Fișă tehnică · Fluconazol-Darnița 2 mg/ml, soluţie perfuzabilă

Doza de fluconazol trebuie stabilită în funcţie de natura şi severitatea infecţiei fungice.

Tratamentul infecţiilor care necesită administrarea unor doze multiple trebuie continuat până în momentul în care parametrii clinici sau rezultatele investigaţiilor de laborator demonstrează faptul că infecţia fungică activă a fost oprită. O perioadă de tratament insuficientă poate duce la recidiva infecţiei active.

Fluconazolul se administrează în perfuzie intravenoasă. La trecerea de la calea de administrare intravenoasă la calea de administrare orală sau invers nu este necesară modificarea dozei zilnice. Perfuzia intravenoasă trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 10 ml/minut.

Compatibilitatea

Fluconazolul este compatibil cu următoarele soluţii perfuzabile:

- soluţie de glucoză 5% şi 20%;

- soluţie Ringer;

- soluţie Hartmann;

- soluţie de clorură de potasiu în glucoză;

- soluţie de hidrogenocarbonat de sodiu 4,2% şi 5%;

- aminofuzină 3,5%;

- soluţie de clorură de sodiu 0,9%;

- dialaflex (soluţie pentru dializă intraperitoneală 6,36%)

Fluconazolul poate fi perfuzat printr-o cale de abord venos preexistentă în acelaşi timp cu una din soluţiile perfuzabile menţionate mai sus. Cu toate că nu s-au observat incompatibilităţi specifice, nu se recomandă amestecarea fluconazolului în perfuzie cu alte medicamente.

Soluţia perfuzabilă este pentru o singură utilizare. Diluarea trebuie efectuată în condiţii aseptice. Înainte de administrare, soluţia trebuie controlată vizual pentru a observa eventuale particulevizibile sau modificări ale culorii. Soluţia trebuie utilizată doar dacă este limpede şi lipsită de particule vizibile. Orice cantitate de soluţie perfuzabilă neutilizată trebuie aruncată.

Adulţi

Criptococoză

- Tratamentul meningitei criptococice: doza de încărcare recomandată constituie 400 mg în prima zi, doza de întreţinere – 200-400 mg pe zi. Durata tratamentului constituie, în general, cel puţin 6-8 săptămâni. În infecţiile care pot pune viaţa în pericol, doza zilnică poate fi crescută la 800 mg.

- Terapie de întreţinere pentru prevenirea recăderilor în meningita criptococică la pacienţii care prezintă risc crescut de recădere: doza recomandată constituie 200 mg pe zi timp nelimitat.

Coccidioidomicoză

- Doza recomandată constituie 200-400 mg pe zi. Durata tratamentului constituie 11-24 luni sau mai mult, în funcţie de starea pacientului. În cazul anumitor infecţii şi în special în afecţiunile meningiene se pot administra doze de 800 mg pe zi.

Candidoze invazive

- Doza de încărcare constituie 800 mg în prima zi, doza de întreţinere – 400 mg pe zi. În general, durata recomandată pentru tratamentul candidemiei este de 2 săptămâni după primul rezultat negativ al culturilor de sânge şi după dispariţia semnelor şi simptomelor de candidemie.

Candidoze ale mucoaselor

- Candidoză orofaringiană: doza de încărcare constituie 200-400 mg în prima zi, doza de întreţinere - 100-200 mg pe zi. Durata tratamentului constituie 7-21 zile (până la obţinerea remisiei), dar poate fi prelungită la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză esofagiană: doza de încărcare constituie 200-400 mg în prima zi, doza de întreţinere

– 100-200 mg pe zi. Durata tratamentului constituie 14-30 zile (până la obţinerea remisiei), dar poate fi prelungită la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidurie: doza recomandată constituie 200-400 mg pe zi timp de 7-21 zile. Tratamentul poate fi continuat cu perioade de timp mai lungi la pacienţii cu imunitate sever compromisă.

- Candidoză atrofică cronică: doza recomandată constituie 50 mg pe zi timp de 14 zile.

