Fișă tehnică · Lefno® 20 mg, comprimate filmate

Tratamentul trebuie iniţiat şi supravegheat de către specialişti cu experienţă în tratamentul poliartritei reumatoide şi al artritei psoriazice.

Alanin aminotransferaza (ALT) sau glutamopiruvat transferaza serică (GPTS) şi numărătoarea completă a elementelor figurate sanguine, inclusiv numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărătoarea plachetelor, trebuie efectuate simultan şi cu aceeaşi frecvenţă:

- înainte de începerea tratamentului cu leflunomidă,

- la fiecare două săptămâni în primele şase luni de tratament şi

- la fiecare 8 săptămâni după aceea.

Doze

În poliartrita reumatoidă: tratamentul cu leflunomidă se începe, de obicei, cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile. Omiterea dozei de încărcare poate să scadă riscul de evenimente adverse.

Doza de întreţinere recomandată este de 10 mg până la 20 mg leflunomidă o dată pe zi, în funcţie de severitatea (activitatea) bolii.

În artrita psoriazică: tratamentul cu leflunomidă se începe cu o doză de încărcare de 100 mg o dată pe zi, timp de 3 zile.

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg leflunomidă o dată pe zi.

Efectul terapeutic apare, de obicei, după 4-6 săptămâni şi se poate intensifica în continuare până la 4-6 luni.

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani.

Copii şi adolescenţi

Lefno nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cu vârsta sub 18 ani, deoarece eficacitatea şi siguranţa în artrita reumatoidă juvenilă (ARJ) nu au fost demonstrate.

Mod de administrare

Comprimatele de Lefno se administrează pe cale orală. Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu o cantitate suficientă de lichid. Proporţia absorbţiei leflunomidei nu este influenţată de aportul concomitent de alimente.

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.
Creşterea frecvenţei reacţiilor adverse poate să apară în cazul utilizării recente sau concomitente a
medicamentelor hepatotoxice sau hematotoxice sau când tratamentul cu leflunomidă este urmat de
astfel de medicamente fără efectuarea procedurii de eliminare. De aceea, se recomandă monitorizarea
atentă a enzimelor hepatice şi a parametrilor hematologici, în faza iniţială a tratamentului de înlocuire.
Metotrexat
Într-un studiu clinic restrâns (n=30) în care s-au administrat concomitent leflunomidă (10 până la 20
mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână), s-a observat o creştere de 2 până la 3 ori a

