Fișă tehnică · Certican 0,75 mg, comprimate

Doze şi mod de administrare Tratamentul cu Certican trebuie început şi continuat doar de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor ulterior transplantului de organ şi care au acces la monitorizarea concentraţiilor sanguine totale de everolimus. Regim de dozare Populația generală țintă Adulţi Transplant renal şi cardiac Pentru populaţia generală de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal şi cardiac se recomandă o schemă terapeutică iniţială cu doza de 0,75 mg everolimus, administrată de două ori pe zi, cât mai curând posibil după transplant. Transplant hepatic

La pacienţii la care s-a efectuat transplant hepatic, se recomandă o doză de 1 mg, administrată de două ori pe zi, tratamentul fiind iniţiat la aproximativ 4 săptămâni de la transplant. Grupe speciale de pacienţi Pacienţi aparţinând rasei negre Incidenţa episoadelor de rejet acut, confirmat prin biopsie, a fost semnificativ mai mare la pacienţii aparţinând rasei negre cu transplant renal, comparativ cu ceilalţi pacienţi. Există date limitate care indică faptul că pacienţii aparţinând rasei negre pot necesita o doză de Certican mai mare pentru a atinge o eficacitate observată la ceilalţi pacienţi (vezi pct. 5.2). În prezent, datele privind eficacitatea şi siguranţa sunt destul de limitate pentru a permite recomandări specifice pentru utilizarea everolimus la pacienţii aparţinând rasei negre. Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani) Nu sunt disponibile date adecvate privind utilizarea Certican la pacienţii copii şi adolescenţi în susținerea utilizării acestuia la această categorie de vârstă. Cu toate acestea, există informații limitate privind utilizarea la pacienții copii și adolescenți cu transplant renal și hepatic, însă nu se poate face nicio recomandare de dozaj (vezi pct. 5.2). Pacienți vârstnici (≥ 65 ani) Experienţa clinică la pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani este limitată. Deşi datele sunt limitate, nu există diferenţe aparente în farmacocinetica everolimusului la pacienţii cu vârsta ≥ 65-70 de ani, comparativ cu pacienții adulți mai tineri (vezi pct.5.2). Pacienţii cu insuficienţă renală Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică La pacienţii cu insuficienţă hepatică, concentraţiile minime de everolimus din sângele total (C0) trebuie atent monitorizate. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa ChildPugh A) doza trebuie redusă la două treimi din doza normală, la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa Child-Pugh B) doza trebuie redusă la aproximativ jumătate din doza normală. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Clasa Child Pugh C) doza trebuie redusă la cel puțin jumătate din doza normală. Ajustarea ulterioară a dozei trebuie să aibă la bază monitorizarea terapeutică a medicamentului (vezi pct. 5.2). Mod de administrare Certican este numai pentru administrare orală. Doza zilnică de Certican trebuie întotdeauna administrată oral, în două prize, în mod constant, fie cu alimente, fie fără alimente (vezi pct. 5.2) şi în acelaşi moment cu administrarea de ciclosporină sub formă de microemulsie sau tacrolimus (vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului). Pacienții care administrează Certican pot necesita ajustarea dozelor, pe baza nivelurilor atinse în sânge, tolerabilitate, răspunsul individual, modificarea medicației administrate concomitent și situația clinică. Ajustarea dozei poate fi efectuată la intervale de 4-5 zile (vezi Monitorizarea terapeutică a medicamentului). Comprimatele de Certican trebuie înghiţite întregi, cu un pahar cu apă şi nu trebuie sfărâmate înainte de utilizare. Pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele întregi, este, de asemenea, disponibil Certican comprimate pentru dispersie orală. Monitorizarea terapeutică a medicamentului Certican are un indice terapeutic îngust, care poate necesita ajustarea dozei, pentru a menține 2

