
Osteonecroză maxilară1, fracturi femurale
atipice1
Cu frecvență necunoscută Osteonecroză a canalului auditiv extern2
1
2

Frecvente

Vezi pct. Descrierea anumitor reacții adverse.
Vezi pct. 4.4.

Într-o analiză centralizată a datelor din toate studiile placebo controlate de fază II și fază III,
simptome asemănătoare gripei au fost raportate cu o rată brută a incidenței de 1,2% pentru

denosumab și 0,7% pentru placebo. Deși acest dezechilibru a fost identificat prin intermediul unei
analizei globale, nu a fost identificat printr-o analiza stratificată.
Descrierea anumitor reacții adverse
Hipocalcemie
În două studii clinice placebo controlate de fază III la femeile în postmenopauză cu osteoporoză,
aproximativ 0,05% (2 din 4 050) dintre paciente au prezentat scăderi ale concentrației serice de
calciu (mai puțin de 1,88 mmol/l) după administrarea denosumabului. Scăderea concentrației serice
de calciu (mai puțin de 1,88 mmol/l) nu a fost raportată în niciunul din cele două studii clinice
controlate cu placebo de fază III la pacienții cărora li se administrează tratament de ablație
hormonală, nici în studiu clinic controlat cu placebo de fază III la bărbați cu osteoporoză.
În perioada de după punere pe piață s-au raportat cazuri rare de hipocalcemie simptomatică severă
care au dus la spitalizare, evenimente care pun viața în pericol și cazuri letale, preponderent la
pacienții tratați cu denosumab și care prezentau risc crescut de hipocalcemie, cu cele mai multe
cazuri apărând în primele săptămâni de la inițierea tratamentului. Exemple ale manifestărilor clinice
ale hipocalcemiei simptomatice severe au inclus prelungirea intervalului QT, tetanie, convulsii și
status mintal alterat (vezi pct. 4.4). Simptomele hipocalcemiei din studiile clinice cu denosumab au
inclus parestezii sau redoare musculară, contracții musculare anormale, spasme și crampe
musculare.
Infecții cutanate
În studiile clinice placebo controlate de fază III, incidența globală a infecțiilor cutanate a fost
similară în lotul cu placebo și în lotul cu denosumab la femei în postmenopauză cu osteoporoză
(placebo [1,2%, 50 din 4 041] față de denosumab [1,5%, 59 din 4 050]); la bărbații cu osteoporoză
(placebo [0,8%, 1 din 120] față de denosumab [0%, 0 din 120]), la pacienții cu cancer de prostată
sau de sân cărora li se administrează tratament de ablație hormonală (placebo [1,7%, 14 din 845]
față de denosumab [1,4%, 12 din 860]). Infecțiile cutanate care duc la spitalizare au fost raportate la
0,1% (3 din 4 041) dintre femeile în postmenopauză cu osteoporoză care primesc placebo,
comparativ cu 0,4% (16 din 4 050) dintre femeile cărora li se administrează denosumab. Aceste
cazuri au fost reprezentate predominant de celulită. Infecțiile cutanate raportate ca reacții adverse
grave au fost similare în lotul cu placebo (0,6%, 5 din 845) și în lotul cu denosumab (0,6%, 5 din
860) în cadrul studiilor la pacienți cu cancer de sân și de prostată.
Osteonecroza maxilarului
În studiile clinice pentru osteoporoză și la pacienții cu cancer de sân sau de prostată cărora li se
administrează tratament de ablație hormonală, care au inclus un număr total de 23148 pacienți,
ONM a fost raportată rar, la 16 pacienți (vezi pct. 4.4). Dintre acestea, un număr de 13 cazuri de
ONM au apărut la femei cu osteoporoză în postmenopauză în timpul extensiei studiului clinic de
fază III, ca urmare a tratamentului cu denosumab pentru o durată de până la 10 ani. Incidența ONM
a fost de 0,04% la 3 ani, 0,06% la 5 ani și 0,44% la 10 ani de tratament cu denosumab. Riscul de
apariție a ONM a crescut odată cu durata expunerii la denosumab.
Riscul de apariție a ONM a fost, de asemenea, evaluat în cadrul unui studiu de cohortă retrospectiv
în rândul a 76192 de femei în postmenopauză care au inițiat recent tratamentul cu denosumab.
Incidența ONM a fost de 0,32% (interval de încredere [IÎ] 95%: 0,26; 0,39) în rândul pacienților
cărora li se administrează denosumab pe o durată de până la 3 ani, respectiv 0,51% (IÎ 95%: 0,39;
0,65) în rândul pacienților cărora li se administrează denosumab pe o durată de până la 5 ani de
monitorizare medicală.
Fracturi femurale atipice
În timpul studiilor clinice pentru osteoporoză, fracturile femurale atipice s-au raportat rar la