- Candidoză cutaneomucoasă cronică: doza recomandată constituie 50-100 mg pe zi. Durata tratamentului constituie până la 28 de zile, dar poate fi prelungită în funcţie atât de severitatea infecţiei, cât şi de deprimarea imunitară şi infecţia de fond.

Prevenirea recidivelor candidozei mucoaselor la pacienţii cu HIV, care prezintă risc crescut de recădere

- Candidoza orofaringiană, candidoza esofagiană: doza recomandată constituie 100-200 mg pe zi sau 200 mg de 3 ori pe săptămână. Durata tratamentului este nelimitată la pacienţii cu deprimare imunitară.

Prevenirea infecţiilor cu Candida la pacienţii cu neutropenie prelungită

- Doza recomandată constituie 200-400 mg pe zi. Tratamentul trebuie început cu câteva zile înainte de debutul aşteptat al neutropeniei şi continuat timp de 7 zile după recuperarea din mm3.neutropenie, după ce numărul neutrofilelor creşte peste 1000 celule pe

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Dozele se vor ajusta conform funcţiei renale (vezi pct. Pacienţi cu insuficienţă renală).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Fluconazolul se elimină din organism preponderant cu urina sub formă nemodificată. Nu sunt necesare modificări ale dozelor în cazul tratamentului cu doză unică.

La pacienţii cu insuficienţă renală (inclusiv copii şi adolescenţi) la care se administrează doze multiple de fluconazol, poate fi administrată doza iniţială de încărcare de 50 pană la 400 mg, bazată pe doza zilnică recomandată conform indicaţiilor terapeutice. După această doză iniţială de încărcare, dozele zilnice (conform indicaţiilor terapeutice), vor urma indicaţiile din tabel:

În cazul pacienţilor care efectuează dializă regulat, se administrează 100% din doza recomandată după fiecare şedinţă de dializă; în zilele în care nu se efectuează dializă, se administrează doze reduse, corespunzătoare clearance-ului creatininei.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu sunt disponibile date suficiente privind administrarea fluconazolului pacienţilor cu insuficienţă hepatică, prin urmarefluconazolul trebuie administrat cu prudenţă la pacienţii cu disfuncţie hepatică.

Copii şi adolescenţi

La copii şi adolescenţi nu trebuie depăşită doza maximă zilnică de 400 mg.

Similar altor infecţii asemănătoare la adulţi, durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic şi micologic. Fluconazolul se administrează o dată pe zi.

Pentru copiii cu afecţiuni renale, vezi dozele recomandate la pct. „Pacienţi cu insuficienţă renală”. Farmacocinetica fluconazolului nu a fost studiată la copii şi adolescenţi cu insuficienţă renală (vezi mai jos pentru “Nou-născuţi la termen” care, frecvent, prezintă imaturitate renală primară).

Copii cu vârstă peste 12 ani:

În funcţie de greutate şi dezvoltarea la pubertate, medicul va stabili schema de administrare corespunzătoare (cea pentru adulţi sau cea pentru copii). Din datele clinice s-a observat un clearance mai mare al fluconazolului la copii, faţă de adulţi. Dozele de 100, 200 şi 400 mg administrate la adulţi sunt echivalente cu dozele de 3, 6 şi 12 mg/kg utilizate la copii şi duc la o expunere sistemică comparabilă.

Copii cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani:

- Candidozele mucoaselor: doza iniţială constituie 6 mg/kg/zi, doza de întreţinere – 3 mg/kg/zi. În prima zi se poate administra doza iniţială pentru a atinge mai repede starea de echilibru.

- Candidoza invazivă, meningita criptococică: doza constituie 6-12 mg/kg/zi în funcţie de severitatea afecţiunii.

- Tratamentul de întreţinere pentru prevenirea recidivelor meningitei criptococice la copiii care prezintă risc crescut de recădere: doza constituie 6 mg/kg/zi în funcţie de severitatea afecţiunii.

- Prevenirea infecţiilor cu Candida la pacienţii imunodeprimaţi: doza constituie 3-12 mg/kg/ziîn funcţie de gradul şi durata neutropeniei induse (a se vedea dozele recomandate pentru adulţi).