răspunsul terapeutic. Se recomandă monitorizarea regulată a concentraţiilor terapeutice de everolimus din sângele total. Având la bază evaluarea expunere-eficacitate şi evaluarea expunere-siguranţă, s-a descoperit că pacienţii la care concentraţiile de everolimus înainte de administrarea dozei următoare ating valori minime de (C0) ≥ 3,0 ng/ml în sângele total au o incidenţă mai mică a rejetului acut confirmat prin biopsie în caz de transplant renal, cardiac şi hepatic, comparativ cu pacienţii ale căror concentraţii sanguine înainte de administrarea dozei următoare sunt (C0) < 3,0 ng/ml. Limita superioară a intervalului terapeutic se recomandă a fi de 8 ng/ml. O expunere de peste 12 ng/ml nu a fost studiată. Intervalele recomandate pentru concentraţiile sanguine de everolimus au fost determinate prin metoda cromatografică. Este deosebit de importantă monitorizarea concentraţiilor sanguine de everolimus la pacienţii cu insuficienţă hepatică pe parcursul administrării concomitente de inhibitori şi inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4, atunci când se schimbă forma farmaceutică de ciclosporină utilizată în asociere şi/sau dacă dozele de ciclosporină sunt scăzute marcat (vezi pct. 4.5). Concentraţiile de everolimus pot fi scăzute uşor după administrarea comprimatelor pentru dispersie orală. În mod optim, ajustările dozei de Certican trebuie să aibă la bază valorile concentraţiilor sanguine minime C0 înainte de administrarea dozei următoare, obţinute la mai mult de 4-5 zile după modificarea anterioară a dozei. Deoarece există o interacţiune între ciclosporină şi everolimus, concentraţiile de everolimus pot să scadă în cazul unei expuneri marcat scăzute la ciclosporină (adică, C0 < 50 ng/ml). Doze de ciclosporină recomandate în transplantul renal Certican nu trebuie utilizat timp îndelungat în asociere cu doze maxime de ciclosporină. La pacienţii cu transplant renal trataţi cu Certican, scăderea expunerii la ciclosporină ameliorează funcţia renală. Pe baza experienţei din studiul A2309, scăderea expunerii la ciclosporină trebuie începută imediat după transplant, avându-se în vedere următoarele intervale recomandate de concentraţii sanguine totale: Tabelul 1 Transplant renal: intervale recomandate de concentraţii minime de ciclosporină în sângele total Valoarea-ţintă C0 ciclosporină (ng/ml) Grupurile cărora li s-a administrat Certican

Luna 1

Lunile 2-3

Lunile 4-5

Lunile 6-12

100-200

75-150

50-100

25-50

(Concentrațiile măsurate sunt indicate la pct. 5.1). Înainte de reducerea dozei de ciclosporină, trebuie asigurate concentraţii minime sanguine totale (C0) de everolimus la starea de echilibru egale sau mai mari cu valoarea de 3 ng/ml. Datele privind administrarea Certican în tratamentul de întreţinere, în cazul în care concentraţiile plasmatice minime de ciclosporină, înainte de administrarea dozei următoare sunt sub 50 ng/ml sau atunci când valorile C2 sunt sub 350 ng/ml, sunt limitate. În cazul în care pacientul nu poate tolera scăderea expunerii la ciclosporină, continuarea utilizării Certican trebuie reconsiderată. Doze de ciclosporină recomandate în transplantul cardiac La pacienţii cu transplant cardiac aflaţi în tratament de întreţinere trebuie să se reducă doza de ciclosporină, în funcţie de tolerabilitate, începând cu o lună după transplant, pentru a ameliora 3

funcţia renală. În cazul în care deteriorarea funcţiei renale este progresivă sau dacă valoarea calculată a clearance-ului creatininei este < 60 ml/min, trebuie ajustată schema de tratament. În cazul pacienţilor cu transplant cardiac, doza de ciclosporina poate fi stabilită pe baza experienței din studiul 2411 și confirmată în studiul 2310 în care Certican a fost administrat cu ciclosporină cu reducerea recomandată a concentrațiilor minime țintă (C0) după cum urmează: Tabelul 2 Transplant cardiac: intervale recomandate de concentraţii minime de ciclosporină în sângele total Valoarea-ţintă C0 ciclosporină (ng/ml) Grupurile cărora li s-a administrat Certican

