Fișă tehnică · Atsat 20 mg, comprimate filmate

Doze şi mod de administrare Înainte de administrarea Atsat, pacientul trebuie să urmeze un regim alimentar standard de scădere a concentraţiilor plasmatice ale colesterolului, regim alimentar care trebuie continuată în timpul tratamentului cu Atsat. Doza trebuie individualizată în funcţie de nivelurile iniţiale ale concentraţiilor plasmatice ale LDLcolesterolului, de obiectivul terapiei şi de răspunsul pacientului. Doza iniţială uzuală este de 10 mg atorvastatină o dată pe zi. Ajustarea dozei trebuie efectuată la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Doza maximă este de 80 mg atorvastatină o dată pe zi.

Hipercolesterolemie primară şi hiperlipidemie combinată (mixtă) Majoritatea pacienţilor sunt controlaţi terapeutic cu Atsat 10 mg administrată o dată pe zi. Un răspuns terapeutic este vizibil în decurs de 2 săptămâni, iar răspunsul terapeutic maxim este atins, de obicei, în decurs de 4 săptămâni. Efectul se menţine în timpul terapiei cronice. Hipercolesterolemie familială heterozigotă Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu Atsat 10 mg în fiecare zi. Dozele trebuie individualizate şi ajustate la fiecare 4 săptămâni până la 40 mg pe zi. Ulterior, fie doza poate fi crescută până la maximum 80 mg pe zi, sau un sechestrant de acid biliar poate fi combinat cu 40 mg atorvastatină o dată pe zi. Hipercolesterolemie familială homozigotă Sunt disponibile doar date limitate (vezi pct. 5.1). Doza de atorvastatină la pacienţii cu hipercolesterolemie familială homozigotă este de 10 până la 80 mg pe zi (vezi pct. 5.1). La aceşti pacienţi, atorvastatina trebuie administrată ca terapie adjuvantă la alte tratamente hipolipemiante (de exemplu, afereza LDL) sau dacă aceste tratamente nu sunt disponibile. Prevenţia afecţiunilor cardiovasculare În cadrul studiilor de prevenţie primară, doza administrată a fost de 10 mg/zi. Pentru a obţine valori ale concentraţiilor plasmatice ale LDL-colesterolului în conformitate cu recomandările ghidurilor clinice curente, pot fi necesare doze mai mari. Insuficienţă renală Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct. 4.4). Insuficienţă hepatică Atorvastatin trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Atorvastatin este contraindicat la pacienţii cu boli hepatice active (vezi pct. 4.3). Administrarea concomitentă cu alte medicamente La pacienţii care administrează medicamente antivirale pentru hepatita cu virus C elbasvir/grazoprevir sau letermovir pentru profilaxia infecţiei cu citomegalovirus concomitent cu atorvastatină, doza de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg/zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Vârstnici La pacienţii cu vârsta peste 70 de ani, eficacitatea şi siguranţa în cazul utilizării dozelor recomandate sunt similare cu cele observate la populaţia generală. Pacienți pediatrici Hipercolesterolemie Utilizarea la copii şi adolescenţi trebuie efectuată numai de către medici cu experienţă în tratarea hiperlipidemiei la copii şi adolescenţi, iar pacienţii trebuie re-evaluaţi în mod periodic pentru a se aprecia progresul. Pentru pacienţii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă și vârsta de 10 ani şi peste, doza inţială recomandată de atorvastatină este de 10 mg pe zi (vezi pct. 5.1). Doza poate fi crescută până la 80

mg pe zi, în funcţie de răspuns şi tolerabilitate. Dozele trebuie individualizate în concordanţă cu scopul recomandat al tratamentului. Ajustările dozei trebuie efectuate la intervale de 4 săptămâni sau mai mult. Creșterea dozei la 80 mg pe zi este susţinută de datele din studiile clinice la adulţi și de date clinice limitate din studiile la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă (vezi pct. 4.8 și 5.1). Sunt disponibile date limitate cu privire la siguranţa și eficacitatea la copii cu hipercolesterolemie familială heterozigotă cu vârsta între 6 şi 10 ani rezultate din studiile deschise. Atorvastatina nu este indicată în tratamentul pacienţilor cu vârsta sub 10 ani. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se pot fi făcute recomandări cu privire la doze. Pentru această grupă de vârstă pot fi mai adecvate alte forme farmaceutice/concentraţii. Mod de administrare Atsat se administrează pe cale orală. Fiecare doză zilnică de atorvastatină se administrează nefracţionată şi poate fi utilizată în orice moment al zilei, cu sau fără alimente.

Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra atorvastatinei Atorvastatina este metabolizată prin intermediul citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi este substrat al proteinelor hepatice de transport, polipeptidului de transport al anionilor organici 1B1 (OATP1B1) și transportorului 1B3 (OATP1B3). Metaboliții atorvastatinei sunt substraturi ale OATP1B1. Atorvastatina este de asemenea identificată ca substrat al transportorilor de eflux al glicoproteinei P (P-gp) și al proteinei de rezistență la cancerul mamar (BCRP), care pot limita absorbția intestinală și clearance-ul biliar al atorvastatinei (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inhibitori ai CYP3A4 sau ai proteinelor de transport poate determina creşterea concentraţiei plasmatice a atorvastatinei şi un risc crescut de miopatie. De asemenea, acest risc poate fi crescut în cazul administrării concomitente de atorvastatină şi alte medicamente care au un potenţial de a induce miopatie, cum sunt derivaţi ai acidului fibric şi ezetimibă (vezi pct. 4.3 și 4.4). Inhibitori ai CYP3A4 S-a demonstrat că inhibitorii potenţi ai CYP3A4 determină concentraţii plasmatice crescute de atorvastatină (vezi Tabelul 1 şi informaţii specifice de mai jos). Dacă este posibil, trebuie evitată administrarea concomitentă de inhibitori potenţi ai CYP3A4 (de exemplu, ciclosporină, telitromicină, claritromicină, delavirdin, stiripentol, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, posaconazol, unele antivirale utilizate pentru tratamentul hepatitei cu virus C (VHC) (de exemplu elbasvir/grazoprevir) şi inhibitorii de protează HIV, incluzând ritonavir, lopinavir, atazanavir, indinavir, darunavir, etc). În cazul în care administrarea concomitentă a acestor medicamente cu atorvastatină nu poate fi evitată, trebuie luate în considerare utilizarea unor doze iniţiale şi doze maxime de atorvastatină mai mici şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi Tabelul 1). Inhibitorii moderaţi ai CYP3A4 (de exemplu, eritromicină, diltiazem, verapamil şi fluconazol) pot determina creşterea concentraţiei plasmatice de atorvastatină (vezi Tabelul 1). S-a observat un risc crescut de miopatie la utilizarea eritromicinei în asociere cu statine. Nu au fost efectuate studii de interacţiune care să evalueze efectul amiodaronei sau al verapamilului asupra atorvastatinei. Atât amiodarona cât şi verapamilul sunt cunoscute pentru efectul inhibitor asupra activităţii CYP3A4, iar administrarea concomitentă cu atorvastatină poate determina o creştere a expunerii la atorvastatină.

Ca urmare, la administrarea concomitentă cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, trebuie luată în considerare o doză maximă mai mică de atorvastatină şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a pacientului. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată după iniţiere sau după ajustarea dozei de inhibitor. Inductori ai CYP3A4 Administrarea concomitentă de atorvastatină cu inductori ai citocromului P450 3A (de exemplu, efavirenz, rifampicină, sunătoare) poate duce la scăderi variabile ale concentraţiei plasmatice de atorvastatină. Din cauza mecanismului de interacţiune dual al rifampicinei (inductor al citocrom P450 3A şi inhibitor al transportorului de captare hepatocitar OATP1B1), se recomandă administrarea simultană a atorvastatinei şi rifampicinei, deoarece întârzierea utilizării atorvastatinei după administrarea rifampicinei a fost asociată cu o reducere semnificativă a concentraţiei plasmatice a atorvastatinei. Totuși, efectul rifampicinei asupra concentraţiei de atorvastatină în hepatocite este necunoscut iar dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie cu privire la eficacitate. Inhibitori de transport Inhibitorii proteinelor de transport pot determina creşterea expunerii sistemice la atorvastatină. Ciclosporina și letermovirul sunt ambii inhibitori ai transportorilor implicați în eliminarea atorvastatinei, adică OATP1B1/1B3, P-gp și BCRP, ducând la o expunere sistemică crescută la atorvastatină (vezi Tabelul 1). Efectul inhibării transportorilor hepatocitari de captare asupra expunerii la atorvastatină în hepatocite este necunoscut. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă reducerea dozei şi monitorizarea clinică cu privire la eficacitate (vezi Tabelul 1). Nu se recomandă utilizarea atorvastatinei la pacienţii care iau letermovir administrat concomitent cu ciclosporină (vezi pct. 4.4). Gemfibrozil/derivaţi ai acidului fibric Utilizarea fibraţilor în monoterapie este asociată ocazional cu evenimente musculare, incluzând rabdomioliză. Riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de derivaţi ai acidului fibric și atorvastatina. Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, trebuie utilizată cea mai mică doză de atorvastatină necesară pentru atingerea obiectivului terapeutic şi se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi (vezi pct. 4.4). Ezetimibă Utilizarea ezetimibei în monoterapie este asociată cu evenimente musculare incluzând rabdomioliză. Ca urmare, riscul apariţiei acestor evenimente poate fi crescut în cazul utilizării concomitente de ezetimibă cu atorvastatină. Se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Colestipol Concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi au fost mai mici (raportul concentraţiei de atorvastatină: 0,74) în cazul utilizării concomitente de colestipol cu atorvastatină. Cu toate acestea, efectele hipolipemiante au fost mai mari la administrarea concomitentă de colestipol şi atorvastatină, comparativ cu administrarea în monoterapie a fiecărui medicament. Acid fusidic Riscul de miopatie, inclusiv rabdomioliză, poate creşte odată cu administrarea concomitentă de acid fusidic sub formă sistemică şi statine. Mecanismul acestei interacţiuni (fie farmacodinamică, fie farmacocinetică sau ambele) este încă necunoscut. S-au raportat cazuri de rabdomioliză (inclusiv decese) la pacienţii care au primit această combinaţie.

