Fișă tehnică · Imatis 400 mg 400 mg, comprimate filmate
Fișă pentru profesioniști. Text oficial (AMDM).
- Cod ATC: L01XE01
- Forma farmaceutică: comprimate filmate
- Concentrație: 400 mg
Acțiune farmacologică
Doze și mod de administrare
Tratamentul trebuie iniţiat de un medic specializat în tratamentul pacienţilor cu afecţiuni maligne hematologice şi sarcoame maligne, după cum este adecvat.
Pentru doze, altele decât 400 mg și 800 mg (vezi recomandarea privind dozele de mai jos), este disponibil un comprimat divizibil de 100 mg.
Pentru doze de 400 mg şi mai mari (vezi recomandările privind doza de mai jos) este disponibil un comprimat (nedivizabil) de 400 mg.
Doza prescrisă trebuie administrată oral, în timpul mesei, cu un pahar mare de apă, pentru a reduce riscul iritaţiilor gastrointestinale. Dozele de 400 mg sau 600 mg trebuie administrate o dată pe zi, în timp ce doza zilnică de 800 mg trebuie administrată ca 400 mg de două ori pe zi, dimineaţa şi seara.
Pentru pacienţii (copii) care nu pot înghiţi comprimatele filmate, comprimatele pot fi dispersate într-un pahar cu apă plată sau suc de mere. Numărul necesar de comprimate trebuie introduse întrun volum adecvat de lichid (aproximativ 50 ml pentru un comprimat de 100 mg şi 200 ml pentru un comprimat de 400 mg) şi se agită cu o lingură. Suspensia obținută trebuie administrată imediat după dispersia comprimatului (comprimatelor).
Doze în LGC la pacienţii adulţi:
Doza recomandată de Imatis este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în fază cronică. Faza cronică a LGC este definită prin îndeplinirea tuturor criteriilor următoare: blaşti < 15% în sânge şi în măduva hematopoietică, bazofile în sânge periferic < 20%, plachete > 100 x 109/l. Doza recomandată de Imatis este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi în fază accelerată. Faza accelerată este definită prin prezenţa unuia dintre următoarele criterii: blaşti ≥15%, dar < 30% în sânge sau în măduva hematopoietică, blaşti plus promielocite ≥30% în sânge sau în măduva hematopoietică (având < 30% blaşti), bazofile în sânge periferic ≥20%, plachete < 100 x 109/l, fără legătură cu tratamentul.
Doza recomandată de Imatis este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LGC în criză blastică. Criza blastică este definită prin blaşti ≥30% în sânge sau în măduva hematopoietică sau boală extramedulară, alta decât hepatosplenomegalia.
Durata tratamentului: În studiile clinice, tratamentul cu imatinib a fost continuat până la progresia bolii.
Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns citogenetic complet nu a fost investigat.
La pacienţii în criză blastică, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 400 mg la 600 mg sau 800 mg la pacienţii în fază cronică a bolii, sau de la 600 mg până la maximum 800 mg (administrate divizat câte 400 mg de două ori pezi) la pacienţii în fază accelerată sau în criză blastică, în absenţa unor reacţii adverse severe la medicament şi a neutropeniei sau trombocitopeniei severe fără legătură cu leucemia, în următoarele circumstanţe: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţia răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doze în LGC la copii și adolescenți:
La copii și adolescenți, dozajul trebuie stabilit în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică recomandată este de 340 mg/m2 la copii şi adolescenţi cu LGC în fază cronică şi în fazele avansate ale LGC (a nu se depăşi doza totală de 800 mg). Tratamentul poate fi administrat în priză zilnică unică sau, alternativ, doza zilnică poate fi împărţită în două prize – una dimineaţa şi una seara. În prezent, recomandările privind doza se bazează pe un număr mic de pacienţi copii (vezi pct. 5.1 şi 5.2).
Nu există experienţă privind tratamentul copiilor cu vârsta sub 2 ani.