pacienții tratați cu denosumab (vezi pct. 4.4).
Diverticulită
Într-un singur studiu clinic placebo controlat de fază III la pacienții cu cancer de prostată cărora li
se administrează terapie de deprivare androgenică (ADT), a fost observat un dezechilibru în ceea ce
privește diverticulita ca eveniment advers (1,2% cu denosumab, 0% cu placebo). Incidența
diverticulitei a fost comparabilă între grupurile de tratament la femeile în post-menopauză sau
bărbații cu osteoporoză și la femeile care urmează tratament cu inhibitori de aromatază pentru
cancerul de sân non-metastatic.
Reacții de hipersensibilitate legate de administrarea medicamentului
În cadrul experienței de după punerea pe piață a medicamentului, au fost raportate cazuri rare de
hipersensibilitate legate de administrarea medicamentului, inclusiv erupție cutanată tranzitorie,
urticarie, edem facial, eritem și reacții anafilactice la pacienții tratați cu denosumab.
Durere musculo-scheletică
În perioada de după punere pe piață, la pacienții cărora li s-a administrat denosumab, s-au raportat
cazuri de durere musculo-scheletică, incluzând cazuri severe. În studiile clinice, durerea musculoscheletică a fost foarte frecventă la ambele grupe și în cel în care s-a administrat denosumab și în
cel în care s-a administrat placebo. Durerea musculo-scheletică care conduce la întreruperea
tratamentului din studiu a fost mai puțin frecventă.
Erupții lichenoide induse de medicament
În perioada de după punere pe piață, au fost raportate de către pacienți erupții lichenoide induse de
medicament (de exemplu, reacții asemănătoare cu lichenul plan).
Alte categorii speciale de pacienți
Copii și adolescenți
Resyniv nu trebuie administrat la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani. S-au raportat cazuri de
hipercalcemie gravă (vezi pct. 5.1). Unele cazuri observate în studiile clinice au fost complicate cu
afectare renală acută.
Insuficiență renală
În studii clinice, pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) sau
care efectuează dializă au prezentat risc mai mare de a prezenta hipocalcemie în absența
suplimentării aportului de calciu. Este important aportul corespunzător de calciu și vitamina D la
pacienții cu insuficiență renală severă sau care efectuează dializă (vezi pct. 4.4).
Raportarea reacțiilor adverse suspectate
Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Aceasta
permite monitorizarea în continuare a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din
domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate, prin intermediul
sistemului național de raportare disponibil pe site-ul oficial al Agenției Medicamentului și
Dispozitivelor Medicale la următoarea adresă web: www.amdm.gov.md sau e-mail:
[email protected].
Supradozaj
Nu există experiență a supradozajului în studiile clinice. Denosumabul a fost administrat în studii
clinice utilizând doze de până la 180 mg la fiecare 4 săptămâni (doze cumulative de până la 1080
mg pe durata a 6 luni) și nu s-au observat alte reacții adverse.
4.9

PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE
Proprietăți farmacodinamice
Grupa farmacoterapeutică: Medicamente pentru tratamentul afecțiunilor osoase. Alte medicamente
care influențează structura și mineralizarea oaselor; codul ATC: M05BX04.
5.
5.1

Resyniv este un medicament biosimilar.
Mecanism de acțiune
Denosumabul este un anticorp monoclonal uman (IgG2), care are ca țintă și se leagă cu mare
afinitate și specificitate de RANKL, prevenind activarea receptorului său, RANK, pe suprafața
precursorilor osteoclaștilor și pe suprafața osteoclaștilor. Prevenirea interacțiunii RANKL/RANK
inhibă formarea, funcția și supraviețuirea osteoclaștilor, reducând astfel resorbția osoasă atât la
nivelul osului cortical cât și a celui trabecular.
Efecte farmacodinamice
Tratamentul cu denosumab reduce rapid rata turnover-ului osos, atingând valoarea minimă a
concentrației serice a markerului de resorbție osoasă C-telopeptidele de tip 1 (CTX) (reducere cu
85%) în 3 zile, cu reduceri menținute pe perioada dintre administrări. La finalul fiecărei perioade
dintre administrări, scăderea CTX a fost parțial atenuată de la reducerea maximală de ≥ 87% la
aproximativ ≥ 45% (interval 45-80%), reflectând caracterul reversibil al efectelor denosumabului
asupra remodelării osoase după scăderea concentrației serice. Aceste efecte au fost susținute în
cazul continuării tratamentului.
Markerii turnoverului osos au atins, în general, concentrații preterapeutice în următoarele 9 luni
după ultima doză. În cazul reînceperii tratamentului, reduceri de CTX de către denosumab au fost
similare cu cele observate la pacienții cu inițierea tratamentului primar cu denosumab.
Imunogenitate
În studiile clinice, nu a fost observată producerea de anticorpi neutralizanți pentru denosumab.
Utilizând un imunotest sensibil, la < 1% dintre pacienții tratați cu denosumab timp de până la 5 ani
testați pozitiv pentru non-anticorpii de legare neutralizanți, nu a existat nicio dovadă de modificare
a farmacocineticii, toxicității sau a răspunsului clinic.
Eficacitatea clinică și siguranța la femeile în postmenopauză cu osteoporoză
Eficacitatea și siguranța denosumabului, administrat o dată la 6 luni au fost investigate într-un
studiu placebo controlat, cu durată de 3 ani, la femei în postmenopauză (7808 de femei cu vârsta
între 60 și 91 ani, din care 23,6% aveau fracturi vertebrale prevalente) ce aveau la momentul inițial
scoruri T ale densității minerale osoase (DMO) la nivelul coloanei lombare sau șoldului total între 2,5 și -4,0 și o probabilitate absolută medie de fractură la 10 ani de 18,60% (percentila: 7,9-32,4%)
pentru fracturile osteoporotice majore și de 7,22% (percentila: 1,4-14,9%) pentru fracturile de șold.
Femei cu alte afecțiuni sau aflate în tratamente care pot avea efect asupra osului au fost excluse din
studiu. Femeile au primit suplimente zilnice de calciu (cel puțin 1 000 mg) și vitamina D (cel puțin
400 UI).
Efectul asupra fracturilor vertebrale
Denosumabul a redus semnificativ riscul de noi fracturi vertebrale la 1, 2 și 3 ani (p < 0,0001) (vezi
Tabelul 2).
Tabelul 2. Efectul denosumabului asupra riscului de noi fracturi vertebrale

