Fișă tehnică · Midazolam Kalceks 5 mg/ml, soluţie injectabilă/perfuzabilă

Doze

DOZE STANDARD

Midazolam este un agent sedativ puternic care necesită administrare lentă și selecție individuală a dozei. Creșterea treptată a dozei administrate este obligatorie pentru a obţine în siguranţă nivelul de sedare dorit în funcţie de necesitatea clinică, starea fizică, vârsta și medicația concomitentă. La pacienții cu vârsta peste 60 de ani, pacienții debilitați sau pacienții cu boli cronice şi la copii, doza trebuie determinata cu atenţie, iar factorii de risc trebuie evaluați individual la fiecare pacient. Dozele standard sunt prezentate în tabelul de mai jos. Detalii adiționale sunt prezentate în textul de după tabel.

DOZE RECOMANDATE PENTRU SEDAREA CU PĂSTRAREA STĂRII DE CONȘTIENȚĂ Pentru sedarea necesară înainte de procedurile de diagnostic sau intervențiile chirurgicale, midazolam se administrează intravenos. Doza adecvată trebuie selectată individual. Medicamentul nu trebuie administrat rapid sau sub formă de injecție in bolus, dar numai prin creștere treptată a dozei. Instalarea sedării poate varia individual, în funcție de statusul fizic al pacientului şi regimului de administrare utilizat (de exemplu, viteza de administrare, doza administrată). Dacă este necesar, se pot administra doze suplimentare în funcţie de necesităţile individuale. Debutul acţiunii apare după aproximativ 2 minute după injectare. Efectul maxim este obţinut după aproximativ 5-10 minute.

Adulți

Administrarea intravenoasă a midazolamului trebuie să fie lentă şi cu o rată de aproximativ 1 mg în 30 secunde. La adulţii cu vârsta sub 60 ani, doza iniţială este de 2-2,5 mg, administrată cu 5-10 minute înainte de începerea procedurii. Doza inițială poate fi urmată de doze suplimentare ulterioare de 1 mg, după cum este necesar. Doza totală medie a fost stabilită în intervalul 3,5-7,5 mg. O doză totală mai mare de 5 mg nu este, de obicei, necesară.

Doza inițială pentru pacienții cu vârsta mai mare de 60 de ani, pacienți debilitați sau pacienți cu boli cronice este de 0,5-1 mg, administrată cu 5-10 minute înainte de începerea procedurii. Dacă este necesar, pot fi administrate doze suplimentare ulterioare de 0,5-1 mg midazolam. La acești pacienți poate fi necesară o durată de timp mai mare pentru obținerea efectului maxim; de aceea, dozele suplimentare de midazolam trebuie crescute treptat foarte încet și cu atenție. Administrarea unei doze totale care depășește 3,5 mg nu este, de obicei, necesară.

Populații pediatrice

Administrarea intravenoasă: doza de midazolam trebuie crescută treptat şi lent până la obţinerea efectului clinic dorit. Doza iniţială trebuie administrată timp de 2-3 minute. Trebuie să se aştepte 2-5 minute pentru a evalua complet efectul sedativ înainte de începerea procedurii sau repetarea dozei. Dacă este necesară sedarea suplimentară, se continuă administrarea de doze mici până se atinge nivelul de sedare potrivit. Sugarii şi copiii cu vârsta mai mică de 5 ani pot necesita doze substanţial mai mari (mg/kg) comparativ cu copiii mai mari şi adolescenţii.

• Copii cu vârsta mai mică de 6 luni: copii cu vârsta mai mică de 6 luni sunt în mod particular, susceptibili la obstrucţia cailor respiratorii şi la hipoventilaţie. Din acest motiv nu este recomandată sedarea cu păstrarea stării de conştienţă la copiii mai mici de 6 luni.

• Pacienţii cu vârsta între 6 luni şi 5 ani: doza iniţială este de 0,05 mg/kg până la 0,1 mg/kg. Poate fi necesară o doză totală de până la 0,6 mg/kg pentru a ajunge la efectul final dorit. Cu toate acestea, doza totală nu trebuie să depăşească 6 mg. Dozele mai mari pot provoca sedarea prelungită și riscul de hipoventilație.