Nou-născuţi la termen (0 până la 27 zile):

Fluconazolul se excretă mai lent la nou-născuţi. Există un număr mic de date farmacocinetice care susţin această schemă terapeutică la nou-născuţii la termen (vezi pct. 5.2).

- Nou-născuţi la termen (0 până la 14 zile): doza administrată este aceeaşi ca cea utilizată în cazul copiilor cu vârstă cuprinsă între 28 de zile şi 11 ani, la interval de 72 ore. Nu trebuie depăşită doza maximă de 12 mg/kg la interval de 72 ore.

- Nou-născuţi la termen (15 până la 27 zile): doza administrată este aceeaşi ca cea utilizată în cazul copiilor cu vârstă cuprinsă între 28 zile şi 11 ani, la interval de 48 ore. Nu trebuie depăşită doza maximă de 12 mg/kg la interval de 48 ore.

cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente este contraindicată.
Cisapridă
La pacienţii la care s-au administrat concomitent fluconazol şi cisapridă au fost raportate cazuri de
evenimente cardiace, inclusiv torsada vârfurilor. Într-un studiu controlat, administrarea de
fluconazol în doză de 200 mg o dată pe zi concomitent cu cisapridă în doză de 20 mg de 4 ori pe zi a
determinat o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a cisapridei şi prelungirea intervalului
QT. Tratamentul concomitent cu fluconazol şi cisapridă este contraindicat (vezi pct. 4.3).
Terfenadină
S-au desfăşurat studii de interacţiune impuse de apariţia unor aritmii grave, secundare prelungirii
intervalului QTc la pacienţii trataţi cu azoli antifungici care utilizau concomitent terfenadină. Într-un
studiu în care s-a administrat fluconazol în doză zilnică de 200 mg nu s-a observat prelungirea
intervalului QTc. Într-un alt studiu în care s-a administrat fluconazol în doze zilnice de 400 mg şi
800 mg s-a demonstrat că administrarea concomitentă de terfenadină şi fluconazol în doze de 400
mg pe zi sau mai mari, determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice a terfenadinei.
Este contraindicată administrarea concomitentă de fluconazol în doze de 400 mg sau mai mari (vezi
pct. 4.3) cu terfenadină. Administrarea concomitentă de fluconazol în doze zilnice mai mici de 400
mg şi terfenadină trebuie monitorizată cu atenţie starea pacientului.
Astemizol
Administrarea concomitentă de fluconazol şi astemizol poate determina scăderea clearance-ului
astemizolului. Creşterea concentraţiei plasmatice a astemizolului rezultată poate determina
prelungirea intervalului QT şi apariţia, în cazuri rare, a torsadei vârfurilor. Administrarea
concomitentă de fluconazol şi astemizol este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Pimozidă şi chinidină
6

Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, administrarea concomitentă de fluconazol şi
pimozidă sau chinidină poate determina inhibarea metabolizării pimozidei sau chinidinei. Creşterea
concentraţiei plasmatice a pimozidei sau chinidinei poate determina prelungirea intervalului QT şi,
în cazuri rare, apariţia torsadei vârfurilor. Administrarea concomitentă de fluconazol şi pimozidă sau
chinidină este contraindicată (vezi pct. 4.3).
Eritromicină
Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină poate creşte riscul apariţiei
cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate duce la moarte subită de
etiologie cardiacă. Administrarea concomitentă de fluconazol şi eritromicină este contraindicată
(vezi pct. 4.3).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente nu este recomandată
Halofantrină
Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a halofantrinei, determinată de
efectul inhibitor asupra CYP3A4. Administrarea concomitentă de fluconazol şi halofantrină poate
creşte riscul apariţiei cardiotoxicităţii (prelungirea intervalului QT, torsada vârfurilor) şi poate duce
la moarte subită de etiologie cardiacă. Tratamentul concomitent trebuie evitat (vezi pct. 4.4).
Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente necesită precauţie şi ajustarea dozelor
Amiodaronă
Administrarea concomitentă de fluconazol cu amiodaronă poate determina prelungirea
intervalului QT. Când este necesară, administrarea concomitentă de fluconazol şi amiodaronă
trebuie făcută cu precauție, în special cu doze mari de fluconazol (800 mg).
Efectul altor medicamente asupra fluconazolului
Studiile de interacţiune au arătat că absorbţia fluconazolului nu este influenţată clinic
semnificativ, în cazul administrării concomitente cu alimente, cimetidină, antiacide sau după
iradierea totală a organismului pentru transplant de măduvă hematogenă.
Rifampicină
Administrarea concomitentă de fluconazol şi rifampicină a determinat o scădere cu 25% a ASC şi o
scădere cu 20% a timpului de înjumătăţire plasmatică ale fluconazolului. În cazul tratamentului
concomitent cu rifampicină, trebuie luată în considerare creşterea dozei de fluconazol.
Hidroclorotiazidă
Într-un studiu de interacţiune farmacocinetică, administrarea concomitentă de doze multiple de
hidroclorotiazidă la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat fluconazol a crescut cu 40%
concentraţia plasmatică de fluconazol. Un efect de această magnitudine nu ar trebui să necesite o
schimbare a regimului de dozare la subiecţii cărora li se administrează concomitent diuretice.
Efectul fluconazolului asupra altor medicamente
Fluconazolul este un inhibitor potent al izoenzimei 2C9 a citocromului P450 (CYP) şi un inhibitor
moderat al CYP3A4. Fluconazolul este, de asemenea, un inhibitor al izoenzimei CYP2C19. În plus
faţă de interacţiunile observate/studiate menţionate mai jos, există riscul creşterii concentraţiei
plasmatice a altor substanţe metabolizate pe calea CYP2C9 şi CYP3A4, administrate concomitent
cu fluconazolul. Prin urmare, este necesară prudenţă în cazul utilizării concomitente a acestor
substanţe, iar pacienţii trebuie atent monitorizaţi. Efectul de inhibare enzimatică determinat de
fluconazol persistă 4-5 zile după întreruperea tratamentului, din cauza timpului de înjumătăţire
plasmatică prelungit al acestuia (vezi pct. 4.3).
Alfentanil
7

În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doza de 400 mg şi alfentanil administrat pe
cale intravenoasă în doza de 20 μg/kg la voluntari sănătoşi, ASC10 a alfentanilului a crescut de 2 ori,
probabil prin inhibarea CYP3A4. Poate fi necesară ajustarea dozei de alfentanil.
Amitriptilină, nortriptilină
Fluconazolul potenţează efectul amitriptilinei şi nortriptilinei. Trebuie luată în considerare
determinarea concentraţiilor plasmatice ale 5-nortriptilinei şi/sau S-amitriptilinei la începutul
tratamentului concomitent şi apoi după o săptămână. Poate fi necesară ajustarea dozei de
amitriptilină/nortriptilină.
Amfotericină B
Administrarea concomitentă de fluconazol şi amfotericină B la şoareci infectaţi, cu imunitate
normală şi deprimată, a determinat potenţarea uşoară a efectului antifungic în cazul infecţiilor
sistemice cu C. albicans, nici o interacţiune în cazul infecţiei intracraniene cu Cryptococcus
neoformans şi antagonizarea acţiunii celor două medicamente în infecţia sistemică cu A. fumigatus.
Nu se cunoaşte semnificaţia clinică a rezultatelor obţinute în aceste studii.
Anticoagulante
Similar altor antifungice de tip azolic, după punerea pe piaţă a medicamentului au fost raportate
evenimente hemoragice (hematoame, epistaxis, hemoragii gastrointestinale, hematurie şi melenă)
asociate cu creşterea timpului de protrombină, la pacienţii la care s-a administrat fluconazol
concomitent cu warfarina. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol şi warfarină, timpul de
protrombină a crescut de până la două ori, probabil din cauza inhibării metabolizării warfarinei pe
calea CYP2C9. Se recomandă monitorizarea atentă a timpului de protrombină la pacienţii trataţi cu
anticoagulante de tip cumarinic. Poate fi necesară ajustarea dozei de warfarină.
Benzodiazepine (cu acţiune de scurtă durată), de exemplu midazolam, triazolam
După administrarea orală de midazolam, fluconazolul a determinat creşterea semnificativă a
concentraţiilor plasmatice ale midazolamului şi a efectelor sale psihomotorii. Administrarea
concomitentă de fluconazol în doză de 200 mg şi de midazolam în doză de 7,5 mg pe cale orală a
determinat creşterea de 3,7 ori a ASC şi de 2,2 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică al
midazolamului. Administrarea concomitentă de fluconazol în doză zilnică de 200 mg şi de triazolam
în doză de 0,25 mg pe cale orală a determinat creşterea de 4,4 ori a ASC şi de 2,3 ori a timpului de
înjumătăţire plasmatică al triazolamului. La administrarea concomitentă de fluconazol şi triazolam
se determină potenţarea şi prelungirea efectelor triazolamului.
Dacă este necesar tratament concomitent cu benzodiazepine la pacienţii trataţi cu fluconazol,
trebuie luată în considerare reducerea dozelor de benzodiazepine, iar pacienţii trebuie atent
supravegheaţi.
Carbamazepină
Fluconazolul inhibă metabolizarea carbamazepinei, fiind observată o creştere cu 30% a
concentraţiilor plasmatice ale carbamazepinei. Există riscul apariţiei toxicităţii carbamazepinei.
Poate fi necesară ajustarea dozei de carbamazepină, în funcţie de valorile raportului concentraţie
plasmatică/efect terapeutic.
Blocante ale canalelor de calciu
Anumite blocante ale canalelor de calciu (nifedipină, isradipină, amlodipină, verapamil şi
felodipină) sunt metabolizate pe calea CYP3A4. Fluconazolul poate creşte expunerea sistemică la
blocantele canalelor de calciu. Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse.
Celecoxib
În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol (200 mg pe zi) şi celecoxib (200 mg), Cmax şi
8

