Fișă tehnică · Depakine 57,64 mg/ml, sirop

Doze şi mod de administrare

Doza zilnică medie: sugari şi copii cu vârsta sub 6 ani: doza recomandată este de 30 mg valproat de sodiu/kg şi zi (se recomandă utilizarea formelor farmaceutice Depakine sirop, soluţie orală sau granule cu eliberare prelungită); copii cu vârsta de minim 6 ani: doza recomandată este de 30 mg valproat de sodiu/kg şi zi; adolescenţi şi adulţi: doza recomandată este de 20-30 mg valproat de sodiu/kg (se recomandă utilizarea formelor farmaceutice Depakine comprimate, Depakine Chrono comprimate cu eliberare prelungită sau granule cu eliberare prelungită). Concentraţia de medicament prescrisă se va exprima în miligrame.

1/25

Mod de administrare Administrare orală Siropul se administrează numai cu seringa pentru administrare orală sau cu linguriţa dozatoare, disponibile în cutie. Doza zilnică trebuie administrată de preferinţă în timpul meselor: divizată în 2 prize la pacienţii cu vârsta sub un an; divizată în 3 prize la pacienţii cu vârsta peste un an. Începerea tratamentului cu Depakine sirop La pacienţii care au utilizat în prealabil alte medicamente antiepileptice, introducerea valproatului de sodiu trebuie să se facă progresiv, astfel încât doza optimă să fie atinsă în aproximativ două săptămâni. Ulterior, doza medicamentului administrat anterior se poate micşora treptat, în funcţie de controlul obţinut asupra afecţiunii. La pacienţii care nu au utilizat alte medicamente antiepileptice, este preferabil ca tratamentul să se înceapă cu o doză mică, iar creşterea să se facă treptat, la intervale de 2-3 zile, astfel încât doza optimă să fie atinsă în aproximativ o săptămână. Atunci când este necesar, asocierea altor medicamente antiepileptice trebuie să se facă progresiv (vezi pct. 4.5). Copii şi adolescenţi: Dintre formele farmaceutice cu administrare orală, pentru administrare la copii cu vârsta sub 11 ani este mai adecvată forma de sirop. Copii de sex feminin, adolescente şi femei cu potenţial fertil Administrarea valproatului trebuie iniţiată şi supravegheată de către un medic cu experienţă în tratamentul epilepsiei. Tratamentul trebuie iniţiat numai dacă alte terapii nu sunt eficace sau nu sunt tolerate (vezi pct. 4.4 şi 4.6), iar beneficiul şi riscul trebuie reevaluate cu atenţie în cadrul revizuirilor regulate ale tratamentului. Valproatul nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente şi la femei cu potenţial fertil, cu excepţia cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Valproatul este prescris şi eliberat din farmacie conform cu Programul de prevenire a sarcinii pentru valproat (pct. 4.3 şi 4.4). Este de preferat ca valproatul să fie prescris în monoterapie şi în doza minimă eficace, iar, dacă este posibil, într-o formă farmaceutică cu eliberare prelungită. Doza zilnică trebuie administrată divizat, în cel puţin două prize (vezi pct. 4.6).