Procent de femei cu fractură (%)
Placebo
Denosumab
nr = 3906
nr = 3902
0-1 an
2,2
0,9
0-2 ani
5,0
1,4
0-3 ani
7,2
2,3
*p < 0,0001, **p < 0,0001 – analiză exploratorie

Reducerea riscului Reducerea riscului
absolut (%)
relativ (%)
(IÎ 95%)
(IÎ 95%)
1,4 (0,8; 1,9)
61 (42; 74)**
3,5 (2,7; 4,3)
71 (61; 79)**
4,8 (3,9; 5,8)
68 (59; 74)*

Efecte asupra fracturii de șold
Denosumabul a demonstrat o reducere relativă de 40% (reducere a riscului absolut 0,5%) a riscului
de fractură de șold timp de 3 ani (p < 0,05). Incidența fracturii de șold a fost de 1,2% în lotul cu
placebo, comparativ cu 0,7% în lotul cu denosumab la 3 ani.
Într-o analiză post-hoc la femeile cu vârsta > 75 de ani, s-a observat o reducere cu 62% a riscului
relativ în cazul denosumabului (reducere a riscului absolut cu 1,4%, p < 0,01).
Efectul asupra tuturor fracturilor clinice
Denosumabul a redus semnificativ fracturile pentru toate categoriile/tipurile de fracturi (vezi
Tabelul 3).
Tabelul 3. Efectul denosumabului asupra riscului de fracturi clinice pe durata a 3 ani
Procent de femei cu fractură (%)+ Reducere a
Reducere a riscului
Placebo
Denosumab riscului absolut relativ (%)
(%) (IÎ 95%)
(IÎ 95%)
nr = 3906
nr = 3902
1
Orice fractură clinică
10,2
7,2
2,9 (1,6; 4,2)
30 (19; 41)***
Fractură vertebrală clinică
2,6
0,8
1,8 (1,2; 2,4)
69 (53; 80)***
2
Fractură non-vertebrală
8,0
6,5
1,5 (0,3; 2,7)
20 (5, 33)**
Fractură non-vertebrală
6,4
5,2
1,2 (0,1; 2,2)
20 (3; 34)*
3
majoră
Fractură osteoporotică
8,0
5,3
2,7 (1,6; 3,9)
35 (22; 45)***
4
majoră
*p ≤ 0,05, **p = 0,0106 (criteriul de evaluare secundar inclus în ajustarea multiplicității), ***p ≤
0,0001
+
Ratele de evenimente bazate pe estimările Kaplan-Meier la 3 ani.
1
Include fracturi vertebrale clinice și fracturi non-vertebrale.
2
Exclude fracturile vertebrale, craniene, faciale, mandibulare, metacarpiene și ale degetelor de la
mâini și de la picioare.
3
Include pelvisul, femurul distal, tibia proximală, coastele, humerusul proximal (adică humerusul
excluzând cotul), antebrațul și șoldul.
4
Include fracturile vertebrale clinice, de șold, antebraț și de humerus, conform definiției OMS.
La femeile cu DMO la nivelul colului femural la momentul inițial ≤ -2,5, denosumabul a redus
riscul fracturii non-vertebrale (reducere cu 35% a riscului relativ, reducere cu 4,1% a riscului
absolut, p < 0,001, analiză exploratorie).
Reducerea incidenței fracturilor vertebrale noi, fracturilor de șold și fracturilor non-vertebrale de
către denosumab pe durata a 3 ani a fost constantă indiferent de riscul inițial de fractură la 10 ani.
Efectul asupra densității minerale osoase
Denosumabul a crescut semnificativ DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, versus
tratamentul cu placebo la 1, 2 și 3 ani. Denosumabul a crescut DMO cu 9,2% la nivelul coloanei

