Fișă tehnică · Neprivas 49/51 49 mg/51 mg, comprimate filmate

Doze şi mod de administrare Doze Considerații generale NEPRIVAS nu trebuie administrat concomitent cu un inhibitor al enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) sau cu un blocant al receptorilor angiotensinei II (BRA). Din cauza riscului posibil de apariţie a angioedemului la administrarea concomitentă cu un inhibitor ECA, administrarea acestui medicament trebuie începută după trecerea a minimum 36 ore de la întreruperea administrării tratamentului cu inhibitorul ECA (vezi pct. 4.3, 4.4 și 4.5). Valsartanul din NEPRIVAS are o biodisponibilitate mai mare decât valsartanul din alte medicamente de pe piață (vezi pct. 5.2). Dacă se omite o doză, pacientul trebuie să utilizeze doza următoare, la momentul stabilit. Insuficiență cardiacă la adulți Doza iniţială recomandată de NEPRIVAS este de un comprimat de 49 mg/51 mg de două ori pe zi, cu excepția situațiilor prezentate mai jos. Doza trebuie dublată la 2-4 săptămâni, până se ajunge la doza țintă de un comprimat de 97 mg/103 mg de două ori pe zi, în funcție de tolerabilitatea pacientului (vezi pct. 5.1). Dacă pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (tensiune arterială sistolică [TAS] ≤ 95 mmHg, hipotensiune arterială simptomatică, hiperpotasemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor din medicamentele administrate concomitent, reducerea temporară a dozei sau întreruperea definitivă a administrării NEPRIVAS (vezi pct. 4.4). În studiul PARADIGM-HF, combinația sacubitril/valsartan a fost administrată în asociere cu alte tratamente pentru insuficiența cardiacă, în locul unui inhibitor ECA sau al altui BRA (vezi pct. 5.1). Există experiență limitată la pacieții cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau un BRA sau care utilizează doze mici din aceste medicamente. Prin urmare, la acești pacienţi, este recomandată o doză iniţială de 24 mg/26 mg de două ori pe zi și ajustarea treptată a dozei (dublarea la interval de 3-4 săptămâni) (vezi „TITRATION” de la pct. 5.1). Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu valori plasmatice ale potasiului de >5,4 mmol/l sau cu TAS <100 mmHg (vezi pct. 4.4). Trebuie avută în vedere o doză inițială de 24 mg/26 mg de două ori pe zi la pacienții cu TAS ≥ 100-110 mmHg. Insuficiență cardiacă la copii și adolescenți Tabelul 1 prezintă doza recomandată pentru pacienții copii și adolescenți. Doza recomandată trebuie administrată oral, de două ori pe zi. Doza trebuie crescută la intervale de 2-4 săptămâni până la doza țintă, în funcție de tolerabilitatea pacientului. NEPRIVAS comprimate filmate nu este adecvat pentru copiii cu greutate corporală sub 40 kg. NEPRIVAS granule este disponibil pentru acești pacienți. Tabelul 1. Recomandarea de titrare a dozei Greutatea corporală a pacientului Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală sub 40 kg Pacienți copii și adolescenți cu

A se administra de două ori pe zi Jumătate din Doza Doză Doza-țintă doza inițială* inițială intermediară 0,8 mg/kg#

1,6 mg/kg#

2,3 mg/kg#

3,1 mg/kg#

0,8 mg/kg#

24 mg/26

49 mg/51 mg

72 mg/78 mg

greutatea corporală peste 40 kg și sub 50 kg Pacienți copii și adolescenți cu greutatea corporală peste 50 kg

mg 24 mg/26 mg

49 mg/51 mg

72 mg/78 mg

97 mg/103 mg

* Se recomandă jumătate din doza inițială pacienților cărora nu li s-a administrat tratament cu un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li se administrează doze mici din aceste medicamente, pacienților care au insuficiență renală [rata de filtrare glomerulară estimată [RFGe] <60 ml/min/1,73 m2] și pacienților care au insuficiență hepatică moderată (vezi populațiile speciale). # 0,8 mg/kg, 1,6 mg/kg, 2,3 mg/kg și 3,1 mg/kg se referă la cantitatea combinată a sacubitril și valsartan și se administrează utilizând granule.

