Fișă tehnică · Imbruvica® 140 mg, capsule

Tratamentul cu acest medicament trebuie inițiat și supravegheat de un medic cu experiență în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

LCM

Doza recomandată în tratamentul LCM este de 560 mg (patru capsule) o dată pe zi.

LLC și MW

Doza recomandată în tratamentul LLC sau MW, fie ca monoterapie, fie în asociere, este de 420 mg (trei capsule) o dată pe zi (pentru detalii despre schemele de asociere, vezi pct. 5.1).

Tratamentul cu IMBRUVICA trebuie continuat până la progresia bolii sau până când nu mai este tolerat de către pacient. În tratamentul LLC, în asociere cu venetoclax, IMBRUVICA trebuie administrat în monoterapie timp de 3 cicluri (1 ciclu cuprinde 28 zile), urmat de 12 cicluri de IMBRUVICA plus venetoclax. Pentru informații complete în ceea ce privește dozele de venetoclax, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului (RCP) al venetoclax.

În cazul utilizării IMBRUVICA în asociere cu terapie anti-CD20, se recomandă ca IMBRUVICA să fie administrat înainte de terapia anti-CD20 dacă administrarea are loc în aceeași zi.

1

Ajustarea dozei

Inhibitorii moderați și puternici ai CYP3A4 cresc expunerea la ibrutinib (vezi pct. 4.4 și 4.5).

În cazul utilizării concomitente cu inhibitori moderați ai CYP3A4, doza de ibrutinib trebuie scăzută la 280 mg o dată pe zi (două capsule).

În cazul utilizării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4, doza de ibrutinib trebuie scăzută la 140 mg o dată pe zi (o capsulă) sau tratamentul trebuie întrerupt timp de până la 7 zile.

Terapia cu IMBRUVICA trebuie întreruptă în cazul apariției insuficienței cardiace nou instalate sau agravate de grad 2, aritmiilor cardiace de grad 3, în caz detoxicități non-hematologice de grad ≥ 3, în caz de neutropenie de grad ≥ 3 însoțită de infecție sau febră, sau hemotoxicitate de grad 4. După ce simptomele induse de toxicitate s-au remis până la gradul 1 sau valoarea inițială (de recuperare), se reia terapia cu IMBRUVICA la doza recomandată conform tabelelor de mai jos.

Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse non-cardiace sunt descrise mai jos:

† Clasificarea pe baza Criteriilor Terminologice Comune pentru Evenimentele Adverse ale Institutului Național de Cancer (CTCEA-INC) sau a criteriilor Grupului International de lucru privind Leucemia Limfactică Cronică (IWLLC) pentru toxicitățile hematologice în LLC/SLL. * La reînceperea tratamentului, se reia administrarea cu aceeași doză sau cu o doză mai mică, pe baza evaluării raportului beneficiu-risc. Daca toxicitatea reapare, se reduce doza zilnică cu 140 mg.

Modificările de doză recomandate pentru evenimente adverse de insuficiență cardiacă sau aritmii cardiace sunt descrise mai jos:

2

† Se evaluează raportul beneficiu-risc înainte de reluarea tratamentului

Omiterea dozei

În cazul în care se omite administrarea dozei de IMBRUVICA la ora programată, aceasta se poate administra cât mai curând posibil în aceeași zi, revenind la programul normal în ziua următoare. Pacientul nu trebuie să administreze capsule suplimentare pentru a compensa doza omisă.

Grupe speciale de pacienți Vârstnici

Nu este necesară ajustarea specifică a dozei la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 ani).

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii clinice specifice la pacienții cu insuficiență renală. Pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată au fost tratați în cadrul studiilor clinice cu IMBRUVICA. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată (clearanceul creatininei peste 30 ml/min). Trebuie asigurată hidratarea, iar valoarea creatininei serice trebuie monitorizată periodic. La pacienții cu insuficiență renală severă (clearance-ul creatininei < 30 ml/min) IMBRUVICA se va administra numai dacă beneficiile depășesc riscurile, iar pacienții trebuie monitorizați îndeaproape pentru semne de toxicitate. Nu sunt disponibile date la pacienții cu insuficiență renală severă sau la pacienții la care se efectuează dializă (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Ibrutinib este metabolizat la nivel hepatic. Într-un studiu la pacienți cu insuficiență hepatică, datele au arătat o creștere a expunerii la ibrutinib (vezi pct. 5.2). Pentru pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh clasa A), doza recomandată este de 280 mg zilnic (două capsule). Pentru pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza recomandată este de 140 mg zilnic (o capsulă). Pacienții trebuie monitorizați pentru semne de toxicitate la terapia cu IMBRUVICA și trebuie urmate ghidurile de modificare a dozei după caz. Nu se recomandă administrarea IMBRUVICA la pacienții cu insuficiență hepatică severă (clasa Child-Pugh C).