ASC ale celecoxibului au crescut cu 68% şi, respectiv, cu 134%. În cazul tratamentului concomitent
cu fluconazol, poate fi necesară administrarea unei doze de celecoxib reduse la jumătate.
Ciclofosfamidă
Tratamentul concomitent cu ciclofosfamidă şi fluconazol determină creşterea bilirubinemiei şi
creatininemiei. Cele două medicamente pot fi administrare concomitent dacă se acordă atenţie
deosebită riscului de creştere a bilirubinemiei şi creatininemiei.
Fentanil
A fost raportat un caz letal, posibil determinat de o interacţiune între fentanil şi fluconazol. În plus,
fluconazolul a determinat întârzierea semnificativă a eliminării fentanilului într-un studiu la 12
voluntari sănătoşi. Concentraţiile plasmatice crescute de fentanil pot determina apariţia deprimării
respiratorii. Pacienţii trebuie monitorizaţi atent pentru eventualele simptome de deprimare
respiratorie. Poate fi necesară ajustarea dozei de fentanil.
Inhibitori de HMG CoA reductază
În cazul administrării concomitente de fluconazol şi inhibitori de HMG CoA reductază,
metabolizaţi pe calea CYP3A4 (atorvastatina şi simvastatina) sau pe calea CYP2C9 (fluvastatina),
creşte riscul apariţiei miopatiei şi rabdomiolizei. Dacă tratamentul concomitent este necesar, trebuie
urmărită la pacient apariţia simptomelor de miopatie şi rabdomioliză şi trebuie monitorizată
concentraţia plasmatică de creatinkinază. Tratamentul cu inhibitori de HMG CoA reductază trebuie
întrerupt dacă se observă o creştere semnificativă a concentraţiei plasmatice a creatinkinazei sau
dacă este diagnosticată sau se suspectează apariţia miopatiei/rabdomiolizei. Pot fi necesare doze mai
mici de inhibitori ai HMG-CoA reductazei, conform instrucțiunilor din informațiile de prescriere a
statinelor.
Ibrutinib
Inhibitori moderați ai CYP3A4, cum ar fi fluconazolul, cresc concentrațiile plasmatice ale ibrutinib
și pot crește riscul de toxicitate. Dacă combinația nu poate fi evitată, reduceți doza de ibrutinib la
280 mg administrate o dată pe zi (două capsule) pe durata utilizării inhibitorului și asigurați o
monitorizare clinică atentă.
Ivacaftor (în monoterapie sau în combinație cu medicamente din aceeași clasă terapeutică)
Administrarea concomitentă cu ivacaftor, un potenţator al proteinei reglatoare a conductanţei
transmembranare din fibroza chistică (CFTR), a crescut expunerea la ivacaftor de 3 ori şi la
hidroximetil-ivacaftor (M1) de 1,9 ori. La pacienţii cărora li se administrează concomitent
inhibitori moderaţi ai CYP3A, cum sunt fluconazol şi eritromicină se recomandă reducerea dozei
de ivacaftor la 150 mg, o dată pe zi.
Olaparib
Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4, precum fluconazolul, cresc concentraţiile plasmatice de
olaparib; nu este recomandată utilizarea concomitentă. Dacă nu poate fi evitată combinaţia,
limitaţi doza de olaparib la 200 mg de două ori pe zi.
Medicamente imunosupresoare (de exemplu ciclosporină, everolimus, sirolimus şi tacrolimus)
Ciclosporină
Fluconazolul determină creşterea semnificativă a concentraţiei plasmatice şi a ASC ale
ciclosporinei. În timpul tratamentului concomitent cu fluconazol în doză de 200 mg pe zi şi
ciclosporină în doză de 2,7 mg/kg pe zi, ASC a ciclosporinei a crescut de 1,8 ori. Această
administrare concomitentă se poate utiliza dacă se reduce doza de ciclosporină, în funcţie de
concentraţia plasmatică a ciclosporinei.