La pacienții cărora nu li se administrează în prezent un inhibitor ECA sau un BRA sau cărora li se administrează doze mici din aceste medicamente, se recomandă jumătate din doza inițială. La pacienții copii și adolescenți cu o greutate cuprinsă între minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi (administrată sub formă de granule). După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută până la nivelul dozei inițiale standard conform cu titrarea recomandată a dozei din Tabelul 1 și ajustată la fiecare 3-4 săptămâni. De exemplu, un pacient copil, cu greutatea corporală de 25 kg, căruia nu i s-a administrat anterior un inhibitor ECA, trebuie să înceapă cu administrarea a jumătate din doza inițială standard, care corespunde la 20 mg (25 kg × 0,8 mg/kg), de două ori pe zi, administrată sub formă de granule. După rotunjirea la cel mai apropiat număr de capsule întregi, aceasta corespunde la 2 capsule a 6 mg/6 mg sacubitril/valsartan, de două ori pe zi. Tratamentul nu trebuie inițiat la pacienții cu o valoare serică a potasiului >5,3 mmol/l sau cu TAS în percentila <5 corespunzătoare pentru vârsta pacientului. În cazul în care pacienții prezintă probleme de tolerabilitate (TAS percentila <5 corespunzătoare pentru vârsta pacientului, hipotensiune arterială simptomatică, hiperkaliemie, disfuncție renală), se recomandă ajustarea dozelor medicamentelor concomitente, reducerea temporară a dozei sau întreruperea tratamentului cu NEPRIVAS (vezi pct. 4.4). Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Doza trebuie să aibă în vedere funcția renală a pacientului vârstnic. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (RFGe 60-90 ml/min/1,73 m2). Trebuie avută în vedere administrarea a jumătate din doza inițială la pacienții cu insuficiență renală moderată (RFGe 30-60 ml/min/1,73 m2). Deoarece există experiență clinică foarte limitată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (RFGe <30 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 5.1), NEPRIVAS trebuie utilizat cu precauție și se recomandă administrarea a jumătate din doza inițială. La pacienții copii și adolescenți cu greutatea corporală de minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi (administrată sub formă de granule). După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută urmând titrarea recomandată a dozei la intervale de 2-4 săptămâni. Nu există experiență la pacienții cu boală renală în stadiu terminal și nu se recomandă utilizarea NEPRIVAS. Insuficienţă hepatică Nu este necesară ajustarea dozei atunci când se administrează NEPRIVAS la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa Child-Pugh A). Există experiență clinică limitată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) 3

sau cu valori ale aspartat aminotransferazei (AST)/alanin aminotransferazei (ALT) mai mari decât dublul limitei superioare normale. NEPRIVAS trebuie utilizat cu precauție la acești pacienți și doza recomandată este jumătate din doza inițială (vezi pct. 4.4 și 5.2). La pacienții copii și adolescenți cu greutate corporală de minimum 40 kg și sub 50 kg, se recomandă o doză inițială de 0,8 mg/kg de două ori pe zi (administrată sub formă de granule). După inițierea tratamentului, doza trebuie crescută urmând titrarea recomandată a dozei la intervale de 2-4 săptămâni. NEPRIVAS este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, ciroză biliară sau colestază (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.3). Copii şi adolescenţi Siguranţa şi eficacitatea combinației sacubitril/valsartan la copii cu vârsta sub 1 an nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind administrarea. Mod de administrare Administrare orală. NEPRIVAS poate fi administrat cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatele trebuie înghițite cu un pahar cu apă. Nu se recomandă divizarea sau sfărâmarea comprimatelor.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Interacţiuni care duc la o contraindicaţie Inhibitori ECA Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu inhibitori ECA este contraindicată deoarece inhibarea concomitentă a neprilizinei (NEP) şi ECA poate creşte riscul apariţiei angioedemului. Sacubitril/valsartan nu trebuie administrat la mai puţin de 36 ore de la administrarea ultimei doze din inhibitorul ECA. Tratamentul cu inhibitorul ECA nu trebuie început la mai puţin de 36 ore de la 6