lombare, 6,0% la nivelul șoldului total, 4,8% la nivelul colului femural, 7,9% la nivelul
trohanterului femural, 3,5% la nivelul treimii distale a radiusului și 4,1% la nivelul întregului corp
pe durata a 3 ani (toate p < 0,0001).
În studiile clinice care au investigat efectele întreruperii administrării de denosumab, DMO a
revenit aproximativ la nivelele preterapeutice și s-a menținut peste placebo la 18 luni după ultima
doză. Aceste date indică faptul că este necesară continuarea tratamentului cu denosumab pentru
menținerea efectului medicamentului. Reînceperea tratamentului cu denosumab a dus la creșteri ale
DMO similare cu cele din cazul primei administrări a denosumab.
Studiul de extensie deschis referitor la tratamentul osteoporozei în postmenopauză
Un număr de 4550 de femei (2343 tratate cu denosumab și 2207 cu placebo), care au pierdut nu mai
mult de 1 doză din medicamentul pentru investigație clinică, administrat în studiul pivot menționat
mai sus, și care au finalizat vizita de studiu din luna 36, au fost de acord să fie înrolate într-un studiu
multinațional, multicentric, de extensie, deschis, cu un singur braț, care a evaluat siguranța și
eficacitatea denosumabului pe termen lung, desfășurat pe o perioadă de 7 ani. Tuturor femeilor din
studiul de extensie trebuia să li se administreze denosumab 60 mg la fiecare 6 luni și calciu zilnic
(cel puțin 1 g) și vitamina D (cel puțin 400 UI). Un număr de 2626 subiecți (58% din femeile
incluse în studiul de extensie adică 34% dintre femeile incluse în studiul pivot) au finalizat studiul
de extensie.
La pacienții tratați cu denosumab timp de până la 10 ani, DMO a crescut de la valorile inițiale din
studiul pivot, cu 21,7% la nivelul coloanei vertebrale lombare, 9,2% la nivelul șoldului, 9,0% la
nivelul colului femural, 13,0% la nivelul trohanterului și 2,8% la nivelul treimii distale a radiusului.
La sfârșitul studiului, valoarea medie a scorului T-BMD la nivelul coloanei vertebrale lombare la
pacienții tratați timp de 10 ani a fost de 1,3.
Incidența fracturilor a fost evaluată ca obiectiv principal de siguranță dar eficacitatea în prevenirea
fracturilor nu poate fi estimată datorită numărului mare de întreruperi ale tratamentului și a
designului de tip deschis al studiului. Incidența cumulativă a noilor fracturi vertebrale și nonvertebrale a fost de aproximativ 6,8% și, respectiv, 13,1% la pacienții care au rămas în tratament cu
denosumab timp de 10 ani (n = 1278). Pacienții care nu au finalizat studiul, din orice motiv, au avut
rate mai mari de fracturi sub tratament.
În cursul perioadei de extensie a studiului s-au înregistrat 13 cazuri atribuite de osteonecroză
maxilară (ONM) și 2 cazuri atribuite de fracturi femurale atipice.
Eficacitatea clinică și siguranța la bărbați cu osteoporoză
Eficacitatea și siguranța denosumabului administrat o dată la fiecare 6 luni timp de un an au fost
studiate la 242 bărbați cu vârsta între 31 și 84 ani. Pacienții cu RFGe < 30 ml/min și 1,73 m2 au fost
excluși din studiu. Tuturor bărbaților li s-au administrat suplimente zilnice de calciu (cel puțin 1 000
mg) și vitamina D (cel puțin 800 UI).
Variabila principală de eficacitate a fost procentul de modificare al DMO la nivelul coloanei
lombare iar eficacitatea privind fracturile nu a fost evaluată. Denosumabul a crescut semnificativ
DMO la nivelul tuturor locurilor unde a fost măsurată, comparativ cu placebo la 12 luni: 4,8% la
nivelul coloanei lombare, 2,0% la nivelul șoldului total, 2,2% la nivelul colului femural, 2,3% la
nivelul trohanterului femural și 0,9% la nivelul treimii distale a radiusului (toate p < 0,05).
Denosumabul a crescut DMO la nivelul coloanei lombare de la valoarea inițială la 94,7% din
bărbați la 1 an. La 6 luni s-au observat creșteri semnificative ale DMO la nivelul coloanei lombare,
șoldului total, colului femural și trohanterului femural (p < 0,0001).

