ZYPADHERA 405mg

Clearance-ul plasmatic al olanzapinei administrată oral este mai mic la femei (18,9 l/oră) comparativ

cu bărbaţii (27,3 l/oră), şi la nefumători (18,6 l/oră) comparativ cu fumători (27,7 l/oră). Diferenţe

similare ale farmacocineticii între bărbaţi şi femei şi între fumători şi nefumători au fost observate în

studiile clinice cu ZYPADHERA. Cu toate acestea, importanţa impactului sexului sau fumatului

asupra clearance-ului este mic în comparaţie cu variabilitatea interindividuală generală.

Nu au fost efectuate investigaţii specifice privind administrarea ZYPADHERA la vârstnici.

ZYPADHERA nu este recomandat pentru tratamentul populaţiei vârstnice decât dacă în prealabil a

fost stabilit un regim de dozaj cu olanzapină administrată oral bine tolerat şi eficace. La vârstincii (cu

vârsta de 65 ani şi peste) sănătoşi comparativ cu subiecţii mai tineri, timpul mediu de înjumătăţire

plasmatică prin eliminare a fost mai lung (51,8 ore comparativ cu 33,8 ore), iar clearance-ul a fost mai

mic (17,5 l/oră comparativ cu 18,2 l/oră). Variabilitatea farmacocinetică observată la vârstnici se

încadrează în domeniul de variaţie pentru subiecţii mai tineri. La 44 pacienţi cu schizofrenie cu vârsta

> 65 ani, dozele între 5 şi 20 mg/zi nu s-au asociat cu un profil remarcabil al evenimentelor adverse.

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance-ul creatininei < 10 ml/min) comparativ cu subiecţii

sănătoşi, nu au existat diferenţe semnificative privind timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin

eliminare (37,7 ore comparativ cu 32,4 ore) sau clearance-ul medicamentului (21,2 l/oră comparativ cu

25,0 l/oră). Într-un studiu de echilibru al maselor (aport/excreţie) s-a evidenţiat că aproximativ 57%

din olanzapina marcată radioactiv s-a regăsit în urină, în principal ca metaboliţi. Cu toate că nu s-a

studiat administrarea ZYPADHERA la pacienţii cu insuficienţă renală, la aceşti pacienţi se recomandă

ca înaintea iniţierii tratamentului cu ZYPADHERA să se stabilească un tratament bine tolerat şi cu

regim de dozaj eficace cu olanzapină administrată oral (vezi pct. 4.2).

Un studiu restrâns efectuat la 6 pacienți cu disfuncție hepatică semnificativă clinic (ciroză clasa Childs

Pugh A (n = 5) și B (n = 1)) a demonstrat un efect minim asupra farmacocineticii unei doze de

olanzapină administrată oral (2,5 – 7,5 mg doză unică): subiecții cu disfuncție hepatică ușoară sau

moderată au prezentat un clearance sistemic ușor accelerat și un timp de înjumătățire plasmatică

moderat crescut față de subiecții fără disfuncție hepatică (n = 3). Au fost mai mulți subiecți fumători

printre pacienții cu ciroză (4/6; 67 %), decât printre cei fără disfuncție hepatică (0/3; 0 %).

Cu toate că nu s-a studiat administrarea ZYPADHERA la pacienţii cu insuficienţă hepatică, la aceşti

pacienţi se recomandă ca înaintea iniţierii tratamentului cu ZYPADHERA să se stabilească un

tratament bine tolerat şi cu regim de dozaj eficace cu olanzapină administrată oral (vezi pct. 4.2).

Într-un studiu la subiecţi caucazieni, japonezi şi chinezi, nu au existat diferenţe ale parametrilor

farmacocinetici între cele trei populaţii.