• Copii cu vârsta de la 6 ani până la 12 ani: doza iniţială este de la 0,025 mg/kg până la 0,05 mg/kg. S-ar putea să fie necesară o doză totală de 0,4 mg/kg (doza maximă - 10 mg). Dozele mai mari pot provoca sedarea prelungită și riscul de hipoventilație.

• Copii cu vârsta de la 12 ani până la 16 ani: se administrează dozele recomandate ca la adulţi.

Administrarea rectală: doza totală de midazolam, de obicei, este în intervalul 0,3-0,5 mg/kg. Soluţia conținută în fiolă se administrează rectal cu utilizarea unui aplicator de plastic fixat la capătul seringii. Dacă volumul care urmează a fi administrat este prea mic, se poate adăuga apă până la un volum total de 10 ml. Doza totală trebuie administrată odată. A se evitata administrarea rectală repetată. Administrarea rectală nu este recomandată la copiii mai mici de 6 luni, deoarece datele disponibile la această categorie de vârstă sunt limitate.

Administrarea intramusculară: dozele variază în intervalul 0,05-0,15 mg/kg. O doză totală mai mare de 10 mg nu este, de obicei, necesară. Administrarea intramusculară trebuie utilizată numai în cazuri excepţionale. Este preferată calea rectală de administrare deoarece administrarea intramusculară este dureroasă.

La copii cu greutatea sub 15 kg, nu se recomandă administrarea de soluţii injectabile cu concentraţie mai mare de 1 mg/ml. Soluţiile injectabile cu concentraţii mai mari trebuie diluate până la concentraţia de 1 mg/ml.

DOZE PENTRU ANESTEZIE

Premedicaţie

Administrarea de midazolam cu puţin timp înaintea unei proceduri determină un efect sedativ (efect hipnotic sau anestezic și un nivel redus de conștiență) şi afectarea preoperatorie a memoriei. Midazolam poate fi, de asemenea, administrat în asociere cu anticolinergice. În acest caz, midazolam trebuie administrat intravenos sau intramuscular (adânc, în masa musculară, cu 20-60 minute înainte de inducţia anesteziei), iar la copii este preferabilă calea de administrare rectală (vezi mai jos). După administrarea premedicaţiei, este obligatorie monitorizarea continuă şi atentă a pacienţilor, deoarece sensibilitatea individuală la medicament variază şi pot să apară simptome ale supradozajului.

Adulţi

Doza recomandată pentru sedarea preoperatorie şi pentru diminuarea memoriei evenimentelor preoperatorii, pentru pacienții din clasa fizică ASA I şi II şi pentru pacienții cu vârsta sub 60 ani este de 1-2 mg administrată intravenos, repetată dacă este necesar, sau de 0,07-0,1 mg/kg administrată intramuscular. La pacienții cu vârsta peste 60 ani, debilitaţi sau cu boli cronice, doza trebuie redusă și ajustată în fiecare caz în parte. Doza inițială recomandată pentru administrare intravenoasă este de 0,5 mg, crescută treptat şi lent, dacă este necesar. Doza inițială recomandată pentru administrarea intramusculară este de 0,025-0,05 mg/kg. În cazul administrării concomitente de medicamente narcotice, doza de midazolam trebuie redusă. Doza uzuală este de 2-3 mg.

Populații pediatrice

Nou-născuți și copii cu vârsta până la 6 luni

Acest medicament nu este recomandat copiilor sub vârsta până la 6 luni datorită datelor limitate pentru această grupă de vârstă.

Copii cu vârsta peste 6 luni

Administrarea rectală: doza totală de midazolam (de obicei se situează în intervalul 0,3-0,5 mg/kg) trebuie administrată cu 15-30 de minute înainte de inducţia anesteziei. Soluția conținută în fiolă se administrează rectal prin utilizarea unui aplicator de plastic fixat la capătul seringii. Dacă volumul ce urmează a fi administrat este prea mic, se poate adăuga apă până la un volum total de 10 ml.

