Fișă tehnică · Pixabara 5 mg, comprimate filmate

Doze

Prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu fibrilaţie atrială nonvalvulară (FANV)

Doza recomandată de apixaban este de 5 mg, administrată oral de două ori pe zi.

Reducerea dozei

Doza recomandată de apixaban este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi la pacienţii cu FANV şi cu cel puţin două din următoarele caracteristici: vârsta ≥80 ani, greutatea corporală ≤ 60 kg sau creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l).

Tratamentul trebuie continuat pe termen îndelungat.

Tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV) Doza recomandată de apixaban pentru tratamentul TVP acute şi tratamentul EP este de 10 mg, administrată pe cale orală de două ori pe zi în primele 7 zile, urmată de 5 mg pe cale orală de două ori pe zi. Conform ghidurilor medicale în vigoare, tratamentul de scurtă durată (cel puţin 3 luni) trebuie să aibă în vedere factorii de risc temporari (cum sunt intervenţii chirurgicale recente, traumatisme, imobilizare).

Doza recomandată de apixaban pentru prevenirea TVP şi a EP recurente este de 2,5 mg, administrată oral de două ori pe zi. În cazul în care este indicată prevenirea TVP şi a EP recurente, administrarea dozei de 2,5 mg de două ori pe zi trebuie începută după finalizarea perioadei de tratament de 6 luni cu apixaban 5 mg de două ori pe zi sau cu un alt anticoagulant, aşa cum se indică în tabelul 1 de mai jos (vezi şi pct. 5.1).

Tabelul 1: Schemă terapeutică recomandată (tETV)

Durata întregului tratament trebuie individualizată după evaluarea atentă a beneficiului tratamentului raportat la riscul de sângerare (vezi pct. 4.4).

Tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți

Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți de la vârsta de 28 de zile până la mai puțin de 18 ani trebuie inițiat după cel puțin 5 zile de tratament anticoagulant inițial. Tratamentul anticoagulant inițial poate consta din heparine cu greutate moleculară mică (LMWH), heparine nefracționate (UFH) sau antagoniști ai vitaminei K (VKA) pentru pacienți de la 2 până la < 18 ani, și LMWH sau UFH pentru pacienți cu vârsta cuprinsă între 28 de zile și < 2 ani (vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu apixaban pentru copii și adolescenți se bazează pe o dozare stratificată în funcție de greutatea corporală. Doza recomandată de apixaban la copiii și adolescenții cu greutatea ≥ 35 kilograme (kg) este prezentată în Tabelul 2.

Tabelul 2: Recomandare privind dozele pentru tratamentul TEV și prevenirea TEV recurent la copii și adolescenți cu greutatea ≥35 kg

Pentru copiii şi adolescenții cu greutatea < 35 kg, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru apixaban granule ambalate în capsule care trebuie deschise şi apixaban granule drajefiate în plicuri.

Pe baza ghidurilor de tratament pentru TEV la copii şi adolescenţi, întreaga durată a tratamentului trebuie individualizată după o evaluare atentă a beneficiului tratamentului şi riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).

Omiterea administrării unei doze la adulți și la copii și adolescenți

O doză de dimineaţă omisă trebuie luată imediat ce este observată şi poate fi luată împreună cu doza de seară. O doză de seară omisă poate fi luată doar în aceeaşi seară, pacientul nu trebuie să ia două doze dimineaţa următoare. Pacientul trebuie să continue cu administrarea dozelor regulate de două ori pe zi în ziua următoare, aşa cum este recomandat.

Schimbarea tratamentului

Schimbarea tratamentului de la anticoagulante parenterale la PIXABARA (şi viceversa) poate fi făcută la momentul următoarei doze de administrat (vezi pct. 4.5). Aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent.

Schimbarea tratamentului de la antagonişti ai vitaminei K (AVK) la PIXABARA La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu antagonişti ai vitaminei K (AVK) la PIXABARA, trebuie oprit tratamentul cu warfarină sau cu un alt AVK şi inițiat tratamentul cu PIXABARA atunci când valoarea INR (internațional normalized ratio) este < 2.