Luna 1

Luna2

Lunile 3-4

Lunile 5-6

Lunile 7-12

200-350

150-250

100-200

75-150

50-100

(Concentrațiile măsurate sunt indicate la pct. 5.1). Anterior reducerii dozei de ciclosporină trebuie să se asigure o concentraţie sanguină minimă totală pentru everolimus la starea de echilibru egală sau mai mare de 3 ng/ml. În transplantul cardiac, există date limitate privind administrarea de Certican în caz de reducere a concentrațiilor minime ale ciclosporinei (C0) de la 50 la 100 ng/ml după 12 luni. Dacă pacientul nu poate tolera reducerea expunerii la ciclosporină, continuarea utilizării Certican trebuie reconsiderată. Recomandare privind doza de tacrolimus în transplantul hepatic Pacienţilor cu transplant hepatic trebuie să li se reducă expunerea la tacrolimus, pentru a reduce la minim toxicitatea renală indusă de calcineurină. Doza de tacrolimus trebuie redusă începând cu aproximativ 3 săptămâni de la iniţierea administrării schemei terapeutice în asociere cu Certican, pe baza concentraţiilor minime ţintă de tacrolimus din sângele total (C0) de 3-5 ng/ml. Certican nu a fost evaluat în asociere cu o doză maximă de tacrolimus în studiile clinice controlate.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Everolimus este metabolizat în principal la nivel hepatic şi într-o oarecare măsură, la nivelul peretelui intestinal de către izoenzima CYP3A4. De asemenea, este un substrat al glicoproteinei-P (PgP), pompă de transport care serveşte la excreţia a numeroase medicamente. De aceea, absorbţia şi eliminarea consecutivă a everolimusului absorbit sistemic poate fi influenţată de medicamentele care influenţează acţiunea izoenzimei CYP3A4 şi/sau a glicoproteinei-P. Interacțiuni observate, care rezultă în utilizare concomitentă nerecomandată Rifampicină (inductor al CYP3A4) Pre-tratarea subiecților sănătoși cu doze repetate de rifampicină urmate de o singură doză de Certican a crescut clearance-ul everolimusului de aproape 3 ori, scăzând Cmax cu 58% și ASC cu 63%. Nu se recomandă administrarea concomitentă cu rifampicină (vezi pct. 4.4). Ketoconazol (inhibitor al CYP3A4) Pre-tratarea subiecților sănătoși cu ketoconazol în doze repetate, urmate de o singură doză de Certican a crescut Cmax a everolimusului de 3,9 ori și ASC de 15,0 ori (vezi pct. 4.4). Interacțiuni anticipate, care rezultă în utilizare concomitentă nerecomandată Inductori puternici ai CYP3A4 7

Nu se recomandă tratamentul concomitent cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifabutină, sunătoare (Hypericum perforatum), anticonvulsivante precum carbamazepină, fenitoină) (vezi pct. 4.4). Inhibitori puternici ai CYP3A4 Administrarea concomitentă cu inhibitori și/sau inductori puternici ai CYP3A4 nu este recomandată (de ex., itraconazol, voriconazol, claritromicină, telitromicină, ritonavir) (vezi pct. 4.4). Interacțiuni observate care trebuie luate în considerare Interacțiuni, care afectează utilizarea Certican Ciclosporina (inhibitor CYP3A4/PgP) Biodisponibilitatea everolimusului a crescut în mod semnificativ la utilizarea concomitentă cu ciclosporina. Într-un studiu cu doză unică, efectuat la voluntari sănătoși, ciclosporina sub formă de microemulsie a crescut ASC al everolimusului cu 168% (interval 46-365 %) și Cmax cu 82% (interval 25-158%), comparativ cu indicii respectivi la administrarea everolimusului în monoterapie. La schimbarea dozei de ciclosporină poate fi necesara ajustarea dozei de everolimus (vezi pct. 4.2). Eritromicină (inhibitor al CYP3A4) La voluntarii sănătoși, tratați anterior cu doze repetate de eritromicină, la administrarea ulterioară a unei dozei de Certican s-a observat creșterea Cmax al everolimus de 2,0 ori și ASC de 4,4 ori. Verapamil (inhibitor al CYP3A4) La voluntarii sănătoși, care au fost pre-tratați cu doze repetate de verapamil, la administrarea ulterioară a unei dozei de Certican s-a observat creșterea Cmax de 2,3 ori și ASC 3,5 ori. Interacțiuni care afectează utilizarea altor medicamente Ciclosporina (inhibitor CYP3A4/PgP) Semnificația clinică a efectului Certican asupra farmacocineticii ciclosporinei a fost minimă la pacienți după transplantul renal sau cardiac, care au administrat ciclosporina sub formă de microemulsie. Octreotidă Administrarea concomitentă de everolimus cu octreotidă cu eliberare prelungită a determinat o creștere a Cmin cu un raport de medie geometrică (everolimus/placebo) de 1,47 ori. Atorvastatină (substrat al CYP3A4) și pravastatină (substrat PgP) Administrarea concomitentă de doze unice de Certican, fie cu atorvastatină fie cu pravastatină la voluntarii sănătoşi nu a influenţat farmacocinetica plasmatică a atorvastatinei, pravastatinei sau a everolimusului şi nici activitatea biologică totală a HMG-CoA reductazei într-o proporţie relevantă clinic. Cu toate acestea, aceste rezultate nu pot fi extrapolate la alți inhibitori de HMG-reductaza. Pacienții trebuie monitorizați pentru dezvoltarea rabdomiolizei și altor reacții adverse, cum sunt descrise în informațiile de prescriere pentru inhibitorii de HMG–reductază. Midazolam (substrat CYP3A4A) Într-un studiu de interacțiune încrucișat, care a constat din două perioade cu o secvență fixă, 25 subiecți sănătoși au administrat o singură doză de midazolam 4 mg peroral în perioada 1. În perioada 2, au administrat o doză de everolimus 10 mg o dată pe zi timp de 5 zile și o singură doză de midazolam 4 mg concomitent cu ultima doză de everolimus. Cmax a midazolamului a crescut de 1,25 ori (90% IÎ, 1,14 - 1,37) și ASC a crescut de 1,30 ori (1,22-1,39). Timpul de înjumătățire al 8