Histologie osoasă la femeile în postmenopauză și bărbați cu osteoporoză
Histologia osoasă s-a evaluat după 1-3 ani de tratament cu denosumab la 62 femei în
postmenopauză cu osteoporoză sau cu masă osoasă scăzută cărora fie nu li s-a mai administrat
tratament pentru osteoporoză, fie au trecut de la tratament anterior cu alendronat. În sub-studiul de
biopsie osoasă din luna 24 (n = 41) și/sau luna 84 (n = 22) a studiului de extensie la femeile cu
osteoporoză în postmenopauză au participat 59 femei. Histologia osoasă a fost evaluată de
asemenea la 17 bărbați cu osteoporoză după 1 an de tratament cu denosumab. Rezultatele biopsiilor
osoase au evidențiat os cu arhitectură și calitate normale, fără dovezi de defecte de mineralizare, de
os reticular sau de fibroză a măduvei osoase. Rezultatele histomorfometrice din studiul de extensie
la femeile cu osteoporoză în postmenopauză au demonstrat că efectele anti-reabsorbție ale
denosumabului, măsurate prin frecvența de activare și ratele de formare ale osului, s-au menținut în
timp.
Eficacitatea clinică și siguranța la pacienții cu pierdere osoasă asociată cu terapia de deprivare
androgenică
Eficacitatea și siguranța denosumabului au fost investigate o dată la fiecare 6 luni timp de 3 ani la
bărbați cu cancer de prostată non-metastatic confirmat histologic cărora li se administrează ADT
(1468 bărbați cu vârsta între 48 și 97 ani) care au prezentat risc crescut de fracturi (cum ar fi bărbați
> 70 ani, sau < 70 ani cu scor T al DMO de la nivelul coloanei lombare, șoldului total sau colului
femural < -1,0 sau antecedente de fractură osteoporotică). Toți bărbații au primit suplimente zilnice
de calciu (cel puțin 1 000 mg) și vitamina D (cel puțin 400 UI).
Denosumabul a determinat creșterea DMO la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate,
comparativ cu tratamentul cu placebo la 3 ani: 7,9% la nivelul coloanei lombare, 5,7% la nivelul
șoldului total, 4,9% la nivelul colului femural, 6,9% la nivelul trohanterului femural, 6,9% la nivelul
treimii distale a radiusului și 4,7% la nivelul întregului corp (toate p < 0,0001). Într-o analiză
exploratorie planificată prospectiv, s-au observat creșteri semnificative ale DMO la nivelul coloanei
lombare, șoldului total, colului femural și trohanterului femural la 1 lună după doza inițială.
Denosumabul a demonstrat o reducere semnificativă a riscului relativ de noi fracturi vertebrale:
85% (reducere cu 1,6% a riscului absolut) la 1 an, 69% (reducere cu 2,2% a riscului absolut) la 2
ani și 62% (reducere cu 2,4% a riscului absolut) la 3 ani (toate p < 0,01).
Eficacitatea clinică și siguranța la pacienții cu pierdere osoasă asociată cu terapia adjuvantă cu
inhibitor de aromatază
Eficacitatea și siguranța denosumabului administrată o dată la fiecare 6 luni timp de 2 ani, au fost
investigate la femei cu cancer de sân non-metastatic (252 femei cu vârsta între 35 și 84 de ani) și
scoruri T al DMO la momentul inițial între -1,0 și -2,5 la nivelul coloanei lombare, șoldului total
sau colului femural. Toate femeile au primit suplimente zilnice de calciu (cel puțin 1 000 mg) și
vitamina D (cel puțin 400 UI).
Principala variabilă de eficacitate a fost modificarea procentuală a DMO la nivelul coloanei
lombare; eficacitatea asupra fracturii nu a fost evaluată. Denosumabul a crescut semnificativ DMO
la nivelul tuturor localizărilor clinice măsurate, față de tratamentul cu placebo la 2 ani: 7,6% la
coloana lombară, 4,7% la șoldul total, 3,6% la colul femural, 5,9% la trohanterul femural, 6,1% la
nivelul treimii distale a radiusului și 4,2% la nivelul întregului corp (toate p < 0,0001).
Tratamentul pierderii de masă osoasă asociată cu terapia sistemică cu glucocorticoizi
Eficacitatea și siguranța denosumabului au fost investigate la 795 pacienți (70% femei și 30%
bărbați) cu vârsta între 20 și 94 ani tratați cu ≥ 7,5 mg prednison oral zilnic (sau echivalent).
Au fost studiate două subpopulații: care au continuat tratamentul cu glucocorticoizi (≥ 7,5 mg