Schimbarea tratamentului de la PIXABARA la AVK

La trecerea pacienţilor de la tratamentul cu PIXABARA la tratamentul cu AVK, administrarea apixaban trebuie continuată pe o perioadă de cel puţin 2 zile după inițierea tratamentului cu AVK. După 2 zile de administrare concomitentă a tratamentului cu PIXABARA şi cu AVK, trebuie măsurată valoarea INR înainte de următoarea doză programată de PIXABARA. Administrarea concomitentă a tratamentului cu PIXABARA şi cu AVK trebuie continuată până când valoarea INR este ≥ 2.

Nu sunt disponibile date pentru pacienții copii și adolescenți.

Vârstnici pETV şi tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Pacienți adulți

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală uşoară sau moderată se aplică următoarele recomandări: − pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2);

− pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV și cu creatinina serică ≥ 1,5 mg/dl (133 micromoli/l) asociată cu vârsta ≥ 80 ani sau cu greutatea corporală ≤ 60 kg, este necesară o reducere a dozelor, aşa cum este descris mai sus. În lipsa altor criterii pentru reducerea dozelor (vârstă, greutate corporală), nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

La pacienţii adulți cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei 15-29 ml/min) se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.4 şi 5.2):

− pentru tratamentul TVP, tratamentul EP şi prevenirea TVP şi a EP recurente (tETV), apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

− pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV, pacienţii trebuie să primească doza mai mică de apixaban, de 2,5 mg de două ori pe zi. Deoarece nu există experienţă clinică la pacienţii cu clearance al creatininei < 15 ml/min sau la pacienţii care efectuează şedinţe de dializă, apixaban nu este recomandat la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii și adolescenți

Pe baza datelor de la adulți și datelor limitate de la pacienți copii și adolescenți (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei la pacienții copii și adolescenți cu insuficiență renală ușoară până la moderată. Apixaban nu se recomandă pacienților copii și adolescenți cu insuficiență renală severă (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

PIXABARA este contraindicat la pacienţii cu boală hepatică asociată cu o coagulopatie şi risc clinic relevant de sângerare (vezi pct. 4.3).

Nu este recomandat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Va fi utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa ChildPugh A sau B). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată nu sunt necesare ajustări ale dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice alanin-aminotransferază (ALT)/aspartat - aminotransferază (AST) >2 x LSVN sau cu valori ale bilirubinei totale ≥1,5 x LSVN au fost excluși din studiile clinice. Ca urmare, apixaban trebuie utilizat cu prudenţă la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Înainte de iniţierea tratamentului cu PIXABARA, trebuie efectuate testele funcţiei hepatice.

Apixaban nu a fost studiat la copii şi adolescenţi cu insuficienţă hepatică.

Greutate corporală tETV – Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

FANV – Nu este necesară ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care sunt îndeplinite criteriile pentru reducerea dozei (vezi Reducerea dozei la începutul pct. 4.2).

Administrarea apixaban la copii și adolescenți se bazează pe un regim cu doză fixă, cu creștere în trepte în funcție de greutatea corporală (vezi pct. 4.2).

Sex

Nu este necesară ajustarea dozelor (vezi pct. 5.2).

Pacienţi supuşi ablaţiei prin cateter (FANV)

Pacienţii pot continua tratamentul cu apixaban în timp ce sunt supuşi ablaţiei prin cateter (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 4.5).

Pacienţi supuşi cardioversiei

Tratamentul cu apixaban poate fi început sau continuat la pacienţii cu FANV care pot necesita cardioversie.

Pentru pacienţii netratați anterior cu anticoagulante, trebuie avută în vedere excluderea prezenței unui tromb la nivelul atriului stâng, utilizând o abordare ghidată imagistic (de exemplu, ecocardiografie transesofagiană (TEE) sau scanare prin tomografie computerizată (CT)) înainte de cardioversie, în conformitate cu ghidurile medicale stabilite.

precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 5.2). Înainte de iniţierea administrării apixaban, trebuie efectuată testarea funcţiei hepatice.