La copii și adolescenți, poate fi avută în vedere creşterea dozei de la 340 mg/m2 pe zi la 570 mg/m2 pe zi (a nu se depăşi doza totală de 800 mg) în absenţa reacţiilor adverse severe provocate de medicament şi a neutropeniei severe neasociate leucemiei sau trombocitopenieu, în următoarele situaţii: progresia bolii (oricând); lipsa unui răspuns hematologic satisfăcător după cel puţin 3 luni de tratament; lipsa unui răspuns citogenetic satisfăcător după 12 luni de tratament; sau dispariţie a răspunsului hematologic şi/sau citogenetic obţinut anterior. Pacienţii trebuie atent monitorizaţi după creşterea dozei având în vedere potenţialul de creştere a incidenţei reacţiilor adverse la doze mai mari.
Doze în LLA Ph+ la pacienţii adulţi:
Doza recomandată de Imatis este de 600 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+. Experţii hematologici în controlul acestei boli trebuie să supravegheze tratamentul de-a lungul tuturor etapelor de îngrijire.
Schema de tratament: Pe baza datelor existente, Imatis s-a dovedit eficace şi sigur la pacienţii nou diagnosticaţi cu LLA Ph+ atunci când este administrat în doză de 600 mg pe zi în asociere cu chimioterapie, în faza de inducţie, fazele de consolidare şi de întreţinere ale chimioterapiei (vezi pct. 5.1). Durata tratamentului cu Imatis poate varia în funcţie de programul de tratament selectat, dar, în general, expuneri prelungite la Imatis au avut rezultate mai bune.
Pentru pacienţii adulţi cu LLA Ph+ recidivantă sau refractară, monoterapia cu Imatis în doză de 600 mg pe zi este sigură, eficace şi poate fi administrată până la progresia bolii.
Doze în LLA Ph+ la copii şi adolescenţi:
Doza pentru copii şi adolescenţi trebuie stabilită în funcţie de suprafaţa corporală (mg/m2). Doza zilnică de 340 mg/m2 este recomandată pentru copii şi adolescenţi cu LAA Ph+ (fără a se depăşi doza totală de 600 mg).
Doze în MDS/MPD:
Doza recomandată de Imatis este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu MDS/MPD. Durata tratamentului: În singurul studiu clinic realizat până în prezent, tratamentul cu Imatis a fost continuat până s-a produs progresia bolii (vezi pct. 5.1). În momentul analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 47 luni (24 zile – 60 luni).
Doze în SHE/LEC:
Doza recomandată de Imatis este de 100 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu SHE/LEC. O creştere a dozei de la 100 mg la 400 mg poate fi avută în vedere în absenţa reacţiilor adverse dacă evaluările demonstrează un răspuns insuficient la tratament.
Tratamentul trebuie continuat atât timp cât pacientul continuă să obţină beneficii.
Doze în GIST:
Doza recomandată de Imatis este de 400 mg pe zi pentru pacienţii adulţi cu GIST maligne inoperabile şi/sau metastatice.
Există date limitate despre efectul creşterii dozei de la 400 mg la 600 mg sau la 800 mg la pacienţii la care există progresie la doză mai mică (vezi pct. 5.1).
Durata tratamentului: În studiile clinice la pacienţii cu GIST, tratamentul cu Imatinib a fost continuat până la progresia bolii. În momentul realizării analizei, durata tratamentului a avut o mediană de 7 luni (de la 7 zile la 13 luni). Efectul întreruperii tratamentului după obţinerea unui răspuns nu a fost investigat.
Doza recomandată de Imatis este de 400 mg pe zi pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor adulţi în urma rezecţiei GIST. Durata optimă a tratamentului nu este încă stabilită. Durata de tratament în cadrul studiului clinic de susţinere a acestei indicaţii a fost de 36 luni (vezi pct. 5.1).
Doze în DFSP:
La pacienţii adulţi cu DFSP, doza recomandată de Imatis este de 800 mg pe zi.
Ajustarea dozei la apariţia reacţiilor adverse:
Reacţii adverse non-hematologice.
Dacă în timpul utilizării Imatis apare o reacţie adversă non-hematologică severă, tratamentul trebuie întrerupt până când aceasta dispare. Tratamentul poate fi apoi reluat, dacă este cazul, în funcţie de severitatea iniţială a reacţiei adverse.