Administrare intramusculară: deoarece administrarea intramusculară este dureroasă; această cale de administrare trebuie utilizată numai în cazuri excepţionale. Este preferabilă calea de administrare rectală. Intervalul dozelor eficiente și sigure pentru administrarea intramusculară este cuprins între 0,08-0,2 mg/kg. La copiii cu vârsta între 1-15 ani, sunt necesare doze proporțional mai mari, calculate în raport cu greutatea corporală, comparativ cu cele utilizate la adulți.

La copiii cu greutate corporală mai mică de 15 kg nu se recomandă utilizarea soluțiilor de midazolam cu concentraţii mai mari de 1 mg/ml. Soluțiile injectabile cu concentraţii mai mari trebuie diluate până la 1 mg/ml.

INDUCŢIA ANESTEZIEI

Adulţi

Dacă midazolam este utilizat pentru inducţia anesteziei înainte de administrarea altor agenţi anestezici, răspunsul individual al pacienților este variabil. Doza trebuie crescută treptat până la obținerea efectului dorit. Doza trebuie crescută treptat în funcţie de vârsta şi statusul clinic al pacientului. Dacă midazolam se utilizează înainte sau în asociere cu alte medicamente administrate intravenos sau inhalator, utilizate pentru a induce anestezia, dozele inițiale ale tuturor acestor medicamente trebuie reduse semnificativ, uneori până la 25% din doza inițială obișnuită. Nivelul dorit al anesteziei se realizează prin creșterea treptată a dozei. Doza intravenoasă de midazolam pentru inducerea anesteziei trebuie administrată lent, cu creşteri progresive. Fiecare creştere a dozei (nu mai mare de 5 mg) trebuie administrată timp de 20 - 30 secunde, cu un interval de 2 minute între creşterile succesive.

• Pentru adulții cu vârsta sub 60 de ani cărora li sa administrat premedicație, este de obicei prescrisă o doză de 0,15 mg/kg până la 0,2 mg/kg administrată intravenos.

• La adulţii cu vârsta sub 60 ani, fără premedicaţie pot fi administrate doze mai mari (0,3-0,35 mg/kg intravenos). Dacă este necesară completarea inducţiei, pot fi administrate doze suplimentare prin creşteri de aproximativ 25% din doza iniţială. Inducţia poate fi completată, de asemenea, cu anestezice inhalatorii. În cazurile refractare, pentru inducţie poate fi utilizată o doză totală de până la 0,6 mg/kg, dar astfel de doze mari pot prelungi timpul de recuperare după anestezie.

• La adulţii cu vârsta peste 60 ani, cu premedicaţie, pacienți debilitaţi sau pacienți cu boli cronice, doza trebuie redusă semnificativ, de exemplu la 0,05-0,15 mg/kg, administrată intravenos, timp de 20-30 secunde, cu un timp de instalare a efectului medicamentului de 2 minute.

• Adulţii cu vârsta peste 60 ani, fără premedicaţie, necesită de obicei doze mai mari de midazolam pentru inducție. Doza inițială recomandată constituie 0,15-0,3 mg/kg. Pacienţii debilitați sau pacienții cu boli sistemice severe, fără premedicație, necesită, de obicei, o doză mai mică de midazolam pentru inducţie. O doză iniţială de 0,15-0,25 mg/kg va fi, de obicei, suficientă.

ÎN CALITATE DE COMPONENT CU ACȚIUNE SEDATIVĂ ÎN ANESTEZIA COMBINATĂ Adulţi

Midazolam poate fi administrat ca component cu acțiune sedativă în anestezia combinată fie prin doze suplimentare intermitente mici administrate intravenos (în intervalul 0,03-0,1 mg/kg) sau prin perfuzie intravenoasă continuă de midazolam (în intervalul 0,03-0,1 mg/kg/oră) în general în asociere cu analgezice. Dozele şi intervalele între doze variază în funcţie de răspunsul individual al pacientului. La pacienţii cu vârsta peste 60 ani, pacienții debilitaţi sau pacienții cu boli cronice, vor fi necesare doze de întreţinere mai mici.