enzimelor hepatice la 5 din cei 30 pacienţi. În toate cazurile, creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi
în condiţiile administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea
leflunomidei. O creştere mai mare decât de 3 ori limita superioară a valorilor normale a fost observată
la alţi 5 pacienţi. Şi în aceste cazuri creşterile au fost reversibile, la 2 pacienţi în condiţiile
administrării în continuare a ambelor medicamente şi la 3 pacienţi după întreruperea leflunomidei.
La pacienţii cu poliartrită reumatoidă, nu s-a observat nici o interacţiune farmacocinetică între
leflunomidă (10 până la 20 mg pe zi) şi metotrexat (10 până la 25 mg pe săptămână).
Vaccinarea
Nu sunt disponibile date clinice privind eficacitatea şi siguranţa vaccinărilor în timpul tratamentului
cu leflunomidă. Cu toate acestea, nu este recomandată vaccinarea cu vaccine vii atenuate. Trebuie
luat în considerare timpul lung de înjumătăţire plasmatică a leflunomidei atunci când se intenţionează
vaccinarea cu vaccine vii atenuate după oprirea tratamentului cu Lefno.
Warfarină şi alte anticoagulante cumarinice
Atunci când leflunomida a fost administrată concomitent cu warfarina, au fost raportate cazuri de
creştere a timpului de protrombină. Într-un studiu de farmacologie clinică (vezi mai jos), a fost
observată o interacţiune farmacodinamică între warfarină şi A771726. Prin urmare, atunci când
warfarina sau un alt anticoagulant cumarinic este administrat concomitent, se recomandă
monitorizarea atentă şi în dinamică a valorilor international normalised ratio (INR).
AINS/Corticosteroizi
Dacă pacientului i se administrează deja tratament cu medicamente antiinflamatoare nesteroidiene
(AINS) şi/sau cu corticosteroizi, acesta poate fi continuat după începerea administrării leflunomidei.
Efectul altor medicamente asupra leflunomidei
Colestiramină sau cărbune activat
Se recomandă ca pacienţii care primesc leflunomidă să nu fie trataţi cu colestiramină sau cu pulbere
de cărbune activat, deoarece acestea determină o scădere rapidă şi semnificativă a concentraţiilor
plasmatice ale metabolitului A771726 (metabolitul activ al leflunomidei; vezi, de asemenea, pct. 5).
Se consideră că mecanismul implică întreruperea circuitului enterohepatic şi/sau dializa gastrointestinală a metabolitului A771726.
Inhibitori şi inductori ai CYP450
Studiile de inhibare in vitro, efectuate pe microzomi hepatici umani, sugerează că izoenzimele 1A2,
2C19 şi 3A4 ale citocromului P450 (CYP) sunt implicate în metabolizarea leflunomidei. Un studiu
privind interacţiunile efectuat in vivo cu leflunomidă şi cimetidină (inhibitor slab, nespecific, al
citocromului P450 (CYP)) a demonstrat că nu există o influenţă semnificativă asupra expunerii la
A771726. După administrarea unei doze unice de leflunomidă la subiecţi care primeau doze multiple
de rifampicină (inductor nespecific al citocromului P450), concentraţiile plasmatice maxime ale
A771726 au crescut cu aproximativ 40%, în timp ce ASC nu s-a modificat semnificativ. Mecanismul
acestui efect nu este clar.
Efectul leflunomidei asupra altor medicamente
Contraceptive orale
Într-un studiu efectuat la voluntare sănătoase care au primit leflunomidă concomitent cu un
contraceptiv oral trifazic, conţinând 30 μg etinilestradiol, nu s-a redus eficacitatea medicamentului
contraceptiv, iar farmacocinetica metabolitului A771726 a rămas în limitele predictibile. A fost
observată o interacţiune farmacocinetică între contraceptivele orale şi A771726 (vezi mai jos).

Următoarele studii privind interacţiunile farmacocinetice şi farmacodinamice au fost efectuate cu
A771726 (principalul metabolit activ al leflunomidei). La pacienţii trataţi cu leflunomidă, trebuie
luate în considerare următoarele rezultate din studii şi recomandări, deoarece nu pot fi excluse
interacţiuni medicamentoase similare pentru leflunomida administrată în dozele recomandate.
Efectul asupra repaglinidei (substrat al CYP2C8)
După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi
ASC pentru repaglinidă (de 1,7 ori şi, respectiv, de 2,4 ori), ceea ce sugerează că A771726 este un
inhibitor al CYP2C8 in vivo. Prin urmare, se recomandă supravegherea pacienţilor care utilizează
concomitent medicamente metabolizate de CYP2C8, cum sunt repaglinida, paclitaxelul, pioglitazona
sau rosiglitazona, deoarece expunerea la acestea poate fi mai mare.
Efectul asupra cafeinei (substrat al CYP1A2)
Dozele repetate de A771726 au scăzut valorile medii ale Cmax şi ASC pentru cafeină (substrat al
CYP1A2) cu 18% şi, respectiv, cu 55%, ceea ce sugerează că A771726 poate fi un inductor slab al
CYP1A2 in vivo. Prin urmare, medicamentele metabolizate de CYP1A2 (cum sunt duloxetina,
alosetronul, teofilina şi tizanidina) trebuie utilizate cu precauţie în timpul tratamentului, deoarece
poate determina diminuarea eficacităţii acestor medicamente.
Efectul asupra substraturilor transportorului de anioni organici 3 (OAT3)
După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi
ASC pentru cefaclor (de 1,43 ori şi, respectiv, de 1,54 ori), ceea ce sugerează că A771726 este un
inhibitor al OAT3 in vivo. Prin urmare, se recomandă precauţie atunci când se administrează
concomitent cu substraturi ale OAT3, cum sunt cefaclorul, benzilpenicilina, ciprofloxacina,
indometacinul, ketoprofenul, furosemida, cimetidina, metotrexatul, zidovudina.
Efectul asupra substraturilor BCRP (Breast Cancer Resistance Protein) şi/sau a polipeptidelor
transportoare de anioni organici B1 şi B3 (OATP1B1/B3)
După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi
ASC pentru rosuvastatină (de 2,65 ori şi, respectiv, de 2,51 ori). Cu toate acestea, nu a existat, aparent,
nicio influenţă a acestei creşteri a expunerii plasmatice la rosuvastatină asupra activităţii
hidroximetilglutaril coenzima A (HMG-CoA) reductazei. În cazul administrării concomitente, doza
de rosuvastatină nu trebuie să depăşească 10 mg o dată pe zi. De asemenea, în cazul altor substraturi
ale BCRP (de exemplu metotrexat, topotecan, sulfasalazină, daunorubicină, doxorubicină) şi ale
familiei OATP, în special al inhibitorilor HMG-CoA reductazei (de exemplu simvastatină,
atorvastatină, pravastatină, metotrexat, nateglinidă, repaglinidă, rifampicină), administrarea
concomitentă trebuie efectuată cu precauţie. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia
semnelor şi simptomelor expunerii în exces la medicamente şi trebuie luată în considerare reducerea
dozelor acestor medicamente.
Efectul asupra contraceptivelor orale (etinilestradiol 0,03 mg şi levonorgestrel 0,15 mg)
După administrarea unor doze repetate de A771726, a existat o creştere a valorilor medii ale Cmax şi
ASC0-24 pentru etinilestradiol (de 1,58 ori şi, respectiv, de 1,54 ori) şi ale Cmax şi ASC0-24 pentru
levonorgestrel (de 1,33 ori şi, respectiv, de 1,41 ori). În timp ce această interacţiune nu este de aşteptat
să influenţeze negativ eficacitatea contraceptivelor orale, trebuie luat în considerare tipul de tratament
contraceptiv oral.
Efectul asupra warfarinei (substrat al CYP2C9)
Dozele repetate de A771726 nu au avut niciun efect asupra farmacocineticii S-warfarinei, ceea ce
indică faptul că A771726 nu este inhibitor sau inductor al CYP2C9. Cu toate acestea, s-a observat o
scădere cu 25% a valorilor maxime ale international normalised ratio (INR) atunci când A771726 a
fost administrat concomitent cu warfarina, comparativ cu warfarina în monoterapie. Prin urmare,