Au fost efectuate studii preclinice de siguranţă cu pamoat de olanzapină monohidrat. Principalele

rezultate ale studiilor de toxicitate după doze repetate (şobolan, câine), ale unui studiu de

carcinogenitate la şoarece de 2 ani şi ale studiilor de toxicitate aupra funcţiei de reproducere (şobolan,

iepure) s-au limitat la reacţii la locul injectării pentru care nu s-a putut determina niciun NOAEL (no

observed adverse effect level). Nu a putut fi identificat niciun efect toxic nou ca urmare a expunerii

sistemice la olanzapină. Cu toate acestea, concentraţiile sistemice în aceste studii au fost, în general,

mai mici decât cele observate în cazul apariţiei efectelor în cadrul studiilor cu administrare orală; ca

urmare, pentru referinţă, mai jos sunt prezentate informaţii referitoare la administrarea orală a

Semnele de toxicitate orală la rozătoare au fost cele caracteristice pentru neurolepticele cu potenţă

mare: hipoactivitate, comă, tremor, convulsii clonice, salivaţie şi pierdere în greutate. Dozele letale

medii au fost de aproximativ 210 mg/kg (şoarece) şi de 175 mg/kg (şobolan). Câinii au tolerat doze

orale unice de până la 100 mg/kg fără mortalitate. Semnele clinice au inclus sedare, ataxie, tremor,

creşterea frecvenţei cardiace, respiraţie dificilă, mioză şi anorexie. La maimuţe, doze orale unice de

până la 100 mg/kg au provocat o stare de prostraţie şi, la doze mai mari, semiconştienţă.

În studii cu durata de până la 3 luni la şoarece şi de până la 1 an la şobolan şi câine, efectele

predominante au fost deprimarea SNC, efecte anticolinergice şi tulburări hematologice periferice. Ca

efect al deprimării SNC se dezvoltă toleranţa. La doze mari, parametrii de creştere au fost scăzuţi. La

şobolan, efectele reversibile concordante cu creşterea prolactinemiei au inclus reducerea greutăţii

ovarelor şi a uterului şi modificări morfologice ale epiteliului vaginal şi glandei mamare.

Toxicitate hematologică: La fiecare specie s-au observat efecte asupra parametrilor hematologici,

incluzând reduceri dependente de doză ale numărului leucocitelor circulante la şoarece şi reduceri

nespecifice ale numărului leucocitelor circulante la şobolan; cu toate acestea, nu s-au evidenţiat

fenomene de citotoxicitate la nivelul măduvei hematopoietice. La câţiva câini trataţi cu 8 sau

10 mg/kg/zi (expunere totală la olanzapină [ASC] de 12-15 ori mai mare decât pentru doza de

12 mg/zi la om) s-au dezvoltat neutropenie, trombocitopenie sau anemie reversibile. La câinii cu

citopenie nu au existat reacţii adverse asupra celulelor progenitoare şi proliferante din măduva osoasă.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Olanzapina nu a avut efecte teratogene. La şobolani masculi sedarea a afectat performanţa funcţiei de

reproducere. Perioada fertilă a fost afectată la doze de 1,1 mg/kg (de 3 ori mai mari decât doza

maximă la om), iar parametrii de reproducere au fost influenţaţi la şobolanii cărora li s-au administrat

3 mg/kg (de 9 ori doza maximă la om). La puii femelelor de şobolan trataţi cu olanzapină s-au

observat întârzieri ale dezvoltării fetale şi reduceri tranzitorii ale activităţii puilor.

Olanzapina nu a prezentat potenţial mutagen sau clastogen în întreaga gamă de teste standard, care au

inclus teste de mutaţii bacteriene şi teste in vitro şi in vivo la mamifere.

Pe baza rezultatelor studiilor la şoarece şi şobolan, s-a concluzionat că olanzapina nu este carcinogenă.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul

După reconstituirea în flacon: 24 ore. Dacă medicamentul nu este utilizat imediat, trebuie să fie agitat

puternic pentru refacerea suspensiei. După ce suspensia este extrasă din flacon în seringă, suspensia

Stabilitatea chimică şi fizică a suspensiei din flacon a fost demonstrată pentru 24 ore la 20-25°C. Din

punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat,

condiţiile şi timpul de păstrare pe durata utilizării sunt responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să

depăşească în mod normal 24 ore la 20-25°C.

ZYPADHERA 210 mg pulbere: flacon din sticlă tip I. Dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu de

ZYPADHERA 300 mg pulbere: flacon din sticlă tip I. Dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu de

ZYPADHERA 405 mg pulbere: flacon din sticlă tip I. Dop din cauciuc bromobutilic cu sigiliu de