prednison zilnic sau echivalentul acestuia pe o durată ≥ 3 luni înainte de înscrierea în studiu; n =
505) și cei la care s-a inițiat tratamentul cu glucocorticoizi (≥ 7,5 mg prednison zilnic sau
echivalentul acestuia pe o durată < 3 luni înainte de înscrierea în studiu; n = 290). Pacienții au fost
randomizați (1:1) pentru a li se administra Resyniv 60 mg subcutanat o dată la fiecare 6 luni sau
risendronat oral 5 mg o dată pe zi (control activ) timp de 2 ani. Pacienții au primit suplimente
zilnice de calciu (cel puțin 1 000 mg) și vitamina D (cel puțin 800 UI).
Efectul asupra densității minerale osoase (DMO)
La subpopulația care a continuat tratamentul cu glucocorticoizi, denosumabul a demonstrat o
creștere mai mare a DMO la nivelul coloanei lombare comparativ cu risendronat la 1 an
(denosumab 3,6%, risedronat 2,0%; p < 0,001) și 2 ani (denosumab 4,5%, risedronat 2,2%; p <
0,001). La subpopulația la care s-a inițiat tratamentul cu glucocorticoizi, denosumab a demonstrat o
creștere mai mare a DMO la nivelul coloanei lombare comparativ cu risendronat la 1 an
(denosumab 3,1%, risedronat 0,8%; p < 0,001) și 2 ani (denosumab 4,6%, risedronat 1,5%; p <
0,001).
În plus, denosumabul a demonstrat o creștere procentuală medie semnificativ mai mare a DMO de
la valoarea inițială comparativ cu risendronat la nivelul șoldului total, la nivelul colului femural și la
nivelul trohanterului șoldului.
Studiul nu a fost conceput pentru a avea puterea să arate o diferență în ceea ce privește fracturile. La
1 an, incidența fracturii vertebrale noi, confirmată radiologic, la pacienți a fost de 2,7%
(denosumab) față de 3,2% (risedronat). Incidența fracturii non vertebrale la pacienți a fost de 4,3%
(denosumab) față de 2,5% (risedronat). La 2 ani, numerele corespunzătoare erau 4,1% față de 5,8%
pentru fracturile vertebrale noi, confirmate radiologic, și 5,3% față de 3,8% pentru fracturile non
vertebrale. Majoritatea fracturilor au apărut la subpopulația cu C-GC.
Copii și adolescenți
A fost desfășurat un studiu de fază III cu un singur braț, care a evaluat eficacitatea, siguranța și
farmacocinetica, la copii și adolescenți cu osteogeneză imperfectă cu vârsta între 2 și 17 ani, 52,3%
de sex masculin, 88,2% caucazieni. La un număr total de 153 subiecți s-a administrat inițial
subcutanat (s.c.) denosumab 1 mg/kg până la o doză maximă de 60 mg, la interval de 6 luni, timp de
36 de luni. La un număr de 60 subiecți s-a trecut la administrarea dozelor la interval de 3 luni.
În cazul administrării dozelor la interval de 3 luni, în luna 12, modificarea față de momentul intrării
în studiu a mediei celor mai mici pătrate (LS) (eroare standard, SE) în ceea ce privește scorul Z al
DMO la nivelul coloanei lombare a fost de 1,01 (0,12).
Cele mai frecvente evenimente adverse raportate în perioada de administrare a dozelor la interval de
6 luni au fost: artralgie (45,8%), dureri la nivelul extremităților (37,9%), dureri lombare (32,7%) și
hipercalciurie (32,0%). Hipercalcemia a fost raportată în perioadele de administrare a dozelor la
interval de 6 luni (19%), respectiv 3 luni (36,7%). În perioada de administrare a dozelor la interval
de 3 luni au fost raportate evenimente adverse grave de hipercalcemie (13,3%).
În cadrul unui studiu de extensie (N = 75), în perioada de administrare a dozelor la interval de 3 luni
s-au observat evenimente adverse grave de hipercalcemie (18,5%).
Studiile au fost încheiate anticipat din cauza apariției unor evenimente care pun în pericol viața și a
spitalizărilor pentru hipercalcemie (vezi pct. 4.2).
Într-un studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, cu grupuri paralele, realizat
la 24 pacienți copii și adolescenți cu osteoporoză indusă de glucocorticoizi, cu vârsta între 5 și 17

ani, prin care s-a evaluat modificarea scorului Z-DMO la nivelul coloanei vertebrale lombare față
de valorile inițiale, siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite; prin urmare, denosumabul nu trebuie
utilizat pentru această indicație.
Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor
efectuate cu denosumab la toate subgrupele de copii și adolescenți în tratamentul pierderii osoase
asociate cu terapia de ablație a hormonilor sexuali și la subgrupele de copii și adolescenți cu vârsta
mai mică de 2 ani aflați în tratament pentru osteoporoză. Vezi pct. 4.2 pentru informații privind
utilizarea la copii și adolescenți.
Proprietăți farmacocinetice
Absorbție
După administrarea subcutantată a unei doze de 1,0 mg/kg, care este aproximativ echivalentă cu
doza aprobată de 60 mg, expunerea exprimată ca ASC a fost de 78%, comparativ cu administrarea
intravenoasă a aceleiași doze. După administrarea unei doze subcutanate de 60 mg, concentrațiile
plasmatice maxime de denosumab (Cmax) de 6 μg/ml (interval cuprins între 1 și 17 μg/ml) s-au atins
în 10 zile (interval cuprins între 2 și 28 zile).
5.2