SEDAREA ÎN UNITĂŢILE DE TERAPIE INTENSIVĂ

Nivelul dorit de sedare este atins prin creşterea gradată a dozelor, urmată fie de perfuzie continuă fie de administrare in bolus intermitentă. Midazolam se administrează în conformitate cu necesitățile clinice, starea fizică a pacientului, vârsta și medicamentele administrate concomitent (vezi pct. 4.5.).

Adulţi

Doza de încărcare administrată intravenos: doze cuprinse în intervalul 0,03-0,3 mg/kg trebuie administrate lent, în doze crescătoare. Fiecare doză ulterioară de 1-2,5 mg trebuie administrată timp de 20-30 secunde, cu un interval de 2 minute între creşterile succesive.

La pacienţii cu hipovolemie, vasoconstricţie sau hipotermie doza de încărcare trebuie redusă sau omisă. Dacă midazolamul este administrat concomitent cu analgezice puternice, acestea trebuie administrate primele. Aceasta asigură o titrare sigură a efectului sedativ al midazolamului și astfel nu este afectat de sedarea analgezică.

Doza de întreţinere administrată intravenos: doze cuprinse în intervalul 0,03-0,2 mg/kg/oră. La pacienţii cu hipovolemie, vasoconstricţie sau hipotermie doza de întreţinere trebuie scăzută. Nivelul de sedare trebuie evaluat regulat. Sedarea de lungă durată poate determina dezvoltarea toleranţei şi este posibil să fie necesară creşterea dozei.

Populații pediatrice

Nou-născuţi şi copii cu vârsta până la 6 luni

Midazolam trebuie administrat sub formă de perfuzie intravenoasă continuă. Doza inițială la nounăscuţii cu vârsta gestaţională <32 de săptămâni este de la 0,03 mg/kg/oră (0,5 μg/kg/min), iar pentru nou-născuţii cu vârsta gestaţională >32 săptămâni şi copii până la 6 luni – 0,06 mg/kg/oră (1 μg/kg/min).

Dozele de încărcare intravenoase nu sunt recomandate la copiii născuți prematur, nou-născuţi şi copiii până la 6 luni; pentru a obține concentrații terapeutice, este mai bine ca viteza de perfuzare să fie mai mare în primele ore de administrare. Viteza perfuziei trebuie reevaluată frecvent și cu atenție pentru a selecta cea mai mică doză eficientă şi a reduce posibilitatea de acumulare a medicamentului (în special în primele 24 de ore).

Este necesară monitorizarea atentă a ratei respiratorii şi a saturaţiei cu oxigen.

Copii cu vârsta peste 6 luni

La copiii intubaţi sau ventilaţi, doza de încărcare de 0,05-0,2 mg/kg, trebuie administrată intravenos lent, timp de cel puţin 2-3 minute, pentru obținerea efectului clinic dorit. Midazolam nu trebuie administrat intravenos rapid.

După administrarea dozei de încărcare, midazolam este administrat prin perfuzie continuă cu o rată de 0,06-0,12 mg/kg/oră (1-2 μg/kg/min). La necesitate rata perfuziei poate fi crescută sau scăzută (în general cu 25% din rata perfuziei iniţiale sau ulterioare), sau pot fi administrate intravenos doze suplimentare de midazolam pentru a creşte sau menţine efectul dorit.

La inițierea unei perfuzii cu midazolam la pacienţii compromişi hemodinamic, doza uzuală de încărcare trebuie stabilită prin creşteri mici şi pacientul monitorizat pentru detectarea modificărilor hemodinamice (de exemplu, a hipotensiunii arteriale). Aceşti pacienţi sunt mai sensibili la efectele deprimante ale midazolamului asupra funcției respiratorii, de aceea este necesară monitorizarea atentă a ratei respiratorii şi a saturaţiei de oxigen.