Dacă este necesară utilizarea sistemică a acidului fusidic, administrarea atorvastatinei trebuie întreruptă pe întreaga perioadă de utilizare a acidului fusidic (vezi pct. 4.4). Colchicină Cu toate că nu au fost realizate studii referitoare la interacţiunea dintre atorvastatină şi colchicină, au fost raportate cazuri de miopatie după administrarea concomitentă de atorvastatină şi colchicină; astfel încât prescrierea atorvastatinei împreună cu colchicina trebuie făcută cu precauţie. Efectul atorvastatinei asupra medicamentelor administrate concomitent Digoxină La administrarea concomitentă de doze repetate de digoxină şi 10 mg atorvastatină, concentraţia plasmatică la starea de echilibru a digoxinei a avut o uşoară creştere. Pacienţii trataţi cu digoxină trebuie monitorizaţi corespunzător. Contraceptive orale Administrarea concomitentă a atorvastatinei cu contraceptive orale a determinat creşterea concentraţiei plasmatice de noretindronă şi etinilestradiol. Warfarina Într-un studiu clinic efectuat la pacienţi care urmează un tratament cronic cu warfarină, administrarea concomitentă de atorvastatină, în doză de 80 mg pe zi, cu warfarină, a determinat o scădere uşoară, de aproximativ 1,7 secunde, a timpului de protrombină pe parcursul primelor 4 zile de tratament, cu revenire la valorile normale în decurs de 15 zile de tratament cu atorvastatină. Cu toate că au fost raportate doar cazuri foarte rare de interacţiuni semnificative clinic cu anticoagulante, la pacienţii care urmează tratment cu anticoagulante cumarinice, timpul de protrombină trebuie determinat înainte de începerea administrării de atorvastatină şi apoi în mod frecvent în perioada de început a tratamentului, pentru a asigura faptul că nu apar modificări semnificative ale timpului de protrombină. După atingerea unui timp de protrombină stabil, monitorizarea timpului de protrombină poate fi realizată la intervalele de timp recomandate în mod obişnuit la pacienţii trataţi cu anticoagulante cumarinice. Dacă se modifică doza de atorvastatină sau se întrerupe tratamentul, trebuie repetată aceeaşi procedură. La pacienţii care nu utilizează anticoagulante, tratamentul cu atorvastatină nu a fost asociat cu sângerări sau modificări ale timpului cu protrombină. Populație pediatrică Studii de interacţiune medicamentoasă au fost realizate doar la adulţi. Nu se cunoaşte extinderea interacţiunilor la copii şi adolescenţi. Interacţiunile menţionate mai sus pentru adulţi şi atenţionările de la pct. 4.4 trebuie luate în considerare la copii şi adolescenţi. Interacţiuni medicamentoase Tabelul 1: Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra farmacocineticii atorvastatinei Medicamentul administrat Atorvastatină concomitent şi schema Doză (mg) Raport de Recomandări Clinice# & terapeutică ASC Glecaprevir 400 mg o dată 10 mg o dată pe zi 8,3 Administrarea concomitentă cu pe zi/ Pibrentasvir 120 mg o timp de 7 zile medicamente care conţin dată pe zi, 7 zile glecaprevir sau pibrentasvir este contraindicată (vezi pct. 4.3). Tipranavir 500 mg de două 40 mg în ziua 1, 9,4 În cazurile în care ori pe zi/ Ritonavir 200 mg 10 mg în ziua 20 administrarea concomitentă cu