Apixaban nu a fost studiat la copii și adolescenți cu insuficiență hepatică.

Interacţiuni cu inhibitori ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi ai glicoproteinei P (gp-P) Utilizarea apixaban nu este recomandată la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, de exemplu antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitorii proteazei HIV (de exemplu ritonavir). Aceste medicamente pot creşte de 2 ori expunerea la apixaban (vezi pct. 4.5) sau mai mult de 2 ori în prezenţa factorilor adiţionali care cresc expunerea la apixaban (de exemplu insuficienţa renală severă).

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inhibitori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5).

Interacţiuni cu inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P

Utilizarea concomitentă a apixaban cu inductori puternici ai CYP3A4şi ai gp-P (de exemplu rifampicină, fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate conduce la o reducere de aproximativ 50% a expunerii la apixaban. Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi cu fibrilaţie atrială, au fost observate eficacitate scăzută şi un risc mai mare de sângerare la administrarea apixaban concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, comparativ cu utilizarea apixaban în monoterapie.

La pacienţii care utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gpP se aplică următoarele recomandări (vezi pct. 4.5):

− pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente, apixaban trebuie utilizat cu precauţie;

− pentru tratamentul TVP şi tratamentul EP, apixaban nu trebuie utilizat, deoarece eficacitatea poate fi compromisă.

Nu sunt disponibile date clinice referitoare la pacienții copii și adolescenți care primesc tratament sistemic concomitent cu inductori puternici, atât ai CYP 3A4 cât și ai gp-P (vezi pct. 4.5).

Parametrii de laborator

Testele de coagulare [de exemplu timpul de protrombină (TP), INR şi timpul de tromboplastină parţial activată (aPTT)] sunt afectate, aşa cum este de aşteptat, ca urmare a mecanismului de acţiune al apixaban. Modificările observate ale acestor teste de coagulare, la doza terapeutică așteptată, sunt mici şi au un grad mare de variabilitate (vezi pct. 5.1).

Excipienți

Acest medicament conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit total de lactază sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per comprimat filmat, adică practic „nu conține sodiu”.

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiuni
Inhibitorii CYP3A4 şi gp-P
Administrarea concomitentă de apixaban şi ketoconazol (400 mg o dată pe zi), un inhibitor puternic
atât al CYP3A4 cât şi al gp-P, a determinat-o creştere de 2 ori a valorii medii a ASC şi de 1,6 ori a
valorii medii a Cmax pentru apixaban.