În cazul în care concentraţiile plasmatice ale bilirubinei sunt > 3 x limita superioară stabilită a valorilor normale (LSSVN) sau transaminazele hepatice sunt > 5 x LSSVN, tratamentul cu Imatis trebuie întrerupt până când concentraţiile plasmatice ale bilirubinei revin la valori < 1,5 x LSSVN şi valorile serice ale transaminazelor revin la valori < 2,5 x LSSVN. Tratamentul cu Imatis poate fi continuat la o doză zilnică redusă. La adulţi, doza trebuie redusă de la 400 mg la 300 mg sau de la 600 mg la 400 mg sau de la 800 mg la 600 mg, iar la copii de la 340 mg/m2 și zi la 260 mg/m2 și zi.
Reacţii adverse hematologice.
În cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei severe, se recomandă reducerea dozei sau întreruperea tratamentului, conform recomandărilor din tabelul de mai jos.
Ajustări ale dozei în cazul apariţiei neutropeniei şi trombocitopeniei:
| SHE/LEC (doza iniţială 100 mg) | NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l | 1. Imatis se întrerupe până când NAN > 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor > 75 x 109/l. 2. Tratamentul cu Imatis se reia l a doza anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe). |
| Faza cronică a LGC, MDS/MPD şi GIST (doza iniţială 400 mg) SHE/LEC (la doza de 400 mg) | NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l | 1. Imatis se întrerupe până când NAN > 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor > 75 x 109/l. 2. Tratamentul cu Imatis se reia la doza anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe). 3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Imatis la doza redusă de 300 mg. |
| Faza cronică a LGC la copii și adolescenți (la doza de 340 mg/m2) | NAN < 1,0 x 109/l şi/sau plachete < 50 x 109/l | 1. Tratamentul cu Imatis se întrerupe până când NAN ≥1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ≥75 x 109/l. 2. Tratamentul cu Imatis se reia la doza anterioară (adică dinaintea reacţiei adverse severe). 3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Imatis la doza redusă de 260 mg/m2. |
| Faza accelerată a LGC şi LGC în criză blastică şi LLA Ph+ (doza iniţială 600 mg) | aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 10 x 109/l | 1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie). 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Imatis la 400 mg. 3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce în continuare doza la 300 mg. |
| 4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Imatis până când NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 300 mg. | ||
| Faza accelerată a LGC şi criza blastică la copii și adolescenți (doza iniţială 340 mg/m2) | aNAN < 0,5 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 10 x 109/l | 1. Se controlează dacă citopenia este asociată leucemiei (aspirat medular sau biopsie). 2. Dacă citopenia nu este asociată leucemiei, se reduce doza de Imatis la 260 mg/m2. 3. Dacă citopenia persistă 2 săptămâni, se reduce doza la 200 mg/m2. 4. Dacă citopenia persistă 4 săptămâni şi tot nu este asociată leucemiei, se întrerupe administrarea Imatis până când NAN ≥ 1 x 109/l şi numărul plachetelor ≥ 20 x 109/l, apoi tratamentul se reia cu doza de 200mg/m2. |
| DFSP (la doza de 800 mg) | NAN < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l | 1. Imatis se întrerupe până când NAN ≥ 1,5 x 109/l şi numărul plachetelor ≥ 75 x 109/l. 2. Tratamentul cu Imatis se reia la doza de 600 mg. 3. Dacă NAN revine la < 1,0 x 109/l şi/sau numărul plachetelor < 50 x 109/l, se repetă punctul 1 şi se reia administrarea Imatis la doza redusă de 400 mg. |
| NAN = număr absolut de neutrofile a apare după cel puţin 1 lună de tratament |
Grupe speciale de pacienţi
Utilizarea la copii şi adolescenţi
Nu există experienţă privind utilizarea la copii cu LGC cu vârsta sub 2 ani şi la copii cu LLA Ph+ cu vârsta sub 1 an (vezi pct. 5.1). Există experienţă foarte limitată privind utilizarea la copii cu MDS/MPD, DFSP, GIST şi SHE/LEC.
Siguranţa şi eficacitatea imatinib la copii şi adolescenţi cu MDS/MPD, DFSP, GIST și SHE/LEC cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite în studii clinice. Datele disponibile publicate până în prezent sunt sintetizate la punctul 5.1, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.