Metabolizare
Denosumab are în compoziție doar aminoacizi și carbohidrați, ca imunoglobulină nativă, și este
puțin probabil să fie eliminat prin mecanisme de metabolizare hepatică. Este de așteptat ca
metabolizarea și eliminarea sa să respecte căile de clearance al imunoglobulinelor, ducând la
degradarea în peptide mici și aminoacizi individuali.
Eliminare
După atingerea Cmax, concentrațiile plasmatice au scăzut cu un timp de înjumătățire de 26 zile
(interval cuprins între 6 și 52 zile) pe o perioadă de 3 luni (interval cuprins între 1,5 și 4,5 luni). La
53% dintre pacienți nu au fost detectate cantități măsurabile de denosumab la 6 luni post
administrare a dozei.
După administrarea subcutanată de doze repetate de 60 mg o dată la fiecare 6 luni, nu s-a observat
acumulare sau modificare a farmacocineticii denosumabului. Proprietățile farmacocinetice ale
denosumabului nu au fost influențate de formarea de anticorpi de legare pentru denosumab și au
fost similare la bărbați și femei. Vârsta (28-87 ani), rasa și statusul bolii (masă osoasă scăzută sau
osteoporoză; neoplasm de prostată sau neoplasm mamar) nu par să afecteze semnificativ
farmacocinetica denosumabului.
S-a observat o tendință de asociere între o greutate corporală mai mare și o expunere mai mică, pe
baza ASC și Cmax. Cu toate acestea, tendința nu este considerată ca având importanță clinică,
deoarece efectele farmacodinamice bazate pe markerii de turnover osos și creșterile DMO au fost
concordante pentru diferite greutăți corporale.
Linearitate/non-linearitate
În studiile de stabilire a dozei, denosumab a prezentat o farmacocinetică non-liniară, dependentă de
doză, cu un clearance mai scăzut la doze sau concentrații mai mari, dar cu creșteri aproximativ
proporționale cu doza în cazul expunerii la doze mai mari de 60 mg sau mai mari.
Insuficiența renală
Într-un studiu la 55 pacienți cu funcție renală de diverse grade, inclusiv pacienți dializați, gradul de
insuficiență renală nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii denosumabului.

Insuficiența hepatică
Nu s-au efectuat studii specifice la pacienții cu insuficiență hepatică. În general, anticorpii
monoclonali nu se elimină prin mecanisme metabolice hepatice. Farmacocinetica denosumabului nu
este de așteptat să fie afectată de către insuficiența hepatică.
Copii și adolescenți
Resyniv nu trebuie utilizat de către copii și adolescenți (vezi pct. 4.2 și 5.1).
În cadrul unui studiu de fază III desfășurat la copii și adolescenți cu osteogeneză imperfectă (N =
153), concentrațiile plasmatice maxime de denosumab au fost observate în ziua 10 pentru toate
grupele de vârstă. În cazul administrării dozelor la interval de 3 luni, respectiv 6 luni, copiii și
adolescenții cu vârsta între 11 și 17 ani au prezentat valori superioare ale concentrațiilor plasmatice
medii minime de denosumab, în timp ce copiii cu vârste între 2 și 6 ani au prezentat cele mai
scăzute valori ale concentrațiilor plasmatice medii minime.
Date preclinice de siguranță
În studiile de toxicitate cu doză unică și cu doze repetate efectuate la maimuțe cynomolgus, dozele
de denosumab au dus la expuneri sistemice de 100 până la 150 de ori mai mari decât doza
recomandată la om și nu au avut impact asupra fiziologiei cardiovasculare, fertilității masculine sau
feminine și nu au produs toxicitate la nivelul organelor țintă specifice.
5.3

Nu au fost evaluate testele standard pentru investigarea potențialului de genotoxicitate a
denosumabului, deoarece aceste teste nu au relevanță pentru această moleculă. Cu toate acestea, din
cauza caracterului său, este puțin probabil ca denosumabul să aibă potențial genotoxic.
Potențialul carcinogen al denosumabului nu a fost evaluat în studii efectuate la animale, pe termen
lung.
În studiile preclinice efectuate la șoareci inactivați, cărora le lipsește RANK sau RANKL, s-a
observat afectarea formării ganglionilor limfatici la făt. De asemenea, la șoarecii inactivați cărora le
lipsește RANK sau RANKL s-a observat absența lactației ca urmare a inhibării maturării glandelor
mamare (dezvoltarea glandelor lobulo-alveolare în timpul sarcinii).
Într-un studiu efectuat la maimuțe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab în perioada
echivalentă primului trimestru de sarcină, la expuneri sistemice (ASC) de 99 ori mai mari decât
doza recomandată la om (60 mg la fiecare 6 luni) nu au existat dovezi de afectare a mamei sau
fetusului. În acest studiu, ganglionii limfatici ai fetusului nu au fost examinați.
Într-un alt studiu efectuat la maimuțe cynomolgus cărora li s-a administrat denosumab pe durata
gestației cu expuneri sistemice (ASC) de 119 ori mai mari decât doza recomandată la om (60 mg la
fiecare 6 luni), s-a observat o creștere a numărului de fetuși născuți morți și a mortalității postnatale;
dezvoltare osoasă anormală care determină reducerea rezistenței osoase, hematopoieză redusă și
aliniere dentară defectuoasă; absență a ganglionilor limfatici periferici și dezvoltare neonatală
deficitară. Nu a fost stabilit un nivel la care să nu se observe reacții adverse în ceea ce privește
efectele asupra funcției de reproducere. La 6 luni după naștere, s-a observat recuperarea
modificărilor osoase și nu a existat nici un efect asupra erupției dentare. Cu toate acestea, efectele
asupra ganglionilor limfatici și alinierii dentare defectuoase au persistat, iar mineralizarea de la
minimă la moderată la nivelul mai multor țesuturi a fost observată la un animal (relația cu
tratamentul este incertă). Nu au existat dovezi de efecte nocive la mamă înainte de instalarea
travaliului; reacțiile adverse la mamă au apărut inconstant în timpul travaliului. Dezvoltarea glandei
mamare la mamă a fost normală.