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele valproatului asupra altor medicamente Neuroleptice, inhibitori MAO, antidepresive şi benzodiazepine Depakine sirop poate potenţa efectul altor psihotrope cum sunt neurolepticele, inhibitorii MAO, antidepresivele şi benzodiazepinele; de aceea, se recomandă monitorizarea clinică şi atunci când este necesar, trebuie ajustate dozele. Litiu Depakine sirop nu are niciun efect asupra concentraţiei plasmatice a litiului. Fenobarbital Depakine sirop creşte concentraţia plasmatică a fenobarbitalului (datorită inhibării catabolizării hepatice a fenobarbitalului) şi poate apărea sedare, în special la copii. De aceea, este recomandată monitorizarea clinică în primele 15 zile de tratament asociat, cu reducerea imediată a dozelor de fenobarbital dacă apare sedarea şi cu determinarea concentraţiei plasmatice a fenobarbitalului, dacă este cazul. Primidonă Depakine sirop determină creşterea concentraţiei plasmatice a primidonei, cu exacerbarea reacţiilor adverse determinate de aceasta (cum este sedarea); aceste semne dispar în tratamentul de lungă durată. Monitorizarea clinică este recomandată în special la începutul unei terapii asociate, iar dozele trebuie ajustate, dacă este cazul. Fenitoină Depakine sirop scade concentraţia plasmatică totală a fenitoinei. Mai mult, Depakine sirop creşte concentraţia plasmatică a formei libere a fenitoinei ceea ce face posibilă apariţia simptomelor de supradozaj (acidul valproic deplasează fenitoina de pe situs-urile de legare de proteinele plasmatice şi reduce catabolizarea hepatică a acesteia). Ca urmare, se recomandă monitorizarea clinică; dacă se determină concentraţia plasmatică a fenitoinei, trebuie evaluată forma liberă. Carbamazepină S-a raportat toxicitate clinică atunci când valproatul s-a administrat concomitent cu carbamazepină, deoarece valproatul poate potenţa efectul toxic al carbamazepinei. Se recomandă monitorizare clinică, în special la începutul tratamentului asociat şi ajustarea dozelor, dacă este cazul. Lamotrigină Depakine sirop scade metabolizarea lamotriginei şi creşte timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a lamotriginei de aproximativ două ori. Această interacţiune poate conduce la creşterea toxicităţii lamotriginei, în mod particular la erupţii cutanate grave. Prin urmare, este recomandată monitorizare clinică şi trebuie ajustate dozele (scăderea dozelor de lamotrigină), atunci când este cazul. Zidovudină Valproatul poate creşte concentraţia plasmatică a zidovudinei, ceea ce determină creşterea toxicităţii acesteia. Felbamat Acidul valproic poate scădea clearance-ul mediu al felbamatului cu până la 16%. Olanzapină 9/25

Acidul valproic poate scădea concentraţia plasmatică a olanzapinei.

10/25

Rufinamidă Acidul valproic poate conduce la o creştere a concentraţiei plasmatice a rufinamidei. Această creştere este dependentă de concentraţia acidului valproic. De aceea, se recomandă prudenţă, în special la copii, deoarece acest efect este mai mare la această grupă de pacienţi. Propofol Acidul valproic poate conduce la o concentraţie crescută a propofolului în sânge. În cazul administrării concomitente cu valproat, trebuie luată în considerare o scădere a dozei de propofol. Nimodipină La pacienţii cărora li se administrează tratament în asociere cu valproat de sodiu şi nimodipină, expunerea la nimodipină poate fi crescută cu 50%. Prin urmare, în cazul apariţiei hipotensiunii arteriale, trebuie scăzută doza de nimodipină. Depakine sirop poate potenţa efectul sedativ al alcoolului etilic. Efecte ale altor medicamente asupra valproatului Antiepilepticele cu efect inductor enzimatic (incluzând fenitoina, fenobarbitalul şi carbamazepina) scad concentraţia plasmatică a acidului valproic. Ca urmare, în cazul tratamentului asociat dozele trebuie ajustate în funcţie de răspunsul clinic şi de concentraţia plasmatică. Pe de altă parte, asocierea dintre felbamat şi valproat scade clearance-ul acidului valproic cu 22% până la 50% şi, consecutiv, creşte concentraţia plasmatică a acidului valproic. Trebuie monitorizat tratamentul cu valproat. În cazul tratamentului concomitent cu fenitoină sau fenobarbital, concentraţiile plasmatice ale metaboliţilor acidului valproic pot creşte. De aceea, pacienţii trataţi cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de hiperamoniemie. Meflochina creşte metabolizarea acidului valproic şi are efect convulsivant. Ca urmare, pot să apară convulsii în cazul tratamentului asociat. În cazul administrării concomitente de valproat şi medicamente care se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (acid acetilsalicilic) poate creşte concentraţia plasmatică de acid valproic liber. În cazul utilizării concomitente a anticoagulantelor dependente de vitamina K, este necesară monitorizarea atentă a timpului de protrombină. În cazul administrării concomitente de cimetidină sau eritromicină, concentraţiile plasmatice ale acidului valproic pot fi crescute (ca rezultat al diminuării metabolizării hepatice). În cazul administrării concomitente cu carbapenemi (cum sunt panipenem, meropenem, imipenem etc.), a fost raportată scăderea concentraţiei plasmatice a acidului valproic, conducând la scăderea cu 60-100%, după două zile, a concentraţiei plasmatice a acidului valproic, asociată uneori cu convulsii. Din cauza debutului rapid şi a gradului scăderii, trebuie evitată administrarea concomitentă de carbapenemi la pacienţii stabili sub tratamentul cu acid valproic (vezi pct. 4.4). Dacă nu poate fi evitat tratamentul cu aceste antibiotice, trebuie monitorizată atent concentraţia plasmatică a acidului valproic. Rifampicina poate să determine scăderea concentraţiei plasmatice a acidului valproic, ceea ce duce la absenţa efectului terapeutic. Ca urmare, în cazul administrării concomitente cu rifampicină, poate fi necesară ajustarea dozelor de valproat. Inhibitorii de protează, cum sunt lopinavir, ritonavir, pot scădea concentraţia plasmatică a acidului valproic atunci când se administrează concomitent.