midazolamului a rămas neschimbat. Acest studiu a stabilit ca everolimus este un inhibitor slab al CYP3A4. Interacțiuni anticipate care trebuie luate în considerare Interacțiuni care afectează utilizarea Certican Inductori moderați ai CYP3A4 Inductorii moderați ai CYP3A4 pot crește metabolizarea everolimus și reduce concentrația de everolimus în sânge (de exemplu, fenobarbitalul, efavirenz, nevirapină). Inhibitori moderați ai CYP3A4 Inhibitorii moderați ai CYP3A4 și PgP pot crește nivelurile plasmatice ale everolimus, de exemplu, antifungice: fluconazol; blocante ale canalelor de calciu: nicardipină, diltiazem; inhibitori de protează: nelfinavir, indinavir, amprenavir. Inhibitori ai PgP Inhibitorii PgP pot reduce efluxul de everolimus din celulele intestinale și crește concentrația de everolimus în sânge. Substraturi ale CYP3A4 și CYP2D6 In vitro, everolimus a fost un inhibitor competitiv al CYP3A4 și CYP2D6, cu potential de crestere a concentratiilor de medicamente care sunt metabolizate de către aceste enzime. Astfel, se recomandă prudență în cazul administrării concomitente de everolimus cu substraturi ale CYP3A4 și CYP2D6, care au un indice terapeutic îngust. Toate studiile de interacțiune au fost efectuate in vivo, fără administrare concomitentă de ciclosporină. Vaccinarea Imunosupresivele pot afecta răspunsul la vaccinare, de aceea vaccinarea efectuată pe fondal de terapie cu Certican poate fi mai puțin eficace. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii. Interacțiuni cu alimente și băuturi Grapefruit Grapefruitul și sucul de grapefruit afectează activitatea citocromului P450 și PgR, astfel încât utilizarea lor concomitentă ar trebui să fie evitată.

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Sarcina Rezumatul profilului de risc Nu există date adecvate privind utilizarea Certican la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv embrio- și fetotoxicitate. Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Certican nu trebuie administrat femeilor gravide, decât dacă beneficiul scontat pentru mamă depăşeşte posibilul risc pentru făt. Date din studiile pe animale La șobolani, everolimus a traversat bariera placentarăă și a fost toxic pentru produsul de concepție. Everolimus a cauzat embrio-/fetotoxicitate, care s-a manifestat prin mortalitate, greutate fetală redusă și incidență crescută a variațiilor și malformațiilor scheletice la expuneri sistemice mai mici decât expunerea terapeutică țintă la om. La iepuri, embriotoxicitatea a fost evidentă prin creșterea resorbțiilor târzii la expuneri sistemice similare celor observate la om.

Alăptarea Nu se cunoaşte dacă everolimus este transferat în laptele matern, însă în studiile efectuate la animale, everolimus şi/sau metaboliţii săi au trecut în laptele femelelor de şobolani lactante. De aceea, femeile care utilizează Certican, nu trebuie să alăpteze. Fertilitatea Contracepție Femeile cu potențial fertil trebuie sfătuite să utilizeze metode contraceptive cu eficiență înaltă (metode care au ca rezultat o rată de sarcină mai mică de 1%) în timpul utilizării Certican și până la 8 săptămâni după finisarea tratamentului. Infertilitate Există raportări în literatura de specialitate privind azoospermia şi oligospermia reversibile la pacienţi trataţi cu inhibitori mTOR (vezi pct. 4.4 şi 5.3).