Everolimus
Deşi nu s-au desfăşurat studii in vitro sau in vivo, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică
a everolimusului, prin inhibarea CYP3A4.
Sirolimus
Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a sirolimusului, probabil prin inhibarea metabolizării
sirolimusului pe calea CYP3A4 şi glicoproteinei P. Această administrare concomitentă se poate
utiliza dacă se ajustează doza de sirolimus, în funcţie de raportul efect terapeutic/concentraţie
plasmatică.
Tacrolimus
Fluconazolul poate determina creşterea cu până la 5 ori a concentraţiei plasmatice a tacrolimusului
administrat pe cale orală, deoarece inhibă metabolizarea acestuia pe calea CYP3A4 la nivel
intestinal. Nu au fost observate modificări farmacocinetice semnificative în cazul administrării
tacrolimusului pe cale intravenoasă. Concentraţiile plasmatice crescute de tacrolimus au fost
asociate cu nefrotoxicitate. Se recomandă scăderea dozei administrate oral de tacrolimus, în funcţie
de concentraţia plasmatică.
Losartan
Fluconazolul inhibă metabolizarea losartanului la metabolitul său activ (E-31 74), principalul
responsabil de blocarea receptorilor angiotensinei II, care apare în timpul tratamentului cu losartan.
Se recomandă monitorizarea continuă a tensiunii arteriale.
Metadonă
Fluconazolul poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a metadonei. Poate fi necesară
ajustarea dozei de metadonă.
Medicamente antiinflamatoare nesteroidiene (AINS)
Administrarea concomitentă de fluconazol şi flurbiprofen a determinat creşterea cu 23%, respectiv
cu 81% a Cmax şi ASC ale flurbiprofenului comparativ cu administrarea doar a flurbiprofenului. În
mod asemănător, administrarea concomitentă de fluconazol şi ibuprofen racemic (400 mg) a
determinat creşterea cu 15%, respectiv cu 82% a Cmax şi ASC ale izomerului activ din punct de
vedere farmacologic [S-(+)-ibuprofen] comparativ cu administrarea doar a ibuprofenului racemic.
Deşi nu s-a studiat în mod specific, fluconazolul poate determina creşterea expunerii sistemice la
alte AINS metabolizate pe calea CYP2C9 (de exemplu: naproxen, lornoxicam, meloxicam,
diclofenac). Este recomandată monitorizarea frecventă a reacţiilor adverse şi a toxicităţii AINS.
Poate fi necesară ajustarea dozelor AINS.
Fenitoină
Fluconazolul inhibă metabolizarea hepatică a fenitoinei. Administrarea concomitentă repetată de
200 mg fluconazol şi 250 mg fenitoină pe cale intravenoasă a determinat creşterea cu 75% a ASC24
şi cu 128% a Cmin ale fenitoinei. În cazul administrării concomitente, pentru evitarea intoxicaţiei cu
fenitoină, trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a fenitoinei.
Prednisolon
A fost raportat cazul unui pacient cu transplant hepatic tratat cu prednisolon care a dezvoltat
insuficienţă corticosuprarenală acută la întreruperea unui tratament cu fluconazol cu durată de 3
luni. Oprirea administrării fluconazolului a determinat, probabil, o creştere a activităţii CYP3A4 şi
creşterea metabolizării prednisolonului. La întreruperea administrării fluconazolului, pacienţii care
urmează tratament de lungă durată cu fluconazol şi prednisolon trebuie monitorizaţi atent pentru
apariţia semnelor de insuficienţă corticosuprerenală.

