Fișă tehnică · MAC-Flucor 100 mg, capsule

Doze şi mod de administrare Doze Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice. Tratamentul infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat, până în momentul în care parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active. Adulţi Indicaţii terapeutice Criptococoză - Tratamentul meningitei criptococice.

- Terapie de întreţinere pentru prevenirea recăderilor în meningita criptococică la pacienţii care

Doza Doza de încărcare: 400 mg în Ziua 1. Doza ulterioară: 200 mg - 400 mg o dată pe zi 200 mg o dată pe zi

Durata tratamentului În general, cel puţin 6-8 săptămâni. În infecţiile ce pot pune viaţa în pericol, doza zilnică poate fi crescută la 800 mg. Nelimitată, utilizând o doză de 200 mg pe zi

prezintă risc crescut de recădere.

Coccidioidomicoză

200 mg - 400 mg o dată pe zi

11 luni până la 24 de luni sau mai mult, în funcţie de pacient. Se pot administra doze de 800 mg pe zi în cazul anumitor infecţii şi în special în afecţiunile meningiene.

Candidoză invazivă

Doza de încărcare: 800 mg în Ziua 1. Doza ulterioară: 400 mg o dată pe zi

În general, durata recomandată pentru tratamentul candidemiei este de 2 săptămâni după primul rezultat negativ al culturilor de sânge şi după dispariţia semnelor şi simptomelor de candidemie.

- Candidoză orofaringiană

Doza de încărcare: 200 mg - 400 mg în Ziua 1. Doza ulterioară: 100 mg până la 200 mg o dată pe zi

7 până la 21 zile (până la remisia candidozei orofaringiene). Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză esofagiană

Doza de încărcare: 200 mg - 400 mg în Ziua 1. Doza ulterioară: 100 mg - 200 mg o dată pe zi

14 până la 30 zile, (până la remisia candidozei esofagiene). Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidurie

200 mg - 400 mg o dată pe zi

7 până la 21 zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză cronică atrofică

50 mg o dată pe zi

14 zile

Tratamentul candidozelor mucoaselor

- Candidoză cronică cutaneomucoasă

50 mg - 100 mg o dată pe zi

Prevenirea recidivelor candidozei mucoaselor la pacienţii cu SIDA, care prezintă risc crescut de recădere

- Candidoza orofaringiană

100 mg - 200 mg o dată pe zi sau 200 mg de 3 ori pe săptămână 100 mg - 200 mg o dată pe zi sau 200 mg de 3 ori pe săptămână

Candidoza genitală

Dermatomicoze

- Candidoza esofagiană

Candidoza vaginală acută Balanita candidozică - Tratamentul şi profilaxia candidozei vaginale recurente (4 sau mai multe episoade pe an) - tinea pedis, - tinea corporis, - tinea cruris, - infecţii cu candida

- tinea versicolor

150 mg

Maximum 28 de zile. Tratamentul poate fi continuat perioade de timp mai lungi în funcţie de severitatea infecţiei cât şi de deprimarea imunitară şi infecţia de fond. Nelimitată la pacienţii cu deprimare imunitară cronică

Doză unică

150 mg din 3 în 3 Doză de întreţinere: 6 luni. zile, în total 3 doze (ziua 1, 4, şi 7) urmate de o doză săptămânală de întreţinere de 150 mg 150 mg o dată pe 2 până la 4 săptămâni; în cazul săptămână sau 50 tinea pedis tratamentul poate mg o dată pe zi dura până la 6 săptămâni. 300 mg – 400 mg o dată pe săptămână

1 până la 3 săptămâni

50 mg o dată pe zi

Durata tratamentului: 2 până la 4 săptămâni

- tinea unghium (onicomicoză)

Prevenirea infecţiilor cu Candida la pacienţii cu netropenie prelungită

150 mg o dată pe săptămână

Tratamentul trebuie continuat până când unghia infectată este înlocuită (până când creşte unghia neinfectată). Creşterea unghiilor de la mâini şi de la picioare are loc în mod normal în 3 până la 6 luni, respectiv, în 6 până la 12 luni. Totuşi, viteza de creştere poate varia mult interindividual şi în funcţie de vârstă. După succesul tratamentului în infecţiile cronice de lungă durată, este posibil ca uneori unghiile să rămână desfigurate.