de două ori pe zi, 8 zile (zilele 14 -21) Telaprevir 750 mg la 8 ore, 20 mg, doză unică 10 zile Ciclosporină 5,2 mg/kg şi zi, 10 mg o dată pe doză stabilă zi, timp de 28 de zile Lopinavir 400 mg de două 20 mg o dată pe ori pe zi/Ritonavir 100 mg zi, timp de 4 zile de două ori pe zi, 14 zile Claritromicină 500 mg de 80 mg o dată pe două ori pe zi, 9 zile zi, timp de 8 zile

Saquinavir 400 mg de două ori pe zi/Ritonavir (300 mg de două ori pe zi de la zilele 5-7, doză crescută până la 400 mg de două ori pe zi în ziua 8), zilele 4-18, 30 minute după administrarea de atorvastatină Darunavir 300 mg de două ori pe zi/ Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 9 zile Itraconazol 200 mg o dată pe zi, 4 zile Fosamprenavir 700 mg de două ori pe zi/Ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile Fosamprenavir 1400 mg de două ori pe zi, 14 zile Elbasvir 50 mg o dată pe zi/Grazoprevir 200 mg o dată pe zi, 13 zile

40 mg o dată pe zi, timp de 4 zile

7,9 8,7

5,9

4,5

atorvastatină este necesară, a nu se depăşi doza de 10 mg atorvastină pe zi. Se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi.

În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 20 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi.

3,9

10 mg o dată pe zi, timp de 4 zile

3,4

40 mg, doză unică

3,3

10 mg o dată pe zi, timp de 4 zile

2,5

10 mg o dată pe zi, timp de 4 zile 10 mg doză unică

2,3 1,95

În cazurile în care administrarea concomitentă cu atorvastatină este necesară, se recomandă utilizarea unor doze de atorvastatină de întreţinere mai mici. La doze care depăşesc 40 mg atorvastatină, se recomandă monitorizarea clinică acestor pacienţi.

Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin elbasvir sau grazoprevir. Doza de atorvastatină nu trebuie să depășească o doză zilnică de 20 mg în timpul administrării concomitente cu produse care conțin letermovir.

Letermovir 480 mg o dată pe 20 mg doză unică zi, 10 zile

3,29

Nelfinavir 1250 mg de două 10 mg o dată pe ori pe zi, 14 zile zi, timp de 28 zile Suc de grepfrut, 240 ml o 40 mg, doză unică dată pe zi*

1,74

Fără recomandări specifice.

1,37

Nu este recomandată administrarea concomitentă de cantităţi mari de suc de grepfrut şi atorvastatină.

Diltiazem 240 mg o dată pe 40 mg, doză unică zi, 28 de zile

1,51

Eritromicină 500 mg de 10 mg, doză unică patru ori pe zi, 7 zile

1,33

Amlodipină 10 mg, doză 80 mg, doză unică unică Cimetidină 300 mg de patru 10 mg o dată pe ori pe zi, 2 săptămâni zi, timp de 2 săptămâni Colestipol 10 g de două ori 40 mg o dată pe pe zi, 24 de săptămâni zi, timp de 8 săptămâni Suspensie antiacidă de 10 mg o dată pe hidroxid de magneziu şi zi, timp de 15 zile aluminium, 30 ml de patru ori pe zi, 17 zile Efavirenz 600 mg o dată pe 10 mg, timp de 3 zi, 14 zile zile Rifampicină 600 mg o dată 40 mg, doză unică pe zi, 7 zile (administrare în acelaşi timp) Rifampicină 600 mg o dată 40 mg, doză unică pe zi, 5 zile (doze separate)

1,18

După iniţierea tratamentului sau după modificarea dozelor de diltiazem, se recomandă monitorizarea clinică adecvată a acestor pacienţi. Se recomandă doze maxime mai mici şi monitorizarea clinică acestor pacienţi. Fără recomandări specifice.

1,00 Fără recomandări specifice. 0,74** Fără recomandări specifice. 0,66 Fără recomandări specifice. 0,59

Fără recomandări specifice.

1,12

Dacă administrarea concomitentă nu poate fi evitată, se recomandă administrarea simultană de rifampicină şi atorvastatină sub monitorizare clinică Se recomandă o doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi. Se recomandă o doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică acestor pacienţi. Se recomandă o doză iniţială mai mică şi monitorizarea clinică a acestor pacienţi. Doza zilnică de atorvastatină nu trebuie să depăşească 20 mg în timpul administrării concomitente cu boceprevir.