11/25

Colestiramina poate duce la o scădere a concentraţiei plasmatice a valproatului atunci când se administrează concomitent. Medicamente care conţin estrogeni, inclusiv contraceptive hormonale care conţin estrogeni Estrogenii sunt inductori ai izoformelor de UDP-glucuronozil transferazei (UGT) implicate în glucuronidarea valproatului şi pot creşte clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scăderea concentraţiei plasmatice de valproat şi la posibila scădere a eficacităţii valproatului (vezi pct. 4.4). Trebuie să fie luată în considerare monitorizarea concentraţiei plasmatice a valproatului. Pe de altă parte, valproatul nu are efect inductor enzimatic; ca urmare, valproatul nu reduce eficacitatea medicamentelor estroprogestative la femeile cărora li se administrează contraceptive hormonale. Metamizol Metamizolul poate scădea concentrațiile serice ale valproatului atunci când etse administrat concomitent cu acesta, ceea ce poate duce la scăderea potențială a eficacității clinice a valproatului. Medicii prescriptori trebuie să monitorizeze răspunsul clinic (controlul convulsiilor sau controlul dispoziției) și să ia în considerare monitorizarea concentrațiilor serice ale valproatului, după caz. Alte interacţiuni Administrarea concomitentă de valproat şi topiramat sau acetazolamidă, a fost asociată cu encefalopatie şi/sau hiperamoniemie. Pacienţii trataţi cu aceste două medicamente trebuie monitorizaţi atent pentru apariţia semnelor şi simptomelor de encefalopatie hiperamonemică. Administrarea concomitentă de valproat şi quetiapină poate creşte riscul de neutropenie/leucopenie. De regulă, valproatul nu are efect inductor enzimatic, în consecinţă nu reduce eficacitatea medicamentelor estro-progestative la femeile care utilizează contracepţie hormonală.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina Depakine nu trebuie utilizat la copii de sex feminin, adolescente, femei aflate la vârsta fertilă şi gravide, cu excepţia cazului în care alte tratamente nu sunt eficace sau nu sunt tolerate. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului. La femeile care intenţionează să rămână gravide, trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înaintea concepţiei, să le fie schimbată terapia cu un tratament alternativ adecvat, dacă este posibil. Teratogenitate și efecte asupra dezvoltării Valproatul este contraindicat pentru tratamentul tulburării bipolare în timpul sarcinii. Valproatul este contraindicat pentru tratamentul epilepsiei în sarcină, cu excepţia situaţiei în care nu există o alternativă potrivită de tratament pentru epilepsie. Utilizarea valproatului este contraindicată la femeile cu potenţial fertil dacă nu sunt îndeplinite condiţiile programului de prevenire a sarcinii (vezi pct. 4.3 şi 4.4). La animale: a fost demonstrat efectul teratogen la şoarece, şobolan şi iepure (vezi pct. 5.3). Administrarea valproatului atât în monoterapie, cât și în politerapie care include și alte antiepileptice, este asociată frecvent cu rezultate anormale cu privire la evoluția sarcinii. Datele disponibile sugerează că politerapia antiepileptică care include valproatul poate fi asoiată cu un risc mai mare de malformații congenitale, comparativ cu monoterapia cu valproat. s-a demonstrat că valproatul traversează bariera placentară atât la speciile animale, cât și la om (vezi pct. 5.2). Malformaţii congenitale 12/25