200 mg - 400 mg o dată pe zi

Tratamentul trebuie început la câteva zile înainte de debutul aşteptat al neutropeniei şi continuat timp de 7 zile după recuperarea din neutropenie după ce numărul neutrofilelor creşte peste 1000 celule pe mm3.

Grupe speciale de pacienţi Vârstnici Dozele se vor ajusta după funcţia renală (vezi pct. “Pacienţi cu insuficienţă renală”). Pacienţi cu insuficienţă renală Mac – Flucor este excretat predominant pe cale urinară ca substanţă activă nemodificată.Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică. La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple de fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 mg până la 400 mg, bazată pe doza zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice, conform indicaţiilor terapeutice, vor urma indicaţiile din tabel: Procentul din doza recomandată

Clearance-ul creatininei (ml/min) > 50 < 50 (pacienţi care nu efectuează dializă) Pacienţii care efectuează dializă

100% 50% 100% după fiecare şedinţă de dializă

În cazul pacienţilor care efectuează dializă periodic, se administrează 100% din doza recomandată după fiecare şedintă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei. 5

Pacienţi cu insuficienţă hepatică Nu sunt disponibile date suficiente privind pacienţii cu insuficienţă hepatică, prin urmare fluconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică (vezi pct. 4.4 şi pct. 4.8). Copii şi adolescenţi La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită o doză maximă zilnică de 400 mg. Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi. Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”. Farmacocinetica fluconazolului nu afost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (pentru “Nounăscuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară, vezi mai jos). Sugari, copii mici şi copii (cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani): Indicaţie terapeutică - Candidozele mucoaselor

Doza Doza iniţială: 6 mg/kg Doza ulterioară: 3 mg/kg o dată pe zi

- Candidoza invazivă - Meningita criptococică

Doza: 6 - 12 mg/kg o dată pe zi

- Tratament de menţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere - Prevenirea infecţiilor cu Candida la pacienţii imunodeprimaţi

Doza: 6 mg/kg o dată pe În funcţie de severitatea afecţiunii zi

Doza: 3 - 12 mg/kg o dată pe zi

Recomandări În prima zi, se poate administra doza iniţială pentru a atinge mai repede starea de echilibru În funcţie de severitatea afecţiunii

În funcţie de gradul şi durata neutropeniei induse (vezi dozele recomandate pentru adulţi)

Adolescenţi (cu vârstă cuprinsă între 12 şi 17 ani): În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii faţă de adulţi. Doze de 100, 200 şi 400 mg la adulţi corespund la doze de 3, 6 şi 12 mg/kg la copii şi conduc la o expunere sistemică comparabilă. Siguranţa şi eficacitatea la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite în indicaţia candidoză genitală. Datele privind siguranţa disponibile în prezent pentru alte indicaţii la copii şi adolescenţi sunt prezentate la pct. 4.8. Dacă este absolut necesar tratamentul candidozei genitale la adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani), trebuie utilizate aceleaşi doze ca în cazul adulţilor. Nou-născuţi la termen (0 până la 27 de zile): 6

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin această posologie la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2). Grup de vârstă Doza Recomandări Nou-născuţi la Doza administrată este aceeaşi ca în Nu trebuie depăşită doza maximă termen (0 până la 14 cazul sugarilor, copiilor mici şi de zile) copiilor, în mg/kg, la fiecare 72 de 12 mg/kg la fiecare 72 de ore ore Nou-născuţi la termen (15 până la 27 de zile)

Doza administrată este aceeaşi ca în cazul sugarilor, copiilor mici şi copiilor, în mg/kg, la fiecare 48 de ore