ultima doză de sacubitril/valsartan (vezi pct. 4.2 şi 4.3). Aliskiren Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu medicamente care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau la pacienţii cu insuficienţă renală (RFGe <60 ml/min/1,73 m2) (vezi pct. 4.3). Nu este recomandată asocierea sacubitril/valsartan cu inhibitori direcți ai reninei, cum este aliskiren (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu aliskiren poate fi asociată cu o frecvență mai ridicată a apariției reacțiilor adverse cum sunt hipotensiune arterială, hiperpotasemie și funcție renală redusă (inclusiv insuficiență renală acută) (vezi pct. 4.3 și 4.4). Interacţiuni care duc la nerecomandarea utilizării concomitente Sacubitril/valsartan conține valsartan. Prin urmare, nu trebuie administrat concomitent cu un alt medicament care conține BRA (vezi pct. 4.4). Interacţiuni care necesită măsuri de precauție Substraturi OATP1B1 și OATP1B3, de exemplu, statine Datele in vitro indicată faptul că sacubitril inhibă transportorii OATP1B1 şi OATP1B3. Prin urmare, NEPRIVAS poate creşte expunerea sistemică a substraturilor OATP1B1 şi OATP1B3, cum sunt statinele. Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan a crescut Cmax a atorvastatinei şi a metaboliţilor acesteia cu până la de 2 ori şi ASC cu până la de 1,3 ori. Trebuie procedat cu precauţie atunci când sacubitril/valsartan se administrează concomitent cu statine. Nu a fost observată nicio interacțiune medicamentoasă relevantă din punct de vedere clinic atunci când simvastatina și sacubitril/valsartan au fost administrate concomitent. Inhibitori PDE5, inclusiv sildenafil Adăugarea unei doze unice de sildenafil la tratamentul cu sacubitril/valsartan, la starea de echilibru, la pacienţii cu hipertensiune arterială, a fost asociată cu o reducere semnificativ mai mare a tensiunii arteriale comparativ cu administrarea sacubitril/valsartan în monoterapie. Prin urmare, trebuie procedat cu precauţie atunci când se începe administrarea sildenafil sau a altui inhibitor PDE5 la pacienţii trataţi cu sacubitril/valsartan. Potasiu Administrarea concomitentă a diureticelor care economisesc potasiul (triamteren, amilorid), antagoniştilor de mineralocorticoizi (de exemplu, spironolactonă, eplerenonă), suplimentelor de potasiu, substituenților de sare care conţin potasiu sau altor medicamente (cum este heparina), poate duce la creşteri ale potasemiei şi creatininemiei. Se recomandă monitorizarea potasemiei dacă sacubitril/valsartan este administrat concomitent cu aceste substanţe (vezi pct. 4.4). Antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori selectivi ai ciclooxigenazei-2 (COX-2) La pacienţii vârstnici, pacienţii cu depleţie de volum (inclusiv cei cărora li se administrează tratament cu diuretice) sau pacienţii cu funcţie renală compromisă, administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan şi AINS poate duce la un risc crescut de deteriorare a funcţiei renale. Prin urmare, monitorizarea funcţiei renale este recomandată atunci când se începe sau se modifică tratamentul la pacienţii care utilizează sacubitril/valsartan şi care utilizează concomitent AINS (vezi pct. 4.4). Litiu S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării concomitente a litiului cu inhibitori ECA sau antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv sacubitril/valsartan. Prin urmare, această asociere nu este recomandată. În cazul în care asocierea se dovedește necesară, se recomandă monitorizarea cu atenție a valorilor plasmatice ale litiului. Dacă se administrează şi un diuretic, riscul apariţiei toxicităţii litiului poate continua să 7