Boală cardiacă severă

Pacienții cu boli cardiovasculare severe au fost excluși din studiile clinice cu IMBRUVICA.

Copii și adolescenți

Nu se recomandă administrarea IMBRUVICA copiilor și adolescenților cu vârsta cuprinsă între 0

3 și 18 ani întrucât eficacitatea nu a fost stabilită. Datele existente la momentul actual pentru pacienții cu limfom non-Hodgkin cu celule B mature sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2.

Mod de administrare

IMBRUVICA trebuie administrat pe cale orală, o dată pe zi, cu un pahar cu apă, la aproximativ aceeași oră în fiecare zi. Capsulele trebuie înghițite întregi cu apă și nu trebuie deschise, sparte sau mestecate. IMBRUVICA nu trebuie administrat cu suc de grepfrut sau portocale de Sevilia (vezi pct. 4.5).

cu alte medicamente și alte forme de interacțiune
Ibrutinib este metabolizat în principal de enzima 3A4 (CYP3A4) a citocromului P450.
Medicamente care pot crește concentrațiile plasmatice ale ibrutinib
Utilizarea IMBRUVICA concomitent cu medicamente care inhibă puternic sau moderat CYP3A4
poate crește expunerea la ibrutinib și trebuie evitați inhibitorii puternici ai CYP3A4.
Inhibitori puternici ai CYP3A4
Administrarea concomitentă de ketoconazol, un inhibitor foarte puternic al CYP3A4, la 18 subiecți
sănătoși în repaus alimentar a crescut expunerea (Cmax și ASC) la ibrutinib de 29 și respectiv 24 de
ori. Simulările ce au utilizat condiții de repaus alimentar au sugerat că inhibitorii puternici ai
CYP3A4 precum claritromicina pot crește ASC a ibrutinib de 14 ori. La pacienții cu afecțiuni
maligne ale limfocitelor B la care se administrează IMBRUVICA împreună cu alimente,
administrarea concomitentă a voriconazol, inhibitor puternic al CYP3A4, a crescut Cmax de 6,7 ori
și ASC de 5,7 ori. Trebuie evitați inhibitorii puternici ai CYP3A4 (de exemplu ketoconazol,
indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, claritromicină, telitromicină, itraconazol, nefazadonă,
cobicistat, voriconazol și posaconazol). Dacă beneficiile depășesc riscurile și trebuie utilizat și un
inhibitor puternic al CYP3A4, se va scădea doza de IMBRUVICA la 140 mg (o capsulă) pe durata
administrării inhibitorului sau tratamentul cu IMBRUVICA se va întrerupe temporar (timp de 7 zile
sau mai puțin). Pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția fenomenelor de toxicitate și
vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei, după caz (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Inhibitori moderați ai CYP3A4
7