Insuficienţă hepatică
Imatinibul este metabolizat în principal în ficat. Pacienţilor cu disfuncţie hepatică uşoară, moderată sau severă trebuie să li se administreze doza minimă zilnică recomandată de 400 mg. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată (vezi pct. 4.4, 4.8 şi 5.2).
Clasificarea disfuncţiei hepatice:
| Disfuncţie hepatică | Analize ale funcţiei hepatice |
|---|---|
| Uşoară | Bilirubină totală: = 1,5 LSVN AST: >LSVN (poate fi normală sau <LSVN dacă bilirubinemia totală este >LSVN) |
| Moderată | Bilirubinemia totală: > 1,5-3,0 LSVN AST: orice valoare |
| Severă | Bilirubină totală: > 3-10 LSVN AST: orice valoare |
LSVN = limita superioară a valorii normale pentru respectiva instituţie AST = aspartat-aminotransferază
Insuficienţă renală
Pacienţilor cu disfuncţie renală sau care efectuează şedinţe de dializă trebuie să li se administreze doza minimă recomandată de 400 mg pe zi, ca doză iniţială. Cu toate acestea, se recomandă precauţie la aceşti pacienţi. Doza poate fi redusă dacă nu este tolerată. Dacă este tolerată, doza poate fi mărită în lipsa eficacităţii (vezi pct. 4.4 şi 5.2).
Vârstnici
Farmacocinetica imatinibului nu a fost studiată în mod specific la vârstnici. La pacienţii adulţi nu au fost observate diferenţe semnificative ale farmacocineticii în funcţie de vârstă, în studiile clinice care au inclus peste 20% pacienţi cu vârsta de 65 ani şi peste. Nu este necesară o recomandare specifică a dozei la vârstnici.
Interacțiuni
cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune:
Substanţe active care pot creşte concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450 (de exemplu:
inhibitori de protează cum sunt indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir,
nelfinavir, boceprevir; antifungice azolice, inclusiv ketoconazol, itraconazol, posaconazol,
voriconazol; anumite macrolide cum sunt eritromicină, claritromicină şi telitromicină) pot scădea
metabolizarea şi creşte concentraţiile de imatinib. La subiecţii sănătoşi s-a produs o creştere
semnificativă a expunerii sistemice la imatinib (Cmax şi ASC medii ale imatinib au crescut cu
26%, respectiv cu 40%) atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de ketoconazol
(un inhibitor al CYP3A4). Este necesară prudenţă atunci când Imatis se administrează în asociere
cu inhibitori ai CYP3A4.
Substanţe active care pot scădea concentraţiile plasmatice de imatinib
Substanţele care induc activitatea CYP3A4 (de exemplu, dexametazonă, fenitoină, carbamazepină,
rifampicină, fenobarbital, fosfenitoină, primidonă sau Hypericum perforatum, cunoscută şi sub
numele de sunătoare) poate reduce semnificativ expunerea la Imatis, crescând potenţial riscul
eşecului tratamentului. Tratamentul anterior cu doze repetate de 600 mg de rifampicină urmate de
o doză unică de 400 mg de Imatis a determinat o scădere a Cmax şi a ASC(0-∞) cu cel puţin 54%
şi 74% faţă de valorile corespunzătoare fără tratament cu rifampicină. Rezultate similare au fost
observate la pacienţi cu glioame maligne trataţi cu Imatis în timpul administrării de medicamente
antiepileptice inductoare enzimatice (MAEIE) cum sunt carbamazepină, oxcarbazepină şi
fenitoină. Valoarea ASC plasmatică pentru imatinib a scăzut cu 73% în comparaţie cu pacienţii
care nu utilizează MAEIE.
Trebuie evitată utilizarea concomitentă a rifampicinei sau a altor inductori puternici ai CYP3A4 şi
a imatinibului.