Nu trebuie depăşită doza maximă de 12 mg/kg la fiecare 48 de ore

Mod de administrare Capsulele trebuie înghiţite întregi şi independent de momentul meselor. Forma de dozare a capsulei nu este adaptată pentru utilizare la sugari și copii mici. Sunt disponibile formulări orale lichide de fluconazol, care sunt mai potrivite pentru această populație.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată: Cisapridă: La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de reacţii adverse cardiovasculare, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi, concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de patru ori pe zi a determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului QTc. Tratamentul asociat cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3). Terfenadină: S-au desfăşurat studii de interacţiune datorită apariţiei unor aritmii grave, secundare alungirii intervalului QTc la pacienţi care erau în tratament cu azoli antifungici şi concomitent utilizau terfenadină. Într-un studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat alungirea intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi 800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400 mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei. Este 9

contraindicată folosirea concomitentă de fluconazol, în doze de 400 mg sau mai mari (vezi pct. 4.3), cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400 mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie. Astemizol: Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearanceului astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina alungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3). Pimozidă: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă poate determina inhibarea metabolizării pimozidei. Creşterea concentraţiei plasmatice a pimozidei poate determina alungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă este contraindicată (vezi pct. 4.3). Chinidină: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină poate determina inhibarea metabolizării chinidinei. Tratamentul cu chinidină a fost asociat cu alungirea intervalului QT şi, în cazuri rare, cu apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Eritromicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (alungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată: Halofantrină: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, datorită efectului inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (alungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate conduce la moarte subită de origine cardiacă. Tratamentul asociat trebuie evitat (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauție: Amiodaronă: Administrarea concomitentă a fluconazolului a fost asociată cu prelungirea intervalului QT. Prin urmare administrarea concomitentă a fluconazolului cu amiodarona necesită precauție, mai ales în cazul dozelor mari de fluconazol (800 mg). Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor: Efectul altor medicamente asupra fluconazolului Rifampicină: Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC şi o scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului asociat cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol. Studii de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este afectată clinic semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau în urma iradierii totale a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă. 10

Hidroclorotiazidă Într-un studiu de interacțiune farmacocinetică, administrarea unor doze multiple de hidroclorotiazidă la voluntari sănătoși care luau fluconazol a crescut concentrația plasmatică a fluconazolului cu 40%. Un efect de asemenea magnitudine nu ar trebui să schimbe regimul de dozare al fluconazolului la persoanele care administrează diuretice. Efectul fluconazolului asupra altor medicamente Fluconazolul este un inhibitor moderat al izoenzimei 2C9 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP). Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP2C19. În plus faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei plasmatice a altor compuşi metabolizaţi pe calea CYP2C9, CYP2C19 şi CYP3A4, administraţi concomitent cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării acestor asocieri iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului cu fluconazol datorită timpului lung de înjumătăţire al acestuia (vezi pct. 4.3). Alfentanil: În timpul tratamentulului concomitent cu fluconazol (400 mg) şi alfentanil administrat pe cale intravenoasă (20 mcg/kg) la voluntari sănătoşi, AUC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori, probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil. Amitriptilină, nortriptilină: Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în considerare determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul tratamentului asociat şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de amitriptilină/nortriptilină. Amfotericină B: Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu imunitate normală şi deprimată, a determinat: potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor sistemice cu C. albicans, nicio interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus. Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii. Anticoagulante: Ca şi în cazul altor antifungice de tip azolic, după lansarea pe piaţă a produsului au fost raportate evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă) asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii care au primit fluconazol în asociere cu warfarina. În timpul tratamentului asociat cu fluconazol şi warfarină, timpul de protrombină a crescut de până la două ori, probabil datorită inhibării metabolizării warfarinei pe calea CYP2C9. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii în tratament cu anticoagulante de tip cumarinic sau indanedionă. Poate fi necesară ajustarea dozei de anticoagulant. Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam: În urma administrării orale de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a concentraţiilor acestuia şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire al midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de înjumătăţire al triazolamului. Au fost observate efecte sporite și prelungite ale triazolamului în cazul tratamentului concomitent cu fluconazol. Dacă este necesar tratament concomitent cu 11

benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol, trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine iar pacienţii trebuie atent supravegheaţi. Carbamazepină: Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a concentraţiilor serice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei. Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină în funcţie de valorile concentraţie/efect. Blocante ale canalelor de calciu: Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină verapamil şi felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică a blocantelor canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse. Celecoxib: În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului asociat cu fluconazol, poate fi necesară doar jumătate din doza de celecoxib. Ciclofosfamidă: Tratamentul asociat cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinei serice şi a creatininei serice. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie deosebită riscului de creştere a concentraţiilor bilirubinei serice şi a creatininei serice. Fentanil: A fost raportat un caz letal, posibil datorat unei interacţiuni între fentanil şi fluconazol. În plus, fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminarii fentanilului la voluntari sănătoşi. Concentraţii crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil. Inhibitori de HMG CoA reductază: În cazul tratamentului asociat cu fluconazol şi inhibitori de HMG CoA reductază metabolizaţi pe calea CYP3A4, precum atorvastatină şi simvastatină sau pe calea CYP2C9, precum fluvastatină, creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată concentraţia de creatin kinaza. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a creatin kinazei sau dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei. Ibrutinib: Inhibitori moderați ai CYP3A4 cum ar fi fluconazolul cresc concentrațiile plasmatice de ibrutinib și pot crește riscul de toxicitate. Dacă combinația nu poate fi evitată, reduceți doza de ibrutinib la 280 mg administrate o dată pe zi (două capsule) pe durata utilizării inhibitorului și asigurați o monitorizare clinică atentă. Ivacaftor: Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potențator al reglării conductanței transmembranare în fibroza chistica (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori, iar expunerea la hidroximetil-ivacaftor (M1), de 1,9 ori. Se recomandă o reducere a dozei de ivacaftor la 150 mg, o dată pe zi pentru pacienții care utilizează concomitent inhibitori moderați ai CYP3A, cum sunt fluconazolul și eritromicina.

Olaparib: Inhibitorii moderați ai ai CYP3A4, precum fluconazolul, cresc concentrațiile plasmatice de olaraparib; nu este recomandată utilizarea concomitentă. Dacă nu poate fi evitată combinația, limitați doza de olaparib la 200 mg de două ori pe zi. Medicamente imunodeprimante (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus) Ciclosporină: Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi ciclosporină (2,7 mg/kg pe zi), ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această asociere se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină în funcţie de concentraţia plasmatică a ciclosporinei. Everolimus: Deşi nu s-au desfăşurat studii in vivo sau in vitro, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a everolimusului prin inhibarea CYP3A4. Sirolimus: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această asociere se poate utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus în funcţie de raportul efect/concentraţie plasmatică. Tacrolimus: Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului administrat pe cale orală deoarece inhibă metabolismul acestuia pe calea CYPA34 la nivel intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţii plasmatice crescute de tacrolimus au fost asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei orale de tacrolimus în funcţie de concentraţia plasmatică. Losartan: Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II care apare în timpul tratamentului cu losartan. Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale. Metadonă: Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei serice a metadonei. Poate fi necesară ajustarea dozei de metadonă. Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene: Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a C max şi ASC ale izomerului activ din punct de vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic. Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice a altor AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (ex: naproxen, lornoxicam, meloxicam, diclofenac). Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS. Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS. Fenitoină: Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de 200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24 şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei. 13

Prednison: A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednison care a dezvoltat insuficienţă acută corticosuprarenală la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3 luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi creşterea metabolizării prednisonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednison trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprerenală. Rifabutină: Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a rifabutinei cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate cazuri de uveită. În cazul tratamentului asociat, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a toxicităţii rifabutinei. Saquinavir: Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC, cu aproximativ 55% a Cmax datorită inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei P. Nu s-a studiat interacţiunea cu saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate fi necesară ajustarea dozei de saquinavir. Sulfonilureice: S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatic al sulfonilureicelor orale (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) administrate concomitent, la voluntari sănătoşi. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea frecventă a glicemiei şi scăderea corespunzătoare a dozei de sulfoniluree. Teofilină: Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a avut ca rezultat scăderea cu 18% a ratei medii a clearance-ului plasmatic al teofilinei. Pacienţii care primesc doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină, trebuie supravegheaţi pentru a evidenţia semnele de toxicitate în timpul tratamentului concomitent cu fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar. Tofacitinib: Expunerea la tofacitinib este crescută atunci când tofacitinibul este administrat concomitent cu medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomandă reducerea dozei de tofacitinib la 5 mg o dată pe zi când este combinată cu aceste medicamente. Tolvaptan: Expunerea la tolvaptan este semnificativ crescută (200% în ASC; 80% în Cmax) atunci când tolvaptan, un substrat CYP3A4, este administrat concomitent cu fluconazol, un inhibitor moderat al CYP3A4, cu risc de creștere semnificativă a reacțiilor adverse, în special a diurezei semnificative, deshidratare și insuficiență renală acută. În cazul utilizării concomitente, doza de tolvaptan trebuie redusă conform instrucțiunilor din informațiile de prescriere a tolvaptanului și pacientul trebuie monitorizat frecvent pentru orice reacții adverse asociate cu tolvaptan. Alcaloizi din Vinca: Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin inhibarea CYP3A4. 14