La pacienții cu afecțiuni maligne ale limfocitelor B la care se administrează IMBRUVICA împreună
cu alimente, administrarea concomitentă a eritromicinei, inhibitor al CYP3A4, a crescut Cmax de 3,4
ori și ASC de 3,0 ori. Dacă este indicat un inhibitor moderat al CYP3A4 (de exemplu, fluconazol,
eritromicină, amprenavir, aprepitant, atazanavir, ciprofloxacină, crizotinib, diltiazem,
fosamprenavir, imatinib, verapamil, amiodaronă și dronedaronă), a se reduce doza de IMBRUVICA
la 280 mg (două capsule) pe durata administrării inhibitorului. Pacientul trebuie monitorizat cu
atenție pentru apariția fenomenelor de toxicitate și vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei,
după caz (vezi pct. 4.2 și 4.4).
Inhibitori slabi ai CYP3A4
Simulările ce au utilizat condiții de repaus alimentar au sugerat că inhibitorii slabi ai CYP3A4
precum azitromicina și fluvoxamina pot crește ASC a ibrutinib cu până la 2 ori. Nu este necesară
ajustarea dozei în asociere cu inhibitori slabi. Pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru apariția
fenomenelor de toxicitate și vor fi urmate ghidurile de modificare a dozei, după caz.
Administrarea concomitentă cu suc de grepfrut ce conține inhibitori ai CYP3A4 la opt subiecți
sănătoși a crescut expunerea la ibrutinib (Cmax și ASC) de aproximativ 4 și, respectiv 2 ori.
Consumul de grepfrut și portocale de Sevilia trebuie evitat în timpul tratamentului cu
IMBRUVICA, deoarece acestea conțin inhibitori moderați ai CYP3A4 (vezi pct. 4.2 ).
Medicamente care pot scădea concentrațiile plasmatice ale ibrutinib
Administrarea IMBRUVICA în asociere cu inductori ai CYP3A4 poate scădea concentrațiile
plasmatice ale ibrutinib.
Administrarea concomitentă cu rifampicină, un inductor puternic al CYP3A4, la 18 subiecți sănătoși
în repaus alimentar a scăzut expunerea (Cmax și ASC) la ibrutinib cu 92% și, respectiv 90%. Evitați
utilizarea concomitentă de inductori puternici sau moderați ai CYP3A4 (de exemplu
carbamazepina, rifampicina, fenitoina). Preparatele pe bază de plante ce conțin sunătoare sunt
contraindicate în timpul tratamentului cu IMBRUVICA deoarece pot scădea eficacitatea. Trebuie
luată în considerare utilizarea unor substanțe terapeutice alternative, cu o capacitate inferioară de
inducere a izoenzimei CYP3A4. În cazul în care beneficiile depășesc riscurile și trebuie utilizat un
inductor puternic sau moderat al CYP3A4, pacientul trebuie monitorizat cu atenție pentru lipsa
eficacității (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inductorii slabi pot fi utilizați concomitent cu IMBRUVICA, cu
toate acestea pacienții trebuie monitorizați pentru o eventuală lipsă de eficacitate.
Ibrutinib prezintă o solubilitate dependentă de pH, solubilitatea fiind mai redusă la un pH mai mare.
Un Cmax mai redus al ibrutinib s-a observat la pacienții sănătoși în condiții de repaus alimentar
cărora li s-a administrat o doză unică de 560 mg ibrutinib după administrarea de omeprazol în doză
de 40 mg o dată pe zi timp de 5 zile (vezi pct. 5.2). Nu există dovezi că C max mai redus ar avea
semnificație clinică, iar medicamentele care cresc pH-ul gastric (de exemplu inhibitori ai pompei
de protoni) au fost utilizați fără restricții în studiile clinice pivot.
Medicamente ale căror concentrații plasmatice pot fi modificate de ibrutinib
Studiile in vitro au indicat că ibrutinib este un inhibitor al gp-P și al proteinei de rezistență în cancerul
mamar (BCRP). Deoarece nu sunt disponibile date clinice privind această interacțiune, nu se poate
exclude posibilitatea inhibării de către ibrutinib a gp-P și a BCRP la nivel intestinal în urma unei doze
terapeutice. Pentru a reduce la minimum potențialul de interacțiuni la nivelul tractului gastrointestinal, substraturile gp-P sau BCRP cu un indice terapeutic oral îngust, cum sunt digoxina sau
metotrexat, trebuie administrate la un interval de cel puțin 6 ore înainte sau după IMBRUVICA. De
asemenea, ibrutinib poate inhiba BCRP la nivel hepatic și poate crește expunerea la medicamente
supuse efluxului hepatic mediat de BCRP, cum este rosuvastatina.
8

În studii cu ibrutinib (420 mg) în asociere cu venetoclax (400 mg) administrate pacienților cu LLC,
s-a observat o creștere a expunerii la venetoclax (de aproximativ 1,8 ori conform ASC) în
comparație cu datele obținute în urma administrării venetoclax în monoterapie.
Într-un studiu privind interacțiunea medicamentoasă la pacienții cu celule maligne de tip B, o
singură doză de ibrutinib de 560 mg nu a avut un efect clinic semnificativ asupra expunerii
midazolamului substratului CYP3A4. În același studiu, 2 săptămâni de tratament cu o doză zilnică
de 560 mg ibrutinib nu au avut niciun efect relevant clinic asupra farmacocineticii contraceptivelor
orale (etinilestradiol și levonorgestrel), substratului CYP3A4 midazolam și nici asupra substratului
CYP2B6 bupropion.

Sarcina și alăptarea
Nu trebuie să rămâneți gravidă în timpul tratamentului cu acest medicament.
4
IMBRUVICA nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Nu există nicio informație cu privire la
siguranța administrării IMBRUVICA la femeile gravide.
Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze o metodă foarte eficientă de contracepție în
timpul și până la trei luni după tratamentul cu IMBRUVICA pentru a evita să rămână gravide
în timpul tratamentului cu IMBRUVICA.
•
•
Adresați-vă imediat medicului dumneavoastră dacă rămâneți gravidă.
Nu alăptați în timp ce luați acest medicament.