crească. Furosemid Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan și furosemid nu a avut efect asupra farmacocineticii sacubitril/valsartan, dar a scăzut Cmax și ASC ale furosemid cu 50%, respectiv 28%. Deși a avut loc o scădere relevantă a volumului de urină, excreția urinară a sodiului a scăzut în 4 ore și 24 ore de la administrarea concomitentă. Doza zilnică medie de furosemid a fost nemodificată comparativ cu valoarea inițială până la sfârșitul studiului PARADIGM-HF la pacienții tratați cu sacubitril/valsartan. Nitrați, de exemplu, nitroglicerină Nu a existat nicio interacțiune între sacubitril/valsartan și nitroglicerina administrată intravenos în ceea ce privește scăderea tensiunii arteriale. Administrarea concomitentă de nitroglicerină și sacubitril/valsartan a fost asociată cu o diferență de tratament de frecvență cardiacă de 5 bpm comparativ cu administrarea de nitroglicerină în monoterapie. Un efect similar asupra frecvenței cardiace poate apărea atunci când sacubitril/valsartan este administrat concomitent cu nitrați cu administrare sublinguală, orală sau transdermică. În general, nu este necesară ajustarea dozei. Transportori OATP și MRP2 Metaboliţii activi ai sacubitril (LBQ657) şi valsartan sunt substraturi OATP1B1, OATP1B3, OAT1 şi OAT3; valsartan este şi un substrat MRP2. Prin urmare, administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu inhibitori ai OATP1B1, OATP1B3, OAT3 (de exemplu, rifampicină, ciclosporină), OAT1 (de exemplu, tenofovir, cidofovir) sau MRP2 (de exemplu, ritonavir) poate creşte expunerea sistemică la LBQ657 sau valsartan. Trebuie procedat cu precauţie atunci când se începe sau se încheie tratamentul concomitent cu astfel de medicamente. Metformină Administrarea concomitentă a sacubitril/valsartan cu metformină a scăzut cu 23% atât C max, cât și ASC ale metforminei. Relevanța clinică a acestor date este necunoscută. Prin urmare, atunci când se începe tratamentul cu sacubitril/valsartan la pacienții cărora li se administrează metformină, trebuie evaluat statusul clinic al pacientului. Fără interacţiuni semnificative Nu s-au observat interacţiuni semnificative din punct de vedere clinic atunci când sacubitril/valsartan a fost administrat concomitent cu digoxină, warfarină, hidroclorotiazidă, amlodipină, omeprazol, carvedilol sau o combinaţie de levonorgestrel/etinil estradiol.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Administrarea sacubitril/valsartan în primul trimestru de sarcină nu este recomandată și este contraindicată în trimestrele al doilea și al treilea de sarcină (vezi pct. 4.3). Valsartan Dovezile epidemiologice privind riscul teratogenicității după expunerea la inhibitori ECA în primul trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuși, nu poate fi exclusă o creștere ușoară a riscului. Dat fiind că nu există date epidemiologice controlate privind riscul asociat administrării BRA, pot exista riscuri similare asociate cu această clasă de medicamente. Dacă tratamentul continuu cu BRA nu este considerat esențial, pacientele care intenționează să rămână gravide trebuie să treacă la tratamente antihipertensive alternative, care au un profil stabilit de siguranță privind administrarea în timpul sarcinii. Atunci când este stabilită sarcina, tratamentul cu BRA trebuie întrerupt imediat și, dacă este cazul, trebuie inițat tratament alternativ. Se cunoaște că expunerea la tratamentul cu BRA în timpul celui de-al doilea și al treilea trimestru de sarcină induce fetotoxicitate la om (funcție renală redusă, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) și toxicitate la nou-născut (insuficiență 8

renală, hipotensiune arterială, hiperpotasemie). Dacă a avut loc expunere la BRA începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea cu ultrasunete a funcției renale și a craniului. Copiii ale căror mame au utilizat BRA trebuie monitorizați atent pentru a se depista apariția hipotensiunii arteriale (vezi pct. 4.3). Sacubitril Nu există date obținute din administrarea sacubitril la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Sacubitril/valsartan Nu există date obținute din administrarea sacubitril/valsartan la femeile gravide. Studiile la animale cu sacubitril/valsartan au evidențiat toxicitatea asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Alăptarea Nu se cunoaşte dacă sacubitril/valsartan se excretă în laptele uman. Componentele acestui medicament, sacubitril şi valsartan, au fost eliminate în laptele femelelor de şobolan care alăptau (vezi pct. 5.3). Din cauza riscului posibil de apariţie a reacţiilor adverse asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, acesta nu este recomandat în timpul alăptării. Trebuie luată o decizie dacă se întrerupe alăptarea sau dacă se întrerupe administrarea NEPRIVAS pe parcursul alăptării, având în vedere importanţa administrării sacubitril/valsartan pentru mamă. Fertilitatea Nu există date disponibile privind efectele sacubitril/valsartan asupra fertilităţii umane. Nu a fost demonstrată afectarea fertilităţii în studiile la şobolan, masculi şi femele (vezi pct. 5.3).