0,20

Gemfibrozil 600 mg de două 40 mg doză unică ori pe zi, 7 zile

1,35

Fenofibrat 160 mg o dată pe 40 mg doză unică zi, 7 zile

1,03

Boceprevir 800 mg de trei 40 mg doză unică ori pe zi, 7 zile

2,3

Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie) # Vezi pct. 4.4 şi 4.5 pentru relevanţa clinică. * Conţine una sau mai multe componente care inhibă CYP3A4 şi determină creşterea concentraţiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin intermediul CYP3A4. De asemenea, consumul unui pahar cu 240 ml de suc de grepfrut a determinat o descreştere a ASC a metabolitului orto-hidroxilic activ cu 20,4%. Cantităţi crescute de suc de grepfrut (peste 1,2 l zilnic, timp de 5 zile) au determinat creşterea de 2,5 ori a ASC a atorvastatinei şi de 1,3 ori a ASC a inhibitorilor activi ai HMG-CoA reductazei (atorvastatină şi metaboliţi). ** Raport bazat pe o singură probă, prelevată la 8-16 ore după administrarea dozei. &

Tabelul 2: Efectul atorvastatinei asupra farmacocineticii medicamentelor administrate concomitant Doza de atorvastatină şi Medicament co-administrat schema de administrare Medicament/Doză (mg) Raportul dintre Recomandări Clinice ASC& 80 mg o dată pe zi, timp de 10 Digoxină 0,25 mg o dată 1,15 Pacienţii care utilizează zile pe zi, 20 de zile digoxină trebuie monitorizaţi adecvat. 40 mg o dată pe zi, timp de 22 Contraceptiv oral o dată 1,28 Fără recomandări de zile pe zi, 2 luni 1,19 specifice. - noretindronă 1 mg - etinilestradiolul 35 µg 80 mg o dată pe zi, timp de 15 * Fenazonă, 600 mg doză zile unică 10 mg, doză unică Tipranavir 500 mg de două ori pe zi/ritonavir 200 mg de două ori pe zi, 7 zile 10 mg, o dată pe zi, timp de 4 Fosamprenavir 1400 mg zile de două ori pe zi, 14 zile 10 mg o dată pe zi, timp de 4 Fosamprenavir 700 mg zile de două ori pe zi /ritonavir 100 mg de două ori pe zi, 14 zile

1,03 1,08

0,73 0,99

Fără recomandări specifice. Fără recomandări specifice.

Fără recomandări specifice. Fără recomandări specifice.

Reprezintă raportul de tratamente (medicament administrat concomitent plus atorvastatină faţă de atorvastatină în monoterapie). * Administrarea concomitentă de doze repetate de atorvastatină şi fenazonă nu a determinat efecte detectabile sau a determinat puţine efecte detectabile asupra clearance-ului fenazonei. &

Fertilitatea, sarcina şi alăptarea Femei aflate la vârsta fertile În timpul tratamentului femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepţie adecvate (vezi pct. 4.3). Sarcina Atsat este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Siguranţa administrării la gravide nu a fost stabilită. Nu au fost efectuate studii clinice controlate cu atorvastatină la femeile gravide. Au fost înregistrate raportări rare de anomalii congenitale după expunerea intrauterină la inhibitori de HMG-CoA reductază. Studiile la animale au evidenţiat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Tratamentul cu atorvastatină în timpul sarcinii poate reduce valorile fetale ale mevalonatului, care este un precursor al biosintezei colesterolului. Ateroscleroza este un proces cronic şi, de obicei, întreruperea medicamentelor hipolipemiante pe parcursul sarcinii ar trebui să aibă un impact scăzut asupra riscurilor pe termen lung asociate hipercolesterolemiei primare. Din aceste motive, Atsat nu trebuie utilizat la gravide, femei care încearcă să rămână gravide sau care cred că sunt gravide. Tratamentul cu Atsat trebuie întrerupt în timpul sarcinii sau până la confimarea faptului că femeia nu este gravidă (vezi pct. 4.3). Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă atorvastatina sau metaboliţi săi se excretă în laptele uman. La şobolani, concentraţiile plasmatice ale atorvastatinei şi ale metaboliţilor săi activi sunt similare concentraţiilor din lapte (vezi pct. 5.3). Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave, femeile care utilizează Atsat nu trebuie să îşi alăpteze sugarii (vezi pct. 4.3). Atorvastatina este contraindicată în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Fertilitatea În studii efectuate la animale, atorvastatina nu a avut niciun efect asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).