În studiile preclinice referitoare la calitatea osului la maimuțe în cazul tratamentului cu denosumab
pe termen lung, scăderi ale turnover-ului osos s-au asociat cu ameliorări ale rezistenței osoase și cu
histologie osoasă normală. Concentrațiile de calciu au scăzut tranzitoriu, iar concentrațiile de
hormon paratiroidian au crescut tranzitoriu la maimuțele ovarectomizate tratate cu denosumab.
La șoarecii masculi, modificați genetic să exprime huRANKL (șoareci activați), care au fost supuși
unei fracturi transcorticale, denosumabul a amânat eliminarea cartilajului și remodelarea calusului
fracturii comparativ cu substanța de control, dar rezistența biomecanică nu a fost influențată
negativ.
Șoarecii inactivați (vezi pct. 4.6) cărora le lipsește RANK sau RANKL au prezentat scăderea
greutății corporale, reducerea creșterii osoase și absența erupției dentare. La șobolani nou-născuți,
inhibarea RANKL (ținta terapiei cu denosumab) cu doze mari dintr-un compus de osteoprotegerină
legată de Fc (OPG-Fc) s-a asociat cu inhibarea creșterii osoase și erupției dentare. În acest model,
aceste modificări au fost parțial reversibile, atunci când administrarea inhibitorilor RANKL a fost
întreruptă. Primatele adolescente la care s-a administrat denosumab în doze de 27 și 150 de ori
(doza de 10 și 50 mg/kg) mai mari față de expunerea clinică, au prezentat cartilaje de creștere
anormale. Prin urmare, tratamentul cu denosumab poate afecta creșterea osoasă la copiii cu cartilaje
de creștere deschise și poate inhiba erupția dentară.
PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE
Lista excipienților
Acid acetic glacial
Hidroxid de sodiu
Sorbitol (E420)
Polisorbat 20 (E432)
Apă pentru injecții
6.
6.1

Incompatibilități
În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.
6.2

Perioada de valabilitate
24 luni.
6.3

Odată scos din frigider, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (sub 25°C) timp de
până la 30 zile în ambalajul original și trebuie utilizat în cursul acestei perioade de 30 zile.
Precauții speciale pentru păstrare
A se păstra la frigider (2 °C – 8 °C).
A nu se congela.
A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejată de lumină.
6.4

Natura și conținutul ambalajului
Cutie cu 1 seringă preumplută de unică utilizare din sticlă tip I a câte 1 ml de soluție, cu ac din oțel
inoxidabil și cu protecție a acului.
6.5

6.6
•
•
•

Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare
Înainte de administrare, soluția trebuie inspectată vizual. Soluția nu trebuie administrată dacă
conține particule, sau dacă este opalescentă sau prezintă modificări de culoare.
A nu se agita.
Pentru a evita disconfortul la locul injectării, lăsați seringa preumplută să ajungă la

•

temperatura camerei (până la 25°C) înainte de injectare și administrați injecția lent.
A se administra tot conținutul seringii preumplute.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările
locale.
7.
DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
Abbott Laboratories GmbH,
Froyndallee 9A, 30173 Hannover, Germania.
8.
NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ
31098
9.
DATA AUTORIZĂRII
08.06.2026
10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI
Iunie 2026.
Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Medicamentului
şi Dispozitivelor Medicale (AMDM) http://nomenclator.amdm.gov.md/
De asemenea, despre apariția reacțiilor adverse la utilizarea medicamentului puteți raporta către
Abbott la adresa de e-mail: [email protected].

Sarcina și alăptarea
Resyniv nu a fost studiat la femeile gravide. Este important să spuneți medicului dumneavoastră
dacă sunteți gravidă, dacă credeți că este posibil să fiți gravidă sau dacă plănuiți să rămâneți
gravidă. Nu se recomandă utilizarea Resyniv dacă sunteți gravidă. Femeile aflate la vârsta fertilă
trebuie să utilizeze metode de contracepție eficace în timpul tratamentului cu Resyniv și timp de cel
puțin 5 luni după oprirea tratamentului cu Resyniv.
Dacă rămâneți gravidă pe durata tratamentului cu Resyniv sau în perioada de cel puțin 5 luni după
oprirea tratamentului cu Resyniv, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră.
Nu se știe dacă Resyniv se elimină în laptele matern. Este important să spuneți medicului
dumneavoastră dacă alăptați sau plănuiți să faceți acest lucru. Medicul dumneavoastră vă va ajuta să
decideți dacă trebuie să nu mai alăptați sau dacă să întrerupeți administrarea Resyniv, având în
vedere beneficiul alăptării pentru copil și beneficiul Resyniv pentru mamă.
Dacă alăptați pe durata tratamentului cu Resyniv, vă rugăm să spuneți medicului dumneavoastră.
Adresați-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice
medicament.