Vitamina A: A fost raportat cazul unui pacient care a urmat tratament asociat cu acid all-trans retinoic (o formă acidă a vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub forma pseudotunorii cerebri, care au dispărut după întreruperea tratamentului cu fluconazol. Această asociere se poate utiliza dar trebuie avută în vedere incidenţa reacţiilor adverse la nivelul SNC. Voriconazol (inhibitor al CYP2C9 , CYP2C19 şi CYP3A4): Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de 200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (90% IÎ: 20%, 107%), respectiv 79% (90% IÎ: 40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol. Zidovudină: Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, datorită unei scăderi cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală. Tratamentul asociat cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de înjumătăţire al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente, se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină. Azitromicină: Într-un studiu deschis, randomizat, încrucişat, cu trei braţe la 18 subiecţi sănătoşi s-a evaluat efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului asupra farmacocineticii azitromicin

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Un studiu observațional a indicat un risc crescut de avort spontan la femeile tratate cu fluconazol în primul trimestru. Datele de la câteva mii de femei însărcinate tratate cu o doză cumulativă de ≤ 150 mg de fluconazol, administrate în primul trimestru, nu arată o creștere a riscului general de malformații la făt. Într-un studiu amplu de cohortă observațional, expunerea în primul trimestru la fluconazol oral a fost asociată cu creștere mică a riscului de malformații musculo-scheletice, corespunzător la aproximativ 1 caz suplimentar la 1000 de femei tratate cu doze cumulative ≤ 450 mg comparativ cu femeile tratate cu azoli topici și la aproximativ 4 cazuri suplimentare la 1000 de femei tratate cu doze cumulative de peste 450 mg. Riscul relativ ajustat a fost de 1,29 (IÎ 95% 1,05 până la 1,58) pentru 150 mg fluconazol oral și 1,98 (IÎ 95% 1,23 până la 3,17) pentru dozele de peste 450 mg fluconazol. 15

Au fost raportate anomalii congenitale multiple (incluzând brahicefalie, displazia urechilor, fontanelă anterioară gigantică, curbarea femurului şi sinostoză radiohumerală) la sugarii ai căror mame au fost tratate cu fluconazol în doze mari (400-800 mg pe zi), timp de trei luni sau mai mult, pentru coccidioidomicoze. Legătura dintre aceste anomalii şi tratamentul cu fluconazol este neclară. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Folosirea fluconazolului în doze standard şi pe termen scurt în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care este obligatoriu necesar. Folosirea fluconazolului în doze mari şi/sau pe termen lung în timpul sarcinii trebuie evitată, cu excepţia infecţiilor cu potenţial letal. Alăptarea Fluconazolul trece în laptele matern atingând concentraţii asemănătoare plasmatice (vezi pct. 5.2). Alăptarea poate fi continuată după o singură doză de 150 mg fluconazol. Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari. Beneficiile pentru dezvoltare și sănătate ale alăptării trebuie luate în considerare împreună cu nevoia clinică a mamei de fluconazol și orice potențiale reacții adverse la sugarul care alăptează sau starea de bază a mamei. Fertilitatea Fluconazolul nu a afectat fertilitatea şobolanilor de sex masculin sau feminin (vezi pct. 5.3).