atunci când warfarina este administrată concomitent, se recomandă monitorizarea atentă şi în
dinamică a valorilor INR.

Sarcina, alăptarea şi fertilitatea
Adresaţi-vă medicului dumneavoastră sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua orice
medicament.
Nu luaţi Lefno dacă sunteţi sau credeţi că sunteţi gravidă. Dacă sunteţi gravidă sau rămâneţi gravidă
în timpul tratamentului cu Lefno, riscul de a avea un copil cu malformaţii grave este crescut. Femeile
aflate în perioada fertilă nu trebuie să ia Lefno fără să utilizeze metode contraceptive sigure.
Adresaţi-vă medicului dumneavoastră dacă planificaţi o sarcină după ce aţi încetat tratamentul cu
Lefno, deoarece este nevoie să vă asiguraţi că Lefno a fost complet eliminat din organism înainte de
a încerca să rămâneţi gravidă. Acest lucru poate dura până la 2 ani. Această perioadă poate fi scurtată
la câteva săptămâni luând anumite medicamente care accelerează eliminarea Lefno din organism. În
orice caz, va trebui confirmat printr-o analiză a sângelui că Lefno a fost suficient eliminat din
organism şi, după aceea, va trebui să aşteptaţi încă cel puţin o lună înainte de a rămâne gravidă.
Pentru alte informaţii privind testele de laborator, vă rugăm să contactaţi medicul dumneavoastră.
În cazul în care credeţi că aţi rămas gravidă în timpul tratamentului cu Lefno sau în următorii 2 ani
după întreruperea tratamentului, trebuie să contactaţi imediat medicul dumneavoastră, pentru a vă
face un test de sarcină. Dacă testul confirmă că sunteţi gravidă, medicul dumneavoastră vă poate
recomanda un tratament cu anumite medicamente pentru a elimina Lefno rapid şi suficient din
organismul dumneavoastră, deoarece acest tratament poate reduce riscul la care este expus copilul.
Nu trebuie să luaţi Lefno dacă alăptaţi, deoarece leflunomida trece în lapte.