La copiii născuți prematur, nou-născuţi şi copiii cu greutate sub 15 kg, soluţiile injectabile de midazolam cu concentraţii mai mari de 1 mg/ml nu sunt recomandate. Soluţiile injectabile cu concentraţii mai mari trebuie diluate până la 1 mg/ml.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu tulburări ale funcției renale

La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), midazolam poate determina sedare mai pronunțată și prelungită, incluzând posibil depresie respiratorie și cardiovasculară semnificativă clinic.

Prin urmare, la acest grup de pacienţi, midazolam trebuie utilizat cu prudenţă, iar doza trebuie ajustată pentru a obţine efectul dorit (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu tulburări ale funcției renale (clearance-ul creatininei <10 ml/min) farmacocinetica midazolamului nelegat, după administrarea intravenoasă în doza unică, este similară cu cea raportată la voluntarii sănătoși. Cu toate acestea, după perfuzia prelungită, în unitatea de terapie intensivă (UTI) la pacienţii cu insuficienţă renală, durata medie a efectului sedativ a crescut considerabil, cel mai probabil din cauza acumulării de alfa-hidroximidazolam glucuronid (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Pacienţi cu tulburări ale funcției hepatice

Insuficienţa hepatică reduce clearance-ul midazolamului administrat intravenos cu o creștere ulterioară a timpului de înjumătăţire. Aceasta poate conduce la efecte clinice mai puternice și mai prelungite. Pot fi necesare doze mai mici de midazolam și trebuie asigurată o monitorizare atentă a semnelor funcțiilor vitale (vezi pct. 4.4).

Populații pediatrice

Vezi mai sus și pct. 4.4.

Modul de administrare

Pentru administrare intravenoasă, intramusculară și rectală.

Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de utilizare vezi pct. 6.6.

cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Interacțiuni farmacocinetice
Midazolam este metabolizat prin intermediul izoenzimei CYP3A4 și CYP3A5.
Inhibitorii şi inductorii CYP3A, potenţial, pot creşte şi respectiv pot scădea concentraţiile
plasmatice și, prin urmare, acțiunea midazolamului, necesitând ajustarea corespunzătoare a dozei.
Interacţiunile farmacocinetice cu inhibitorii sau inductorii CYP3A4 sunt mai pronunţate la
administrarea orală, comparativ cu administrarea intravenoasă a midazolamului, deoarece CYP3A4
este prezent, de asemenea, în porţiunea superioară a tractului gastrointestinal. Acest lucru se datorează
faptului că, după administrarea orală, vor fi modificate atât clearance-ul sistemic cât şi
biodisponibilitatea, în timp ce la administrarea parenterală - numai clearance-ul sistemic.
După administrarea intravenoasă a midazolamului în doză unică, modificarea efectului clinic maxim
datorită inhibării CYP3A4 va fi nesemnificativă, în timp ce durata efectului poate fi crescută. Cu toate