Substanţe active a căror concentraţie plasmatică poate fi modificată de Imatis
Imatinib creşte de 2 ori, respectiv de 3,5 ori Cmax şi ASC medii ale simvastatinei (substrat al
CYP3A4), ceea ce indică o inhibare a CYP3A4 de către imatinib. De aceea, se recomandă prudenţă
când se administrează Imatinib cu substraturi ale CYP3A4 cu un indice terapeutic îngust (de
exemplu, ciclosporină, pimozidă, tacrolimus, sirolimus, ergotamină, diergotamină, fentanil,
alfentanil, terfenadină, bortezomib, docetaxel şi chinidină). Imatinib poate creşte concentraţia
plasmatică a altor medicamente metabolizate prin intermediul CYP3A4 (de exemplu, triazolobenzodiazepine, blocante ale canalelor de calciu din grupul dihidropiridinelor, anumiţi inhibitori ai
HMG-CoA reductazei, cum sunt statinele etc.).
Din cauza riscurilor crescute cunoscute de apariţie a sângerării asociate cu utilizarea imatinib (de
exemplu, hemoragie), pacienţilor care necesită tratament anticoagulant trebuie să li se administreze
heparină cu greutate moleculară mică sau standard în locul derivatelor cumarinice cum este
warfarina.
In vitro, Imatinibul inhibă activitatea izoenzimei CYP2D6 a citocromului P450 la concentraţii
plsmatice similare celor care afectează activitatea CYP3A4. Imatinibul, administrat în doză de 400
mg de două ori pe zi, a avut un efect inhibitor asupra metabolizării metoprololului mediate de
CYP2D6, Cmax şi ASC ale metoprololului crescând cu aproximativ 23% (IÎ 90% [1,16-1,30]).
Ajustarea dozelor nu pare necesară atunci când imatinib se administrează concomitent cu
substraturi CYP2D6, dar, cu toate acestea, este necesară prudenţă în cazul substraturilor CYP2D6
cu indice terapeutic îngust, cum este metoprololul. La pacienţii trataţi cu metoprolol trebuie avută
în vedere monitorizarea clinică.
In vitro, Imatinib inhibă O-glucuronoconjugarea paracetamolului cu valoare Ki de 58,5 micromol/l.
Această inhibare nu a fost observată in vivo după administrarea oncomitentă a dozelor de imatinib
400 mg şi paracetamol 1000 mg. Nu au fost studiate doze mai mari de imatinib şi paracetamol.
De aceea, este necesară prudenţă atunci când se utilizează concomitent doze mari de Imatinib şi
paracetamol.
La pacienţii cu tiroidectomie trataţi cu levotiroxină, expunerea plasmatică la levotiroxină poate fi
redusă când Imatinibul este administrat concomitent cu alte medicamente (vezi pct. 4.4). Prin
urmare, se recomandă prudenţă. Cu toate acestea, mecanismul interacţiunii observate este în
prezent necunoscut.
Există experienţă clinică în ceea ce priveşte administrarea concomitentă de Imatinib cu
chimioterapice la pacienţii LLA Ph+ (vezi pct. 5.1), dar interacţiunile medicamentoase dintre
imatinib şi tratamentele chimioterapice nu sunt foarte bine descrise. Poate creşte incidenţa
evenimentelor adverse la imatinib, cum sunt hepatotoxicitatea, mielosupresia şi altele, şi s-a
raportat că utilizarea concomitentă cu L-asparaginaza poate fi asociată cu o hepatotoxicitate
crescută (vezi pct. 4.8). Astfel, utilizarea Imatinibului în asociere cu chimioterapice necesită
precauţii speciale.
Sarcină și alăptare
Sarcina, alăptarea şi fertilitatea
- Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi
gravidă, adresaţi-vă medicului dumneavoastră pentru recomandări înainte de a lua acest
medicament.
- Imatis nu este recomandat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut
necesar, deoarece poate avea efecte negative asupra fătului. Medicul dumneavoastră va
discuta cu dumneavoastră riscurile posibile ale administrării de Imatis în perioada sarcinii.
- Femeilor care pot rămâne gravide li se va recomanda utilizarea unei metode contraceptive
eficace în timpul tratamentului și pe o perioadă de minimum 15 zile de la oprirea
tratamentului.
- Nu alăptaţi în timpul tratamentului cu Imatis și pe o perioadă de minimum 15 zile de la
oprirea tratamentului, deoarece acest lucru poate avea efecte negative asupra copilului.
- Pacienţilor preocupaţi de fertilitatea lor în timpul tratamentului cu Imatis li se recomandă
să discute cu medicul lor.