Nu este recomandată utilizarea apixaban la pacienţii care utilizează tratament sistemic concomitent
cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu
ketoconazol, itraconazol, voriconazol şi posaconazol) şi inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu
ritonavir) (vezi pct. 4.4).
Este de aşteptat ca substanţele active care nu sunt considerate inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai
gpP (de exemplu, amiodaronă, claritromicină, diltiazem, fluconazol, naproxen, chinidină,
verapamil) să determine în măsură mai mică creşterea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu
este necesară ajustarea dozei de apixaban atunci când acesta este administrat concomitent cu
medicamente care nu sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P. De exemplu, administrarea de
diltiazem (360 mg o dată pe zi), considerat un inhibitor moderat al CYP3A4 şi un inhibitor slab al
gp-P, a determinat o creştere de 1,4 ori a valorilor medii ale ASC şi de 1,3 ori a C max pentru
apixaban. Administrarea de naproxen (500 mg doză unică), un inhibitor al gp-P, dar nu şi al
CYP3A4, a determinat o creştere de 1,5 ori, respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax
pentru apixaban. Administrarea de claritromicina (500 mg de două ori pe zi), un inhibitor al gp-P şi
un inhibitor puternic al CYP3A4, a determinat o creştere de 1,6 ori, respectiv de 1,3 ori a valorilor
medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban.
Inductori ai CYP3A4 şi ai gp-P
Administrarea concomitentă de apixaban şi rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4 şi al gp-P,
a determinat-o scădere cu aproximativ 54% şi, respectiv, cu 42% a valorilor medii ale ASC şi C max
pentru apixaban. Utilizarea apixaban concomitent cu alţi inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P
(de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina
scăderea concentraţiilor plasmatice ale apixaban. Nu este necesară ajustarea dozelor de apixaban
atunci când este administrat concomitent cu asemenea medicamente; totuşi, la pacienţii care
utilizează concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi gp-P, apixaban
trebuie utilizat cu precauţie pentru prevenirea accidentului vascular cerebral şi a emboliei sistemice
la pacienţi cu FANV şi pentru prevenirea TVP şi a EP recurente.
Apixaban nu este recomandat pentru tratamentul TVP şi al EP la pacienţii care utilizează
concomitent tratament sistemic cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P, deoarece eficacitatea
poate fi compromisă (vezi pct. 4.4).
Anticoagulante, inhibitori ai agregării plachetare, ISRS/IRSN şi AINS
Din cauza riscului crescut de sângerare, este contraindicat tratamentul concomitent cu orice alt
medicament anticoagulant, cu excepţia situațiilor specifice în care se realizează schimbarea
tratamentului anticoagulant, atunci când HNF se administrează în dozele necesare pentru a menţine
deschis un cateter central venos sau arterial sau când HNF se administrează în timpul ablaţiei prin
cateter pentru fibrilaţie atrială (vezi pct. 4.3).
După administrarea de enoxaparină (40 mg în doză unică) în asociere cu apixaban (5 mg în doză
unică) a fost observat un efect aditiv al activităţii anti-factor Xa.
Nu au fost evidențiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice atunci când apixaban a fost
administrat concomitent cu AAS 325 mg o dată pe zi.
În studiile de fază I, administrarea apixaban în asociere cu clopidogrel (75 mg o dată pe zi) sau cu
combinația de clopidogrel 75 mg şi AAS 162 mg o dată pe zi sau cu prasugrel (doză de 60 mg,
urmată de doza de 10 mg o dată pe zi) nu a evidențiat o creştere relevantă a timpului de sângerare
sau inhibarea suplimentară a agregării plachetare, comparativ cu administrarea medicamentelor
antiplachetare fără apixaban. Creşterea valorilor testelor de coagulare (TP, INR şi aPTT) a fost
concordantă cu efectele apixaban administrat în monoterapie.