acestea, după utilizarea prelungită a midazolamului, atât mărimea cât și durata efectului vor fi crescute
la inhibarea CYP3A4.
Nu sunt disponibile studii despre influenţa modulatorilor CYP3A4 asupra farmacocineticii
midazolamului administrat rectal şi intramuscular. Este de așteptat ca aceste interacţiuni să fie mai
puţin pronunţate la administrarea rectală decât la administrarea orală, deoarece tractul gastrointestinal este exclus, iar la administrarea intramusculară efectele de modulare a CYP3A4 nu trebuie
să fie diferite substanţial de cele observate la administrarea intravenoasă.
De aceea se recomandă monitorizarea cu atenţie a acţiunii clinice şi semnelor funcțiilor vitale în
timpul administrării midazolamului, având în vedere că efectul clinic al midazolamului poate fi mai
puternic și durează mai mult după administrarea concomitentă a unui inhibitor al CYP3A4, chiar dacă
este administrat o singură dată. În special, administrarea de doze mari sau infuzii cu durată lungă de
midazolam la pacienţii trataţi cu inhibitori potenți ai CYP3A4 (de exemplu, în timpul terapiei
intensive), poate determina efecte hipnotice de lungă durată, recuperarea întârziată după anestezie și
deprimare respiratorie, astfel necesitând reducerea dozei. Efectul midazolamului poate fi mai slab şi
să dureze mai puţin când se administrează concomitent cu un inductor CYP3A şi poate fi necesară o
doză mai mare.
În cazul inducerii CYP3A4, trebuie luat în considerare că procesul de inducere a izoenzimei necesită
câteva zile pentru a ajunge la efectul său maxim și, de asemenea, câteva zile pentru a dispărea. Spre
deosebire de tratamentul cu un inductor timp de câteva zile, tratamentul pe termen scurt determină
interacțiuni mai puțin evidente cu midazolam. Cu toate acestea, pentru inductorii potenți nu poate fi
exclusă o inducţie semnificativă, chiar și după un tratament de scurtă durată.
Midazolam, după cum se cunoaște, nu modifică farmacocinetica altor medicamente.
Medicamente care inhibă CYP3A
Antifungice azolice
• Ketoconazolul creşte de 5 ori concentraţia plasmatică a midazolamului administrat intravenos, în
timp ce timpul de înjumătăţire creşte de aproximativ 3 ori. Dacă se administrează parenteral
midazolam concomitent cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A, acesta trebuie
administrat în unitatea de terapie intensivă sau în altă unitate unde este posibilă monitorizarea
clinică riguroasă şi abordare medicală adecvată în caz de deprimare respiratorie şi/sau sedare
prelungită. Trebuie luată în considerare administrarea treptată a dozei sau ajustarea dozei, în
special dacă este administrată intravenos mai mult de o singură doză de midazolam. Aceeaşi
recomandare poate fi aplicată şi pentru alte antifungice azolice (a se vedea mai jos), deoarece au
fost raportate efecte sedative crescute ale midazolamului administrat intravenos, deşi cu frecvenţă
mai redusă.
• Voriconazolul creşte de 3 ori concentraţia plasmatică a midazolamului administrat intravenos, în
timp ce timpul de înjumătăţire creşte de aproximativ 3 ori.
• Fluconazolul și itraconazolul cresc concentraţiile plasmatice ale midazolamului administrat
intravenos de 2-3, asociată cu o creștere a timpului de înjumătăţire de 2,4 ori pentru itraconazol și
de 1,5 ori pentru fluconazol.
• Posaconazolul crește concentraţia plasmatică a midazolamului administrat intravenos de
aproximativ 2 ori.
Trebuie luat în considerare că după administrarea orală a midazolamului, expunerea la midazolam va
fi semnificativ mai mare decât cele menționate mai sus, în special cu ketoconazol, itraconazol și
voriconazol.