O meta-analiză (inclusiv din registre şi studii de cohortă) a evidenţiat faptul că aproximativ 11% dintre copiii femeilor cu epilepsie, expuse la valproat administrat în monoterapie în timpul sarcinii, au avut malformaţii congenitale. Acesta este mai mare decât riscul de malformaţii majore din populaţia generală (aproximativ 2-3%).Riscul de malformații congenital la copii după expunerea in utero la politerapie antiepileptică care include valproat este mai mare decât riscul după expunerea in utero la politerapie anitepileptică care nu conține valproat. Acest risc este dependent de doză în monoterapia cu valproat, iar datele disponibile sugerează că este dependent de doză și în politerapia cu valproat. Oricum, nu poate fi stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. Datele disponibile arată o incidenţă crescută a malformaţiilor minore şi majore. Cele mai frecvente tipuri de malformaţii includ defecte de tub neural, dismorfism facial, cheilopalatoschizis, craniostenoză, malformaţii cardiace, renale şi urogenitale, malformaţii ale membrelor (inclusiv aplazie bilaterală a radiusului) şi multiple anomalii care implică diferite sisteme ale organismului. Tulburări de neurodezvoltare Datele au arătat că expunerea in utero la valproat poate avea reacţii adverse asupra dezvoltării mintale şi fizice a copiilor expuşi. Riscul de tulburări de neurodezvoltare (inclusiv acela de autism) pare să fie dependent de doză atunci când , dar din datele disponibile, nu poate fi

13/25

stabilită o doză prag, sub care nu există niciun risc. atunci când valproatul este administrat în politerapie împreună cu alte medicamente antiepileptice în timpul sarcinii, riscurile de apariție a tulburărilor de neurodezvoltare la descendenți au fost de asemenea semnificativ crescute în comparație cu cele la copiii din populația generală sau născuți din mame epileptice netratate. Perioada gestaţională exactă în care există riscul de apariţie a acestor reacţii este incertă şi nu se poate exclude posibilitatea unui risc pe întreaga durată a sarcinii. Când valproatul este administrat în monoterapie, studiile efectuate la copii preşcolari care au fost expuşi in utero la valproat au arătat că până la30-40% dintre aceştia au prezentat întârzieri ale dezvoltării timpurii, cum sunt întârzieri în vorbire şi mers, capacitate intelectuală redusă, abilităţi lingvistice deficitare (vorbire şi înţelegere) şi probleme cu memoria. Coeficientul de inteligenţă (IQ) determinat la copiii şcolari (6 ani), cu antecedente de expunere in utero la valproat, a fost în medie cu 7-10 puncte mai mic decât cel al copiilor expuşi la alte medicamente antiepileptice. Cu toate că rolul factorilor asociaţi nu poate fi exclus, există dovezi că riscul de afectare a capacităţii intelectuale la copiii expuşi la valproat poate să nu fie dependent de IQul matern. Există date limitate cu privire la rezultatele pe termen lung. Datele disponibile dintr-un studiu în cadrul populației arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc mai mare de apariţie a tulburărilor din sfera autismului (risc aproximativ de 3ori mai mare) şi a autismului infantil (risc aproximativ de 5ori mai mare), comparativ cu populaţia care nu a fost expusă din studiu. Datele disponibile dintr-un alt studiu în cadrul populației arată că la copiii expuşi in utero la valproat există un risc crescut să dezvolte deficit de atenție/tulburare hiperkinetică (ADHD) (risc aproximativ de 1,5 ori mai mare), comparativ cu populația din studiu care nu a fost expusă. Expunerea in utero la valproat poate duce, de asemenea, la afectarea auzului sau la surditate, ca urmare a malformațiilor auriculare și/sau nazale (efect secundar) și/sau la toxicitate directă asupra funcției auditive. Cazurile descriu atât surditatea unilaterală, cât și bilaterală, sau afectarea auzului. Rezultatele nu au fost raportate pentru toate cazurile. Atunci când rezultatele au fost raportate, în majoritatea cazurilor nu a existat recuperare. Dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă În ceea ce priveşte indicaţia de tratament pentru epilepsie, dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă, tratamentul cu valproat trebuie reevaluat de către un medic specialist cu experienţă în tratamentul epilepsiei, care să ia în considerare alte alternative de tratament. Trebuie depuse toate eforturile pentru ca, înainte de concepţie şi înainte de întreruperea contracepţiei să fie schimbat tratamentul cu o alternativă adecvată (vezi pct. 4.4). Dacă nu este posibilă schimbarea tratamentului, pacienta trebuie consiliată în ceea ce priveşte riscurile tratamentului cu valproat pentru făt, pentru a o ajuta să ia o decizie informată legată de planificarea familială. În cazul indicaţiilor de tratament pentru tulburare bipolară, dacă o femeie intenţionează să rămână gravidă, trebuie să se adreseze unui medic specialist cu experienţă în tratamentul tulburării bipolare, iar tratamentul cu valproat trebuie întrerupt şi dacă este nevoie schimbat cu un alt tratament înainte de concepţie şi înainte de întreruperea contracepţiei. Femei gravide Utilizarea valproatului ca tratament pentru tulburarea bipolară este contraindicată în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care nu există o alternativă adecvată de tratament (vezi pct. 4.3 şi 4.4). Dacă o femeie care utilizează valproat ramâne gravidă, trebuie îndrumată imediat către un medic specialist care să aibă în vedere opţiuni alternative de tratament. În timpul sarcinii, convulsiile tonicoclonice materne şi statusul epileptic asociat cu hipoxie pot avea un risc deosebit de deces pentru mamă şi pentru făt. 14/25