Rifabutină
Fluconazolul creşte concentraţia plasmatică a rifabutinei, determinând creşterea ASC a rifabutinei
cu până la 80%. În cazul administrării concomitente de fluconazol şi rifabutină au fost raportate
cazuri de uveită. În cazul tratamentului concomitent, trebuie monitorizate simptomele de apariţie a
toxicităţii rifabutinei.
Saquinavir
Fluconazolul determină creşterea cu aproximativ 50% a ASC şi cu aproximativ 55% a Cmax, din
cauza inhibării metabolizării hepatice a saquinavirului pe calea CYP3A4 şi inhibării glicoproteinei
P. Nu s-a studiat interacţiunea cu asocierea saquinavir/ritonavir, care poate fi mai însemnată. Poate
fi necesară ajustarea dozei de saquinavir.
Sulfonilureice
S-a demonstrat că fluconazolul prelungeşte timpul de înjumătăţire plasmatică al sulfonilureicelor cu
administrare orală (de exemplu clorpropamidă, glibenclamidă, glipizidă, tolbutamidă) utilizate
concomitent, la voluntari sănătoşi. În timpul administrării concomitente se recomandă monitorizarea
frecventă a glicemiei şi scăderea corespunzătoare a dozei de sulfonilureice.
Teofilină
Într-un studiu de interacţiune placebo-controlat, administrarea a 200 mg fluconazol timp de 14 zile a
avut ca rezultat scăderea cu 18% a cleareance-ului plasmatic mediu al teofilinei. Pacienţii trataţi cu
doze mari de teofilină sau la care din alte motive există un risc crescut de toxicitate la teofilină,
trebuie supravegheaţi pentru depistarea semnelor de toxicitate în timpul tratamentului concomitent
cu fluconazol. Terapia trebuie modificată corespunzător, dacă aceste semne apar.
Tofacitinib
Expunerea la tofacitinib este crescută atunci când tofacitinibul este administrat concomitent cu
medicamente care au ca rezultat atât inhibarea moderată a CYP3A4, cât și inhibarea puternică a
CYP2C19 (de exemplu, fluconazol). Prin urmare, se recomandă reducerea dozei de tofacitinib
la 5 mg o dată pe zi când este combinată cu aceste medicamente.
Tolvaptan
Expunerea la tolvaptan este semnificativ crescută (200% în ASC; 80% în Cmax) atunci când
tolvaptan, un substrat CYP3A4, este administrat concomitent cu fluconazol, un inhibitor moderat al
CYP3A4, cu un risc de creștere semnificativă a reacțiilor adverse, în special diureză semnificativă,
deshidratare și insuficiență renală acută. În cazul utilizării concomitente, doza de tolvaptan trebuie
redusă conform instrucțiunilor din informațiile de prescriere a tolvaptanului și pacientul trebuie
monitorizat frecvent pentru orice reacție adversă asociată cu tolvaptan.
Alcaloizi din Vinca
Deşi nu există studii derulate, fluconazolul poate creşte concentraţia plasmatică a alcaloizilor din
Vinca (de exemplu vincristină şi vinblastină) şi poate determina apariţia neurotoxicităţii, posibil prin
inhibarea CYP3A4.
Vitamina A
A fost raportat cazul unui pacient care a utilizat concomitent acid all-trans retinoic (o formă acidă a
vitaminei A) şi fluconazol şi a prezentat reacţii adverse la nivelul SNC sub formă de hipertensiune
intracraniană benignă (pseudotumori cerebri), care au dispărut după întreruperea tratamentului cu
fluconazol. Această administrare concomitentă se poate utiliza, dar trebuie avută în vedere incidenţa
reacţiilor adverse la nivelul SNC.
Voriconazol (inhibitor al CYP2C9 şi CYP3A4)
11