Midazolam soluție injectabilă în fiole nu este indicat pentru administrare orală.
Antibiotice macrolide
• Eritromicina creşte concentraţiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos de
aproximativ 1,6-2 ori, asociată cu o creștere a timpului de înjumătăţire a midazolamului de 1,51,8 ori.
• Claritromicina creşte concentraţia plasmatică a midazolamului de până la 2,5 ori, asociată cu o
creștere a timpului de înjumătăţire de 1,5-2 ori.
Informații suplimentare privind forma farmaceutică orală de midazolam
• Telitromicina creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam de 6 ori.
• Roxitromicina: deşi nu sunt date despre influenţa roxitromicinei administrată concomitent cu
midazolam intravenos, efectul slab asupra timpului de înjumătăţire terminal al midazolam
comprimate (o creștere de aproximativ 30%), indică faptul că este posibilă o influență minoră a
roxitromicinei asupra midazolamului administrat intravenos.
Anestezice intravenoase
• Distribuția midazolamului intravenos a fost modificată de propofol administrat intravenos (ASC
şi timpul de înjumătăţire plasmatică au crescut de 1,6 ori).
Inhibitori de proteaze HIV
• Saquinavir şi alţi inhibitori de proteaze HIV (virusul imunodeficienţei umane): administrarea
concomitentă cu inhibitorii de proteaze poate determina o creştere considerabilă a concentraţiei de
midazolam. La administrarea concomitentă cu lopinavir potențat cu ritonavir, concentraţiile
plasmatice şi timpul de înjumătăţire ale midazolamului au crescut de 5,4 ori, asociate cu o creștere
similară a timpului de înjumătățire. Dacă midazolam este administrat pe cale parenterală împreună
cu inhibitori de protează HIV, ajustarea tratamentului trebuie să se facă conform secţiunii de mai
sus pentru antifungice azolice, ketoconazol.
• Inhibitori ai proteazei virusului hepatitei C (VHC): boceprevir și telaprevir reduc clearance-ul
midazolamului. Acest efect a dus la o creștere de 3,4 ori a ASC a midazolamului după
administrarea i.v. și a prelungit timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare de 4 ori.
Informații suplimentare privind forma farmaceutică orală de midazolam
Pe baza datelor privind alți inhibitori ai CYP3A4, este de așteptat ca concentrația plasmatică de
midazolam să fie semnificativ mai mare la administrarea de midazolam pe cale orală. De aceea,
inhibitorii de protează nu trebuie administraţi concomitent cu forma orală de midazolam.
Blocante ale canalelor de calciu
• Diltiazem: administrarea de diltiazem în doză unică pacienților care urmează a fi supuşi unei
intervenţii chirurgicale de bypass coronarian creşte concentraţiile plasmatice ale midazolam
administrat intravenos cu aproximativ 25% şi timpul de înjumătăţire plasmatică este prelungit cu
43%. Această creștere este mai mică decât creșterea de 4 ori observată după administrarea orală de
midazolam.
Informații suplimentare privind forma farmaceutică orală de midazolam
• Verapamil crește concentrațiile plasmatice ale midazolamului administrat pe cale orală de 3 ori.
Timpul de înjumătățire al midazolamului a fost crescut cu 41%.
Alte medicamente/medicamente pe bază de plante

• Atorvastatina a crescut concentraţiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos de 1,4
ori, comparativ cu grupul de control.
• Fentanilul administrat intravenos este un inhibitor slab al eliminării midazolamului: a crescut de
1,5 ori ASC și timpul de înjumătățire plasmatică al midazolamului i.v.
Informații suplimentare privind forma farmaceutică orală de midazolam
• Nefazodona a crescut concentraţiile plasmatice ale midazolamului administrat pe cale orală de 4,6
ori, iar timpul de înjumătățire de 1,6 ori.
• Inhibitorii tirozin-kinazei s-au dovedit a fi inhibitori puternici ai CYP3A in vitro (imatinib,
lapatinib) sau in vivo (idelalisib). Administrarea concomitentă de idelalisib a crescut efectul
midazolamului administrat oral cu o medie de 5,4 ori.
• Antagoniştii receptorilor NK1 (aprepitant, netupitant, casoprepitant), într-o manieră dependentă
de doză, au crescut concentraţiile plasmatice ale midazolamului administrat oral de aproximativ
2,5 până la 3,5 ori şi timpul de înjumătăţire plasmatică terminal de aproximativ 1,5 până la 2 ori.
• Multe medicamente sau preparate pe bază de plante au avut un efect redus asupra eliminării
midazolamului, în timp ce s-au observat modificări ale acțiunii acestuia (ASC modificat de < 2
ori) (everolimus, ciclosporină, simeprevir, propiverină). După administrarea intravenoasă, este de
așteptat ca această interacțiune slabă să scadă în continuare.
Medicamente care induc CYP3A
• Rifampicina a scăzut concentraţiile plasmatice ale midazolamului administrat intravenos cu
aproximativ 60% după administrarea de rifampicină, în doză de 600 mg o dată pe zi, timp de 7
zile. Timpul de înjumătăţire a fost redus cu aproximativ 50-60%.
• Ticagrelor este un inductor slab al CYP3A, dar are doar un efect mic asupra expunerilor la midazolam
(-12%) și 4-hidroxi-midazolam (-23%), în cazul utilizării intravenoase de midazolam.
Informații suplimentare privind forma farmaceutică orală de midazolam
• Rifampicina a redus concentrațiile de midazolam administrat pe cale orală cu 96% la voluntarii
sănătoşi şi efectele sale psihomotorii au fost pierdute aproape în totalitate.
• Carbamazepină/fenitoină: dozele repetate de carbamazepină sau fenitoină au redus concentrațiile
plasmatice de midazolam administrat pe cale orală cu până la 90%, iar timpul de înjumătățire a
fost redus cu 60%.
• Inducerea foarte pronunțată a CYP3A4 observată după administrarea mitotanului sau
enzalutamidei a determinat o scădere semnificativă și stabilă a concentrațiilor plasmatice de
midazolam la pacienții cu cancer. ASC a midazolamului administrat oral a fost redusă la 5% și,
respectiv, la 14% din valorile normale.
• Clobazamul şi efavirenzul sunt inductori slabi ai metabolismului midazolam şi reduc ASC cu
aproximativ 30% faţă de molecula mamă. Aceasta duce la o creştere de 4-5 ori a proporţiei
metabolitului activ (α-hidroximidazolam) pe molecula mamă, dar nu se cunoaşte relevanţa clinică
a acestei creşteri.
• Vemurafenibul modulează izoenzimele CYP și inhibă ușor CYP3A4: administrarea repetată a
determinat o scădere medie cu 39% a expunerii la midazolam administrat oral (până la 80% la
unele persoane).
Produse pe bază de plante medicinale și alimente
Sunătoarea scade concentraţiile plasmatice ale midazolamului cu aproximativ 20-40%, asociată cu o
scădere a timpului de înjumătăţire cu aproximativ 15-17%. În funcţie de tipul de extract de sunătoare,
efectul de inducţie a CYP3A4 poate varia.
Informaţii suplimentare provenite de la midazolam sub formă farmaceutică cu administrare orală:

• Quercetina (întâlnită şi în Gingko biloba) şi Panax ginseng au efecte slabe de inducere enzimatică
şi conduc la o reducere cu 20-30% a expunerii la midazolam după administrarea orală.
Deplasarea imediată de la nivelul situsurilor de legare de proteine
Acidul valproic: o creştere a concentraţiei de midazolam liber datorită deplasării situsurilor de legare
a proteinelor plasmatice de acidul valproic nu poate fi exclusă chiar dacă nu este cunoscută relevanţa
clinică a unei astfel de interacţiuni.
Interacţiuni farmacodinamice
Administrarea midazolamului concomitent cu alte medicamente sedative/hipnotice şi deprimante ale
sistemului nervos central (inclusiv alcool), poate să conducă la accentuarea sedării şi deprimare
respiratorie.
Acestea includ derivați de opiacee (când sunt utilizate ca analgezice, antitusive sau tratamente
substitutive), antipsihotice, alte benzodiazepine utilizate ca anxiolitice sau hipnotice, barbiturice,
propofol, ketamină, etomidat, antidepresive cu efect sedativ, antihistaminice H 1 și medicamente
antihipertensive de acțiune centrală.
Opioide:
Utilizarea concomitentă a Midazolam Kalceks și a altor sedative, cum ar fi benzodiazepine sau
medicamentele opioide similare, crește riscul de sedare, deprimare respiratorie, comă și deces, din
cauza efectului deprimant adițional la nivelul SNC. Doza și durata administrării concomitente trebuie
limitate (vezi pct. 4.4).
Alcoolul poate creşte semnificativ efectul sedativ al midazolamului. Consumul de alcool trebuie strict
evitat în cazul administrării de midazolam (vezi pct. 4.4).
Midazolam scade concentraţiile alveolare minime ale anestezicelor inhalatorii.

Sarcina, alăptarea şi fertilitatea
Dacă sunteți gravidă sau alăptați, credeți că ați putea fi gravidă sau intenționați să rămâneți gravidă,
adresați-vă medicului pentru recomandări înainte de a utiliza acest medicament. Medicul
dumneavoastră va decide dacă trebuie să utilizați acest medicament sau nu.
Nu alăptați timp de 24 de ore după ce ați primit Midazolam Kalceks. Acest lucru se datorează faptului
că midazolam poate trece în laptele matern.