Administrarea de naproxen (500 mg), un inhibitor al gp-P, a determinat o creştere de 1,5 ori,
respectiv de 1,6 ori a valorilor medii ale ASC şi Cmax pentru apixaban. Corespunzător, în cazul
apixaban au fost observate creşteri ale valorilor testelor de coagulare. Nu au fost observate
modificări ale efectului naproxen asupra agregării plachetare induse pe calea acidului arahidonic şi
nu a fost observată o prelungire relevantă clinic a timpului de sângerare după administrarea
concomitentă a apixaban şi naproxen.
În ciuda acestor observaţii, pot exista persoane cu un răspuns farmacodinamic mai pronunţat atunci
când medicamentele antiplachetare sunt administrate concomitent cu apixaban. Apixaban trebuie
utilizat cu prudenţă concomitent cu ISRS/IRSN, AINS, AAS și/sau inhibitori P2Y12, deoarece
aceste medicamente provoacă în mod normal creşterea riscului de sângerare (vezi pct. 4.4).
Există o experiență limitată privind administrarea concomitentă cu alți inhibitori ai agregării
plachetare (precum antagoniști ai receptorilor GPIIb/IIIa, dipiridamol, dextran sau sulfinpirazonă)
sau medicamente trombolitice. Deoarece asemenea medicamente cresc riscul de sângerare, nu este
recomandată administrarea concomitentă a acestor medicamente cu apixaban (vezi pct. 4.4).
În studiul CV185325, nu au fost raportate evenimente de sângerare importante clinic la cei 12
pacienţi copii şi adolescenţi trataţi concomitent cu apixaban şi AAS ≤ 165 mg zilnic.
Alte tratamente concomitente
Nu au fost evidențiate interacţiuni farmacodinamice sau farmacocinetice semnificative clinic atunci
când apixaban a fost administrat concomitent cu atenolol sau famotidină. Administrarea
concomitentă a apixaban 10 mg cu atenolol 100 mg nu a avut un efect clinic relevant asupra
farmacocineticii apixaban. În urma administrării în asociere a celor două medicamente, valorile
medii ale ASC şi Cmax au fost cu 15% şi respectiv cu 18% mai mici decât în cazul administrării doar
a apixaban. Administrarea concomitentă a apixaban 10 mg cu famotidină 40 mg nu a avut niciun
efect asupra ASC sau Cmax pentru apixaban.
Efectul apixaban asupra altor medicamente
Studiile in vitro cu apixaban au demonstrat că nu există efect inhibitor asupra activităţii CYP1A2,
CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 sau CYP3A4 (CI50 > 45 μM) şi că există un
efect inhibitor slab asupra activităţii CYP2C19 (CI50 > 20 μM), la concentraţii care sunt
semnificativ mai mari decât concentraţiile plasmatice maxime observate la pacienţi. Apixaban nu a
avut efect inductor asupra CYP1A2, CYP2B6, CYP3A4/5 la concentraţii de până la 20 μM. Ca
urmare, nu este de aşteptat ca apixaban să modifice eliminarea prin metabolizare a medicamentelor
administrate concomitent şi care sunt metabolizate de către aceste enzime. Apixaban nu este un
inhibitor semnificativ al gp-P.
În studii efectuate la voluntari sănătoşi, aşa cum este descris mai jos, apixaban nu a modificat
semnificativ farmacocinetica digoxinei, naproxenului sau a atenololului.
Digoxină
Administrarea concomitentă a apixaban (20 mg o dată pe zi) şi a digoxinei (0,25 mg o dată pe zi),
un substrat al gp-P, nu a modificat ASC sau Cmax pentru digoxină. Ca urmare, apixaban nu a inhibat
transportul substratului mediat de către gp-P.
Naproxen
Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de naproxen (500 mg), un
AINS utilizat frecvent, nu a avut niciun efect asupra ASC sau Cmax pentru naproxen.
Atenolol

Administrarea concomitentă a unor doze unice de apixaban (10 mg) şi de atenolol (100 mg), un
betablocant utilizat frecvent, nu a modificat farmacocinetica atenololului.
Cărbune activat
Administrarea de cărbune activat reduce expunerea la apixaban (vezi pct. 4.9).
Copii și adolescenți
Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile la copii și adolescenți.
Datele de interacțiune menționate mai sus au fost obținute la adulți, iar atenționările de la pct. 4.4
trebuie luate în considerare pentru utilizarea la copii și adolescenți.

Sarcina, alăptarea şi fertilitatea
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenționați să rămâneţi gravidă,
adresaţi-vă medicului dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale pentru recomandări
înainte de a lua acest medicament.
Nu se cunosc efectele PIXABARA asupra sarcinii şi asupra copilului nenăscut. Nu trebuie să luaţi
acest medicament dacă sunteţi gravidă. Adresaţi-vă imediat medicului dumneavoastră dacă
rămâneţi gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament.
Nu se cunoaşte dacă PIXABARA se elimină în laptele uman. Dacă alăptaţi, cereți sfatul medicului
dumneavoastră, farmacistului sau asistentei medicale înainte de a lua acest medicament. Ei vă vor
recomanda dacă este cazul să nu mai alăptaţi sau să opriţi administrarea acestui medicament/să nu
începeţi să luaţi acest medicament.