Administrarea concomitentă a voriconazolului pe cale orală (400 mg la 12 ore în prima zi, urmată de
200 mg la 12 ore timp de 2,5 zile) şi a fluconazolului pe cale orală (400 mg pe zi în prima zi, urmată
de 200 mg la 24 de ore, timp de 4 zile) la 8 voluntari sănătoşi de sex masculin a determinat creşterea
Cmax şi ASCτ a voriconazolului cu o medie de 57% (IÎ 90%: 20%, 107%), respectiv 79% (IÎ 90%:
40%, 128%). Nu au fost stabilite dozele mai mici şi/sau frecvenţa mai mică a administrării
voriconazolului şi fluconazolului care să elimine acest efect. Se recomandă monitorizarea reacţiilor
adverse asociate voriconazolului dacă voriconazolul se administrează după fluconazol.
Zidovudină
Fluconazolul determină creşterea cu 84% a Cmax, respectiv cu 74% a ASC ale zidovudinei, induse
de scăderea cu aproximativ 45% a clearance-ului zidovudinei administrată pe cale orală.
Tratamentul concomitent cu fluconazol a determinat, de asemenea, prelungirea timpului de
înjumătăţire plasmatică al zidovudinei cu aproximativ 128%. În cazul administrării concomitente,
se recomandă monitorizarea pacienţilor pentru a observa din timp apariţia eventualelor reacţii
adverse caracteristice zidovudinei. Se poate lua în considerare reducerea dozei de zidovudină.
Azitromicină
Într-un studiu deschis, randomizat, triplu încrucişat, efectuat la 18 subiecţi sănătoşi, s-a evaluat
efectul administrării unei doze orale unice de 1200 mg azitromicină asupra farmacocineticii
fluconazolului administrat pe cale orală în doză unică de 800 mg, precum şi efectul fluconazolului
asupra farmacocineticii azitromicinei. Nu au existat interacţiuni farmacocinetice semnificative între
fluconazol şi azitromicină.
Contraceptive orale
Au fost efectuate două studii de farmacocinetică, în care s-au administrat un contraceptiv oral
combinat concomitent cu doze repetate de fluconazol. Nu s-au constatat efecte relevante asupra
concentraţiilor plasmatice ale ambilor hormoni în studiul cu doza de 50 mg fluconazol, în timp ce în
studiul cu doza de 200 mg pe zi, ASC ale etinilestradiolului şi levonorgestrelului au crescut cu 40%,
şi respectiv, cu 24%. În concluzie, este puţin probabil ca administrările repetate de fluconazol, în
aceste doze, să aibă vreun efect asupra eficacităţii contraceptivelor combinate orale.

Sarcina şi alăptarea
Dacă sunteţi gravidă sau alăptaţi, credeţi că aţi putea fi gravidă sau intenţionaţi să rămâneţi gravidă,
adresaţi-vă medicului sau farmacistului pentru recomandări înainte de a lua acest medicament.
Nu trebuie să luați FLUCONAZOL-DARNIŢA dacă sunteți gravidă, credeți că ați putea fi gravidă
sau încercați să rămâneți gravidă, cu excepția cazului în care medicul dumneavoastră v-a spus acest
lucru.
Fluconazolul administrat în primul trimestru de sarcină poate crește riscul de avort spontan.
Fluconazolul administrat în doze mici în primul trimestru poate crește ușor riscul ca un copil să se
nască cu malformații congenitale care afectează oasele și/sau mușchii.
Puteţi continua să alăptaţi după ce aţi luat o singură doză de fluconazol, de 150 mg.
Alăptarea nu este recomandată după administrarea dozelor repetate sau a dozelor mari.
3