Dacă, în ciuda riscurilor asociate cu utilizarea valproatului în sarcină şi după o analiză atentă a variantelor alternative de tratament, în situaţii excepţionale, o femeie gravidă trebuie să utilizeze valproat ca tratament pentru epilepsie, se recomandă ca:

15/25

• să se utilizeze doza minimă eficace, iar doza zilnică să fie divizată în câteva prize mai mici, care să fie administrate pe parcursul zilei. Este de preferat utilizarea unei forme farmaceutice cu eliberare prelungită, în detrimentul altor forme farmaceutice, pentru a evita atingerea unor concentraţii plasmatice mari (vezi pct. 4.2). Pacientele a căror sarcină a fost expusă la valproat şi partenerii lor trebuie trimişi la un medic specialist în genetică medicală pentru evaluare şi consiliere în ceea ce priveşte sarcina expusă. Trebuie efectuată monitorizare prenatală specializată pentru detectarea posibilei apariţii a defectelor de tub neural sau a altor malformaţii. Administrarea suplimentelor de folat înainte de sarcină poate scădea riscul de apariţie a defectelor de tub neural, care pot apărea în toate sarcinile. Cu toate acestea, dovezile disponibile nu arată că folatul previne defectele congenitale sau malformaţiile cauzate de expunerea la valproat. Femei cu potenţial fertil Medicamente care conţin estrogeni Medicamentele care conţin estrogeni, inclusiv contraceptivele hormonale, pot creşte clearance-ul valproatului, ceea ce ar duce la scăderea concentraţiei plasmatice de valproat şi la posibila scădere a eficacităţii valproatului (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Riscul pentru nou-născut -

Au fost raportate foarte rar cazuri de sindrom hemoragic la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii. Acest sindrom hemoragic este corelat cu trombocitopenie, hipofibrinogenemie şi/sau cu scădere a valorilor altor factori ai coagulării. De asemenea, a fost raportată afibrinogenemie, care poate fi letală. Cu toate acestea, acest sindrom trebuie diferenţiat de scăderea factorilor coagulării dependenţi de vitamina K, indusă de fenobarbital şi inductorii enzimatici. Prin urmare, la nou-născuţi trebuie investigate numărul trombocitelor, fibrinogenemia, coagulograma şi factorii coagulării. Au fost raportate cazuri de hipoglicemie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul trimestrului al treilea de sarcină. Au fost raportate cazuri de hipotiroidie la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul sarcinii. Poate apărea sindrom de sevraj (cu manifestări cum sunt, în special, agitaţie, iritabilitate, hiperexcitabilitate, nervozitate, hiperkinezie, tulburări ale tonusului, tremor, convulsii şi tulburări de hrănire) la nou-născuţii ale căror mame au utilizat valproat în timpul ultimului trimestru de sarcină.

Alăptarea La om, valproatul se excretă în lapte, în care atinge o concentraţie cuprinsă între 1% şi 10% din concentraţia plasmatică maternă. Au fost evidenţiate tulburări hematologice la nou-născuţii/sugarii alăptaţi de femei tratate (vezi pct. 4.8). Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe temporar/opri tratamentul cu Depakine având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie. Fertilitatea La femeile care utilizează valproat s-a raportat apariţia amenoreei, ovarelor polichistice şi creşterea concentraţiilor plasmatice de testosteron (vezi pct. 4.8). De asemenea, administrarea valproatului poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 4.8). Disfuncțiile fertilității sunt, în unele cazuri, reversibile la cel puțin 3 luni după întreruperea tratamentului. Un număr limitat de rapoarte de caz sugerează că o reducere a dozei puternice poate îmbunătății funcția fertilității. Cu toate acestea, în alte cazuri, reversibilitatea infertilității masculine nu a fost cunoscută.